The 14 references with contexts in paper D. Romodanovsky P., D. Goryachev V., A. Solovieva P., N. Eremenko N., Д. Ромодановский П., Д. Горячев В., А. Соловьева П., Н. Еременко Н. (2018) “ПРИНЦИПЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ В РАМКАХ АКТУАЛЬНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ ТРЕБОВАНИЙ И НОРМАТИВНО-ПРАВОВЫХ АКТОВ // PRINCIPLES OF STATISTICAL EVALUATION OF BIOEQUIVALENCE STUDIES IN THE CONTEXT OF CURRENT REGULATORY REQUIREMENTS AND LEGAL ACTS” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2018:i:2:p:92-98

1
Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. No 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». [Federal Law of the Russian Federation, April 12, 2010, No. 61-FZ «On Circulation of Medicines» (In Russ.)]
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5615
    Prefix
    of Medicinal products 2018;8(2):92–98. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98 * Contact person: dmitry p. romodanovsky; romodanovsky@expmed.ru УДК 615.01 https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98 CC BY 4.0© В России, согласно законодательству (Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. No 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в действующей редакции
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    ), исследования биоэквивалентности лекарственного препарата — это основной вид клинических исследований для воспроизведенных препаратов, задачей которого является оценка эквивалентности в сравнении с референтным препаратом по основным фармакокинетическим параметрам (максимальная концентрация в крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC)) при минимальных финансовых затратах на

2
Федеральный закон Российской Федерации от 22 декабря 2014 г. No 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». [Federal Law of the Russian Federation, December 22, 2014, No. 429-FZ «On Amendments to the Federal Law «On Circulation of Medicines» (In Russ.)]
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5615
    Prefix
    of Medicinal products 2018;8(2):92–98. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98 * Contact person: dmitry p. romodanovsky; romodanovsky@expmed.ru УДК 615.01 https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98 CC BY 4.0© В России, согласно законодательству (Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. No 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в действующей редакции
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    ), исследования биоэквивалентности лекарственного препарата — это основной вид клинических исследований для воспроизведенных препаратов, задачей которого является оценка эквивалентности в сравнении с референтным препаратом по основным фармакокинетическим параметрам (максимальная концентрация в крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC)) при минимальных финансовых затратах на

3
Федеральный закон Российской Федерации от 13 июля 2015 г. No 241-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». [Federal Law of the Russian Federation, July 13, 2015, No. 241-FZ «On Amendments to the Federal Law ‘On Circulation of Medicines’» and the Federal Law «On Amendments to the Federal Law ‘On Circulation of Medicines’» (In Russ.)]
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5615
    Prefix
    of Medicinal products 2018;8(2):92–98. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98 * Contact person: dmitry p. romodanovsky; romodanovsky@expmed.ru УДК 615.01 https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98 CC BY 4.0© В России, согласно законодательству (Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. No 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в действующей редакции
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    ), исследования биоэквивалентности лекарственного препарата — это основной вид клинических исследований для воспроизведенных препаратов, задачей которого является оценка эквивалентности в сравнении с референтным препаратом по основным фармакокинетическим параметрам (максимальная концентрация в крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC)) при минимальных финансовых затратах на

4
Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=6359
    Prefix
    В зависимости от типа изучаемого лекарственного препарата и дизайна исследования имеются особенности по выбору оптимальной статистической модели исследования, удовлетворяющей требованиям руководящих документов и желанию разработчика минимизировать затраты на исследование
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Таким образом, исследование биоэквивалентности — это «компромисс» регуляторных требований и возможностей разработчика, позволяющий вывести на рынок воспроизведенный препарат, эквивалентный референтному препарату в предустановленных допустимых границах признания.

  2. In-text reference with the coordinate start=7681
    Prefix
    БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ В СРЕДНЕМ (Average Bioequivalence (ABE)) В настоящее время выделяют следующие основные статистические подходы для доказательства эквивалентности в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов: биоэквивалентность в среднем, популяционная биоэквивалентность и индивидуальная биоэквивалентность
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Биоэквивалентность в среднем — это основной подход к оценке биоэквивалентности, признанный оптимальным ведущими регуляторными органами. Основное сравнение — разность арифметических средних log-трансформированных фармакокинетических параметров или отношение геометрических средних в исходных значениях.

  3. In-text reference with the coordinate start=13064
    Prefix
    Bioequivalence (RSABE)) Данный подход принят в Управлении по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (food and drug administration, fda) и очень близок к ранее описанному подходу aBel, так как позволяет масштабировать границы признания биоэквивалентности, основываясь на внутрииндивидуальной вариабельности референтного препарата σWr и регуляторной константе Q2/σ0
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Требуемый дизайн исследования — полный или неполный репликативный (для препаратов с узким терапевтическим диапазоном дизайн должен быть полным в двух последовательностях) [10]. Масштабирование границ применимо и для параметра Cmax и для AUC.

  4. In-text reference with the coordinate start=14535
    Prefix
    Проверка этой гипотезы заключается в том, чтобы получить 1 – α (то есть 95 %), верхний доверительный предел для величины (μT – μR)2 – θ × σ 2WR , и отклонить H0 в пользу HA, если этот доверительный предел окажется меньше или равен нулю. Способом получения верхнего доверительного предела является аппроксимация I по Хоу (howe’s approximation I)
    Exact
    [4, 10–12]
    Suffix
    . Для высоковариабельных препаратов такой подход применим только если вариабельность референтного препарата (σ 2WR ) будет выше 0,294. Таблица 1 ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ГИПОТЕЗОЙ И ОШИБКАМИ ПЕРВОГО И ВТОРОГО РОДА В ИССЛЕДОВАНИЯХ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ Результат исследованияНулевая гипотезаотклоненаНулевая гипотезане отклонена Препараты биоэквивалентныВерноОшибка второго рода (β) Препараты

  5. In-text reference with the coordinate start=15765
    Prefix
    небиоэквивалентныОшибка первого рода (α)Верно Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном также необходимо подтвердить биоэквивалентность в стандартных границах признания 80,00–125,00 % и подтвердить, что граница 90 % доверительного интервала для отношения внутрииндивидуальных стандартных отклонений σWT/σWR меньше или равна 2,5 (сравнение σWT/σWR осуществляют с помощью F-теста)
    Exact
    [4, 10]
    Suffix
    . ОСОБЕННОСТИ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ОТНОШЕНИИ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В случае если лекарственный препарат является аналогом эндогенных соединений, требуется в статистический анализ фармакокинетических параметров включить поправку на эндогенное содержание данного вещества.

5
Хохлов АЛ, ред. Теоретические и практические основы проведения исследований воспроизведенных лекарственных препаратов: монография. Москва–Ярославль–Прага: Фотолайф; 2017. [Khokhlov AL, ed. Theoretical and Practical Basis for Carrying out Studies of Reproduced Drugs: Monograph. Moscow–Yaroslavl– Prague: PhotoLife; 2017 (In Russ.)]
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=6814
    Prefix
    «компромисс» регуляторных требований и возможностей разработчика, позволяющий вывести на рынок воспроизведенный препарат, эквивалентный референтному препарату в предустановленных допустимых границах признания. Правильный выбор приемлемой статистической модели и подхода к оценке исследования является одной из первоочередных задач разработчика при планировании исследования биоэквивалентности
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Также при планировании исследования необходимо предусматривать различные факторы, которые могут повлиять на статическую оценку результатов исследования. Цель работы — разработать рекомендации по выбору статистического подхода к оценке биоэквивалентности и выявить особенности статистических методов анализа в зависимости от дизайна исследования и типа воспроизведенного лекарственного средства

  2. In-text reference with the coordinate start=8694
    Prefix
    Нулевая гипотеза (H0) в исследованиях биоэквивалентности предполагает наличие, а не отсутствие различий между препаратами, то есть бионеэквивалентность, и соответственно нулевая гипотеза должна быть отклонена в пользу альтернативной (HА) — о наличии эквивалентности
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Поскольку исследование биоэквивалентности — это прежде всего сравнительное фармакокинетическое исследование с учетом подхода оценки биоэквивалентности в среднем — гипотезы формулируются для отношения геометрических средних соответствующих фармакокинетических параметров (Cmax и AUC) исследуемого и референтного препаратов — μT /μR.

  3. In-text reference with the coordinate start=22477
    Prefix
    В научных публикациях часто не приводится значение CVintra, однако указываются границы доверительных интервалов. Зная границы доверительных интервалов, дизайн исследования и число добровольцев в последовательностях, можно определить соответствующий коэффициент вариабельности
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В случае необходимости проведения исследования с параллельным дизайном (длительный период полувыведения, требования к безопасности участников исследования) вместо коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности (CVintra) следует использовать общий коэффициент вариабельности CVtotal: CVtotal = 100(exp((MSEb + MSEw)/2) – 1)1/2, (6) где MSEW — остаточная вариация, MSEb — межиндивидуальная вари

  4. In-text reference with the coordinate start=22986
    Prefix
    к безопасности участников исследования) вместо коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности (CVintra) следует использовать общий коэффициент вариабельности CVtotal: CVtotal = 100(exp((MSEb + MSEw)/2) – 1)1/2, (6) где MSEW — остаточная вариация, MSEb — межиндивидуальная вариация (от параметра «Субъекты в последовательности»), полученные в результате выполнения дисперсионного анализа
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В случае высоковариабельных препаратов следует использовать репликативный (повторный) дизайн исследования. Исследования с полным повторным дизайном могут быть с четырьмя («2×4×4» — trtr, rtrt, rttr и trrt) или двумя последовательностями («2×2×4» — trtr, rtrt); исследования с частично повторным дизайном могут быть с тремя («2×3×3» — trr, rtr и rrt) или двумя («2×2×3» — trt, rtr) последовател

  5. In-text reference with the coordinate start=24042
    Prefix
    Следует использовать статистические подходы aBel или rSaBe. Размер выборки определяется по тем же принципам, что и при подходе aBe, но с учетом повтора можно значительно сократить требуемый размер выборки
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В случае препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует использовать стандартный двухпериодный, перекрестный дизайн исследований в двух группах и двух последовательностях (2×2×2). Статистический подход к оценке биоэквивалентности — aBe, но границы признания биоэквивалентности сужены до 90,00–111,11 %.

6
Guideline on Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11013
    Prefix
    При длительном периоде полувыведения лекарственного препарата можно использовать параллельный дизайн. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном данные границы должны быть сужены до 90,00–111,11 %
    Exact
    [6–9]
    Suffix
    . БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ В СРЕДНЕМ С РАСШИРЕНИЕМ ГРАНИЦ ПРИЗНАНИЯ (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)) Данный подход является модификацией подхода биоэквивалентности в среднем (aBe), рекомендуемой для высоковариабельных препаратов в руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам (european Medicines agency, eMa), Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и в руководс

7
Смирнов АС, Шнайдер А, Фролов МЮ, Петров ВИ. Современные критерии исследований биоэквивалентности лекарственных средств: гармонизация национальных стандартов. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(5):3–10. [Smirnov AS, Schneider А, Frolov МYu, Petrov VI. Modern Criteria of Bioequivalence of Pharmaceuticals: Harmonization of National Standards. Pharmaceutical Chemistry Journal 2014;48(5):3–10 (In Russ.)]
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=11013
    Prefix
    При длительном периоде полувыведения лекарственного препарата можно использовать параллельный дизайн. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном данные границы должны быть сужены до 90,00–111,11 %
    Exact
    [6–9]
    Suffix
    . БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ В СРЕДНЕМ С РАСШИРЕНИЕМ ГРАНИЦ ПРИЗНАНИЯ (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)) Данный подход является модификацией подхода биоэквивалентности в среднем (aBe), рекомендуемой для высоковариабельных препаратов в руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам (european Medicines agency, eMa), Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и в руководс

  2. In-text reference with the coordinate start=11456
    Prefix
    ГРАНИЦ ПРИЗНАНИЯ (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)) Данный подход является модификацией подхода биоэквивалентности в среднем (aBe), рекомендуемой для высоковариабельных препаратов в руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам (european Medicines agency, eMa), Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и в руководстве по экспертизе лекарственных средств
    Exact
    [7–9]
    Suffix
    . Требуемый дизайн исследования — полный или неполный репликативный. Расширение границ применимо только для параметра Cmax. Его суть заключается в модификации базового уравнения (2) путем добавления дополнительной переменной — внутрииндивидуальной вариабельности референтного препарата σWr и регуляторной константы k: (μT – μR)2/ σ 2WR ≤ ln θА2 / σ02 , (3) где σ0 и σW по сути служат для варьиро

  3. In-text reference with the coordinate start=16550
    Prefix
    Если не предусмотрено иное, стандартным методом признано вычитание эндогенной концентрации: вычитается либо средняя концентрация эндогенного вещества (в каждой временной точке), определенная до приема исследуемого препарата с дальнейшим расчетом Сmax и AUC, либо средняя AUCэнд (площадь под кривой «эндогенная концентрация–время»)
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Мет од В Мет од С Оценка БЭ после первого этапа иссл едования при α = 0,05 Оц енка мощн ости исследования после первого этапа Оц енка БЭ после первого этапа при α = 0,0294 Пе рерасч ет разм ера выборк и; GMR 0,95–1,05; α = 0,0294 Ит ого вая оценка БЭ после объе динения данных первого и второго этапа при α = 0,0294 Итоговая оценка БЭ после первого этапа при α = 0,05 ≥80 % <8

8
Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и К; 2013. [Guidance on Evaluation of Medicines. V. 1. Moscow: Grif i K; 2013 (In Russ.)]
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=11013
    Prefix
    При длительном периоде полувыведения лекарственного препарата можно использовать параллельный дизайн. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном данные границы должны быть сужены до 90,00–111,11 %
    Exact
    [6–9]
    Suffix
    . БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ В СРЕДНЕМ С РАСШИРЕНИЕМ ГРАНИЦ ПРИЗНАНИЯ (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)) Данный подход является модификацией подхода биоэквивалентности в среднем (aBe), рекомендуемой для высоковариабельных препаратов в руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам (european Medicines agency, eMa), Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и в руководс

  2. In-text reference with the coordinate start=11456
    Prefix
    ГРАНИЦ ПРИЗНАНИЯ (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)) Данный подход является модификацией подхода биоэквивалентности в среднем (aBe), рекомендуемой для высоковариабельных препаратов в руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам (european Medicines agency, eMa), Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и в руководстве по экспертизе лекарственных средств
    Exact
    [7–9]
    Suffix
    . Требуемый дизайн исследования — полный или неполный репликативный. Расширение границ применимо только для параметра Cmax. Его суть заключается в модификации базового уравнения (2) путем добавления дополнительной переменной — внутрииндивидуальной вариабельности референтного препарата σWr и регуляторной константы k: (μT – μR)2/ σ 2WR ≤ ln θА2 / σ02 , (3) где σ0 и σW по сути служат для варьиро

9
Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. [Rules for Bioequivalence Studies of Drugs of the Eurasian Economic Union (In Russ.)] Available from: http:// www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/ konsultComitet/Documents/%D0%9F%D1%80%D0%B0%D0%B2 %D0%B8%D0%BB%D0%B0%20%D0%91%D0%AD%D0%98%20 %D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B3%2020.02.2015%20 %D0%BD%D0%B0%20%D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.pdf
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=11013
    Prefix
    При длительном периоде полувыведения лекарственного препарата можно использовать параллельный дизайн. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном данные границы должны быть сужены до 90,00–111,11 %
    Exact
    [6–9]
    Suffix
    . БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ В СРЕДНЕМ С РАСШИРЕНИЕМ ГРАНИЦ ПРИЗНАНИЯ (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)) Данный подход является модификацией подхода биоэквивалентности в среднем (aBe), рекомендуемой для высоковариабельных препаратов в руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам (european Medicines agency, eMa), Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и в руководс

  2. In-text reference with the coordinate start=11456
    Prefix
    ГРАНИЦ ПРИЗНАНИЯ (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)) Данный подход является модификацией подхода биоэквивалентности в среднем (aBe), рекомендуемой для высоковариабельных препаратов в руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам (european Medicines agency, eMa), Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и в руководстве по экспертизе лекарственных средств
    Exact
    [7–9]
    Suffix
    . Требуемый дизайн исследования — полный или неполный репликативный. Расширение границ применимо только для параметра Cmax. Его суть заключается в модификации базового уравнения (2) путем добавления дополнительной переменной — внутрииндивидуальной вариабельности референтного препарата σWr и регуляторной константы k: (μT – μR)2/ σ 2WR ≤ ln θА2 / σ02 , (3) где σ0 и σW по сути служат для варьиро

10
Jiang W, Makhlouf F, Schuirmann DJ, Zhang X, Zheng N, Conner D, et al. A Bioequivalence Approach for Generic Narrow Therapeutic Index Drugs: Evaluation of the Reference-Scaled Approach and Variability Comparison Criterion. AAPS J 2015;17(4):891–901.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=13240
    Prefix
    к ранее описанному подходу aBel, так как позволяет масштабировать границы признания биоэквивалентности, основываясь на внутрииндивидуальной вариабельности референтного препарата σWr и регуляторной константе Q2/σ0 [4]. Требуемый дизайн исследования — полный или неполный репликативный (для препаратов с узким терапевтическим диапазоном дизайн должен быть полным в двух последовательностях)
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Масштабирование границ применимо и для параметра Cmax и для AUC. Подход применим для высоковариабельных препаратов [11] и препаратов с узким терапевтическим диапазоном [10]. Базовое уравнение аналогично уравнению (3), но незначительно видоизменяется с учетом масштабирования: (μT – μR)2 – σ 2WR θS ≤ 0, (5) где θS = Q22/σ02; Q2 — верхняя граница доверительного интервала (для высоковариабельных

  2. In-text reference with the coordinate start=13416
    Prefix
    Требуемый дизайн исследования — полный или неполный репликативный (для препаратов с узким терапевтическим диапазоном дизайн должен быть полным в двух последовательностях) [10]. Масштабирование границ применимо и для параметра Cmax и для AUC. Подход применим для высоковариабельных препаратов [11] и препаратов с узким терапевтическим диапазоном
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Базовое уравнение аналогично уравнению (3), но незначительно видоизменяется с учетом масштабирования: (μT – μR)2 – σ 2WR θS ≤ 0, (5) где θS = Q22/σ02; Q2 — верхняя граница доверительного интервала (для высоковариабельных значение — 1,25, так как базовая граница признания биоэквивалентности, от которой ведется масштабирование, составляет 80,00–125,00 %, для препаратов с узким терапевтическим

  3. In-text reference with the coordinate start=14535
    Prefix
    Проверка этой гипотезы заключается в том, чтобы получить 1 – α (то есть 95 %), верхний доверительный предел для величины (μT – μR)2 – θ × σ 2WR , и отклонить H0 в пользу HA, если этот доверительный предел окажется меньше или равен нулю. Способом получения верхнего доверительного предела является аппроксимация I по Хоу (howe’s approximation I)
    Exact
    [4, 10–12]
    Suffix
    . Для высоковариабельных препаратов такой подход применим только если вариабельность референтного препарата (σ 2WR ) будет выше 0,294. Таблица 1 ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ГИПОТЕЗОЙ И ОШИБКАМИ ПЕРВОГО И ВТОРОГО РОДА В ИССЛЕДОВАНИЯХ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ Результат исследованияНулевая гипотезаотклоненаНулевая гипотезане отклонена Препараты биоэквивалентныВерноОшибка второго рода (β) Препараты

  4. In-text reference with the coordinate start=15765
    Prefix
    небиоэквивалентныОшибка первого рода (α)Верно Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном также необходимо подтвердить биоэквивалентность в стандартных границах признания 80,00–125,00 % и подтвердить, что граница 90 % доверительного интервала для отношения внутрииндивидуальных стандартных отклонений σWT/σWR меньше или равна 2,5 (сравнение σWT/σWR осуществляют с помощью F-теста)
    Exact
    [4, 10]
    Suffix
    . ОСОБЕННОСТИ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ОТНОШЕНИИ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В случае если лекарственный препарат является аналогом эндогенных соединений, требуется в статистический анализ фармакокинетических параметров включить поправку на эндогенное содержание данного вещества.

11
Davit BM, Chen ML, Conner DP, Haidar SH, Kim S, Lee CH, et al. Implementation of a Reference-Scaled Average Bioequivalence Approach for Highly Variable Generic Drug Products by the US Food and Drug Administration. AAPS J 2012;14(4):915–24.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=13362
    Prefix
    Требуемый дизайн исследования — полный или неполный репликативный (для препаратов с узким терапевтическим диапазоном дизайн должен быть полным в двух последовательностях) [10]. Масштабирование границ применимо и для параметра Cmax и для AUC. Подход применим для высоковариабельных препаратов
    Exact
    [11]
    Suffix
    и препаратов с узким терапевтическим диапазоном [10]. Базовое уравнение аналогично уравнению (3), но незначительно видоизменяется с учетом масштабирования: (μT – μR)2 – σ 2WR θS ≤ 0, (5) где θS = Q22/σ02; Q2 — верхняя граница доверительного интервала (для высоковариабельных значение — 1,25, так как базовая граница признания биоэквивалентности, от которой ведется масштабирование, составляет 80

  2. In-text reference with the coordinate start=14535
    Prefix
    Проверка этой гипотезы заключается в том, чтобы получить 1 – α (то есть 95 %), верхний доверительный предел для величины (μT – μR)2 – θ × σ 2WR , и отклонить H0 в пользу HA, если этот доверительный предел окажется меньше или равен нулю. Способом получения верхнего доверительного предела является аппроксимация I по Хоу (howe’s approximation I)
    Exact
    [4, 10–12]
    Suffix
    . Для высоковариабельных препаратов такой подход применим только если вариабельность референтного препарата (σ 2WR ) будет выше 0,294. Таблица 1 ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ГИПОТЕЗОЙ И ОШИБКАМИ ПЕРВОГО И ВТОРОГО РОДА В ИССЛЕДОВАНИЯХ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ Результат исследованияНулевая гипотезаотклоненаНулевая гипотезане отклонена Препараты биоэквивалентныВерноОшибка второго рода (β) Препараты

12
Howe WG. Approximate Confidence Limits on the Mean of X+Y Where X and Y are Two Tabled Independent Random Variables. Journal of the American Statistical Association 1974;69(347):789–94.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14535
    Prefix
    Проверка этой гипотезы заключается в том, чтобы получить 1 – α (то есть 95 %), верхний доверительный предел для величины (μT – μR)2 – θ × σ 2WR , и отклонить H0 в пользу HA, если этот доверительный предел окажется меньше или равен нулю. Способом получения верхнего доверительного предела является аппроксимация I по Хоу (howe’s approximation I)
    Exact
    [4, 10–12]
    Suffix
    . Для высоковариабельных препаратов такой подход применим только если вариабельность референтного препарата (σ 2WR ) будет выше 0,294. Таблица 1 ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ГИПОТЕЗОЙ И ОШИБКАМИ ПЕРВОГО И ВТОРОГО РОДА В ИССЛЕДОВАНИЯХ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ Результат исследованияНулевая гипотезаотклоненаНулевая гипотезане отклонена Препараты биоэквивалентныВерноОшибка второго рода (β) Препараты

13
Potvin D, Diliberti CE, Hauck WW, Parr AF, Schuirmann DJ, and RA Smith. Sequential Design Approaches for Bioequivalence Studies with Crossover Designs. Pharmaceutical Statistics 2008;7(4):245–62.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=17271
    Prefix
    подтверждена Оценка БЭ после первого этапа исследования при α = 0,0294 Оценка мощности исследования после первого этапа БЭ подтверждена БЭ не подтверждена Перерасчет размера выборки; GMR 0,95–1,05; Итоговая оценка БЭ после объединения данных первого и второго этапа ДА НЕТ ≥80 % <80 % Рис. 1. Алгоритм оценки биоэквивалентности в случае адаптивного дизайна, методы В и С
    Exact
    [13]
    Suffix
    Примечание: БЭ — биоэквивалентность; α — ошибка i рода; GMr — отношение геометрических средних В случае если планируется исследование биоэквивалентности малоизученного лекарственного вещества, и в литературе не описаны результаты ранее проведенных исследований биоэквивалентности, необходимо предусмотреть проведение пилотного исследования или запланировать исследование биоэквивалентности с двух

  2. In-text reference with the coordinate start=18267
    Prefix
    или запланировать исследование биоэквивалентности с двухэтапным дизайном (адаптивным дизайном), который приводит к необходимости множественного тестирования гипотезы биоэквивалентности (отрицания «нулевой гипотезы»), что ведет к повышению вероятности ошибки первого рода (риска потребителя). В связи с этим требуется коррекция ошибки первого рода. Для этого были разработаны различные подходы
    Exact
    [13, 14]
    Suffix
    . Наиболее часто используемыми и приемлемыми с точки зрения регулирующих органов являются подходы B, c по d. potvine и др. (рис. 1). Так, при подходе B необходимо оценить биоэквивалентность на 1 этапе, используя скорректированное значение ошибки i рода (α = 0,0294), независимо от достигнутой мощности исследования.

14
Талибов ОБ. Использование адаптивного дизайна в исследованиях биоэквивалентности (обзор). Вестник Росздравнадзора 2015; (2): 31–4. [Talibov OB. Adaptive Design in Bioequivalence Studies (a Review). The Bulletin of Roszdravnadzor 2015;(2):31–4 (In Russ.)] Статья поступила 01.11.2017
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18267
    Prefix
    или запланировать исследование биоэквивалентности с двухэтапным дизайном (адаптивным дизайном), который приводит к необходимости множественного тестирования гипотезы биоэквивалентности (отрицания «нулевой гипотезы»), что ведет к повышению вероятности ошибки первого рода (риска потребителя). В связи с этим требуется коррекция ошибки первого рода. Для этого были разработаны различные подходы
    Exact
    [13, 14]
    Suffix
    . Наиболее часто используемыми и приемлемыми с точки зрения регулирующих органов являются подходы B, c по d. potvine и др. (рис. 1). Так, при подходе B необходимо оценить биоэквивалентность на 1 этапе, используя скорректированное значение ошибки i рода (α = 0,0294), независимо от достигнутой мощности исследования.