The 16 references with contexts in paper A. Tikhomirova V., D. Goryachev V., V. Merkulov A., I. Lysikova V., A. Gubenko I., A. Zebrev I., А. Solovieva P., D. Romodanovsky P., E. Melnikova V., А. Тихомирова В., Д. Горячев В., В. Меркулов А., И. Лысикова В., А. Губенко И., А. Зебрев И., А. Соловьева П., Д. Ромодановский П., Д. Мельникова В. (2018) “ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ // PRECLINICAL AND CLINICAL ASPECTS OF THE DEVELOPMENT OF BIOMEDICAL CELL PRODUCTS” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2018:i:1:p:23-35

1
Committee for Advanced Therapies (CAT). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000266.jsp
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=6278
    Prefix
    В странах Европейского союза (ЕС) и США обращение препаратов на основе жизнеспособных клеток человека закреплено на законодательном уровне и подлежит государственному контролю с конца 1990-х гг. Созданы специальные подразделения: на базе EMA создан Комитет по передовой терапии (Committee for Advanced Therapies — САТ)
    Exact
    [1]
    Suffix
    ; в США подобная группа препаратов называется «клетки и ткани человека, а также препараты, основанные на клетках и тканях» (Human cells, tissues, or cellular and tissue based products, HCT/P) и входит в компетенцию Отдела по тканям и передовой терапии CBER — Центра оценки и изучения биологических препаратов [2].

  2. In-text reference with the coordinate start=13127
    Prefix
    с Приказом Министерства здравоохранения No 542н от 23.08.2017 «Об утверждении Порядка консультирования по вопросам, связанным с проведением доклинических исследований, клинических исследований БМКП, биомедицинской экспертизы БМКП, государственной регистрации БМКП». В Российской Федерации разрешено использовать три типа БМКП (табл. 1). Таблица 1 ТИПЫ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
    Exact
    [1]
    Suffix
    No п/пТип БМКПОсобенности состава и применения БМКП 1АутологичныйСодержит клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического ма-териала определенного человека, и предназначен для применения этому же человеку 2АллогенныйСодержит клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического материала определенного человека, и предназначен для применения другим людям 3КомбинированныйС

2
Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products. 21CFR1271. U.S. Departament of Health and Human Services. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/ cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=1271&showFR=1
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6592
    Prefix
    EMA создан Комитет по передовой терапии (Committee for Advanced Therapies — САТ) [1]; в США подобная группа препаратов называется «клетки и ткани человека, а также препараты, основанные на клетках и тканях» (Human cells, tissues, or cellular and tissue based products, HCT/P) и входит в компетенцию Отдела по тканям и передовой терапии CBER — Центра оценки и изучения биологических препаратов
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Основные требования к доклиническому изучению лекарственных препаратов на основе клеток и тканей в странах ЕС объединены в регулирующем Руководстве EMA [3], в США — в Руководстве для отрасли «Доклиническая оценка экспериментальных препаратов для клеточной и генной терапии» [4].

3
Guideline on human cell-based medicinal products. London, 21 May 2008 (EMEA/CHMP/410869/2006). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003894.pdf
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=6751
    Prefix
    а также препараты, основанные на клетках и тканях» (Human cells, tissues, or cellular and tissue based products, HCT/P) и входит в компетенцию Отдела по тканям и передовой терапии CBER — Центра оценки и изучения биологических препаратов [2]. Основные требования к доклиническому изучению лекарственных препаратов на основе клеток и тканей в странах ЕС объединены в регулирующем Руководстве EMA
    Exact
    [3]
    Suffix
    , в США — в Руководстве для отрасли «Доклиническая оценка экспериментальных препаратов для клеточной и генной терапии» [4]. В Российской Федерации до момента вступления в силу Федерального закона No 180-ФЗ и нормативно-правовых актов, обеспечивающих его действие, отсутствовала законодательная база, регламентирующая разработку, проведение доклинических исследований (ДКИ) и КИ препаратов, содержа

  2. In-text reference with the coordinate start=16152
    Prefix
    Этапы оценки БМКП в рамках доклинического исследования Данные препараты, имеющие различия по сложности состава, происхождению и типам клеток, могут представлять собой самообновляющиеся стволовые клетки, более детерминированные клетки-предшественники или полностью дифференцированные клетки, в частности, со специфическими регенеративными, иммуномодулирующими, секреторными функциями
    Exact
    [3, 13]
    Suffix
    . Ввиду биологического разнообразия клеток, лекарственных препаратов, медицинских изделий, использующихся в составе БМКП, подходы к проведению исследований эффективности и безопасности в ходе проведения ДКИ могут отличаться, поэтому «Правила...» не описывают конкретных методик проведения ДКИ, а содержат общую схему и необходимый (базовый) объем проведения исследований для аутологичных БМКП, до

4
Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products. Federal register. Available from: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ CellularandGeneTherapy/UCM376521.pdf
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6874
    Prefix
    Основные требования к доклиническому изучению лекарственных препаратов на основе клеток и тканей в странах ЕС объединены в регулирующем Руководстве EMA [3], в США — в Руководстве для отрасли «Доклиническая оценка экспериментальных препаратов для клеточной и генной терапии»
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В Российской Федерации до момента вступления в силу Федерального закона No 180-ФЗ и нормативно-правовых актов, обеспечивающих его действие, отсутствовала законодательная база, регламентирующая разработку, проведение доклинических исследований (ДКИ) и КИ препаратов, содержащих в своем составе жизнеспособные клетки человека, что являлось препятствием для их внедрения в медицинскую практику, пом

5
Супотницкий МВ, Елапов АА, Борисевич ИВ, Климов ВИ, Лебединская ЕВ, Миронов АН и др. Перспективные методические подходы к доклиническому исследованию биомедицинских клеточных продуктов и возможные показатели их качества. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2015; (1): 36–44. [Supotnitsky MV, Elapov AA, Borisevich IV, Klimov VI, Lebedinskaya EV, Mironov AN, et al. Promising methodological approaches to preclinical studies of biomedical cell-based products and their possible quality characteristics. Biopreparations. Prevention, diagnosis, treatment 2015; (1): 36–44 (In Russ.)]
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7461
    Prefix
    разработку, проведение доклинических исследований (ДКИ) и КИ препаратов, содержащих в своем составе жизнеспособные клетки человека, что являлось препятствием для их внедрения в медицинскую практику, помимо научно-исследовательских разработок и «пилотных» исследований, которые проводились различными НИИ и медицинскими центрами. Например, в научной литературе Супотницким М.В. и др.
    Exact
    [5]
    Suffix
    опубликованы результаты применения БМКП при замещении клеток, восстановлении структур и функций тканей и органов человека, активации собственных восстановительных процессов его организма (регенеративная терапия), создании тканей и органов биоинженерными методами (тканевая инженерия), доставке лекарственных препаратов в организм человека, а также при коррекции иммунных реакций различного типа

6
Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products. 21 May 2015 (EMA/CAT/600280/2010). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2015/06/WC500187744.pdf
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8538
    Prefix
    180-ФЗ являются отдельной группой препаратов для медицинского применения (а не биологическим лекарственным средством, в соответствии с определением «биологического лекарственного средства», утвержденным в Федеральном законе No 61-ФЗ); в законодательстве ЕС и США данная группа препаратов относится к биологическим — «biologicals»; существуют значительные отличия и в классификации препаратов
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Следует отметить наличие в странах ЕС механизма сертификации препаратов передовой терапии (ППТ) [7]. Сертификации могут подлежать данные о качестве и ДКИ, минимальный набор которых для прохождения научной экспертизы в целях сертификации определен Руководством [8] (рис. 1).

7
Commission regulation (EC) No 668/2009 of 24 July 2009. Official Journal of the European Union. Available from: http://ec.europa.eu/ health/files/eudralex/vol-1/reg_2009_668/reg_2009_668_en.pdf
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8640
    Prefix
    средством, в соответствии с определением «биологического лекарственного средства», утвержденным в Федеральном законе No 61-ФЗ); в законодательстве ЕС и США данная группа препаратов относится к биологическим — «biologicals»; существуют значительные отличия и в классификации препаратов [6]. Следует отметить наличие в странах ЕС механизма сертификации препаратов передовой терапии (ППТ)
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Сертификации могут подлежать данные о качестве и ДКИ, минимальный набор которых для прохождения научной экспертизы в целях сертификации определен Руководством [8] (рис. 1). Процедура сертификации является независимой от процедуры подачи заявки на получение регистрационного удостоверения и может проводиться для препаратов на любой стадии их разработки (объем данных должен соответствовать ст

8
Guideline on the minimum quality and non-clinical data for certification of advanced therapy medicinal products. 15 October 2010 (EMA/CAT/486831/2008/corr). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070031.pdf
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8805
    Prefix
    Следует отметить наличие в странах ЕС механизма сертификации препаратов передовой терапии (ППТ) [7]. Сертификации могут подлежать данные о качестве и ДКИ, минимальный набор которых для прохождения научной экспертизы в целях сертификации определен Руководством
    Exact
    [8]
    Suffix
    (рис. 1). Процедура сертификации является независимой от процедуры подачи заявки на получение регистрационного удостоверения и может проводиться для препаратов на любой стадии их разработки (объем данных должен соответствовать стадии разработки).

9
Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council. Official Journal of the European Union. Available from: http:// www.biosafety.be/PDF/1394_2007_EN.pdf
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9388
    Prefix
    Сертификация призвана упростить в будущем экспертизу заявки на проведение КИ и заявки на получение регистрационного удостоверения, основывающихся на тех же самых данных. Еще одним важным моментом, касающимся ДКИ препаратов на основе клеток и тканей в странах ЕС, является то, что в соответствии с Постановлением (EC) 1394/2007
    Exact
    [9]
    Suffix
    клинический опыт может замещать собой некоторые части доклинической разработки. Однако приемлемость данного подхода зависит от качества собранных данных. Подобный подход должен быть обоснован Заявителем, который единолично несет все связанные с этим риски, при этом необходимо подтвердить, что данные, подаваемые взамен данных ДКИ, действительно актуальны в отношении препарата, на который по

  2. In-text reference with the coordinate start=9898
    Prefix
    Подобный подход должен быть обоснован Заявителем, который единолично несет все связанные с этим риски, при этом необходимо подтвердить, что данные, подаваемые взамен данных ДКИ, действительно актуальны в отношении препарата, на который подается заявка. В любом случае, необходимо представить обоснование для исключения из плана исследований любых ДКИ
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . Например, при регистрации препарата Holoclar® в декабре 2014 г. Комитет по препаратам передовой терапии (САТ), рассмотрев предоставленные разработчиками документы, оценив обоснования о нецелесообразности проведения традиционных ДКИ вследствие отсутствия подходящих экспериментальных моделей и наличия положительного клинического опыта (с 1998 г.), допустил регистрацию данного препарата при нал

10
Reflection paper on in-vitro cultured chondrocyte containing products for cartilage repair of the knee. London, 08 April 2010 (EMA/CAT/CPWP/568181/2009). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2010/05/WC500090887.pdf
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9898
    Prefix
    Подобный подход должен быть обоснован Заявителем, который единолично несет все связанные с этим риски, при этом необходимо подтвердить, что данные, подаваемые взамен данных ДКИ, действительно актуальны в отношении препарата, на который подается заявка. В любом случае, необходимо представить обоснование для исключения из плана исследований любых ДКИ
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . Например, при регистрации препарата Holoclar® в декабре 2014 г. Комитет по препаратам передовой терапии (САТ), рассмотрев предоставленные разработчиками документы, оценив обоснования о нецелесообразности проведения традиционных ДКИ вследствие отсутствия подходящих экспериментальных моделей и наличия положительного клинического опыта (с 1998 г.), допустил регистрацию данного препарата при нал

11
European Medicines Agency. Assessment report. Holoclar. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Public_assessment_report/human/002450/WC500183405.pdf
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10416
    Prefix
    ), рассмотрев предоставленные разработчиками документы, оценив обоснования о нецелесообразности проведения традиционных ДКИ вследствие отсутствия подходящих экспериментальных моделей и наличия положительного клинического опыта (с 1998 г.), допустил регистрацию данного препарата при наличии сокращенной программы ДКИ. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ЕМА одобрил выводы САТ
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В случае с препаратом Gentuit™ на Рис. 1. Минимальный набор данных ДКИ для сертификации ППТ в странах ЕС основе аллогенных кератиноцитов и фибробластов токсикологических исследований не проводилось, что связано с природой и свойствами препарата и ранее полученным обширным доклиническим и клиническим опытом сходного с Gentuit™ препарата Apligraf®, зарегистрированного ранее и используемого

  2. In-text reference with the coordinate start=25108
    Prefix
    Требования к проведению исследований по определению общей и местной токсичности БМКП (комплекс культивированных ex vivo мезенхимальных стромальных клеток) в случае с препаратом Holoclar®, обычных исследований на канцерогенность/туморогенность не проводилось, они были заменены на оценку трансформационного потенциала и пролиферативной активности
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Согласно «Правилам...» исследования туморогенности проводятся на подходящих моделях и включают в себя исследования возможности эктопического приживления клеточного продукта (за пределами целевой области применения).

12
Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Commit Rel Links. U.S. Departament of Health and Human Services. Available from: https:// www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ BloodVaccinesandOtherBiologics/CellularTissueandGeneTherapiesA dvisoryCommittee/default.htm
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11230
    Prefix
    набор данных ДКИ для сертификации ППТ в странах ЕС основе аллогенных кератиноцитов и фибробластов токсикологических исследований не проводилось, что связано с природой и свойствами препарата и ранее полученным обширным доклиническим и клиническим опытом сходного с Gentuit™ препарата Apligraf®, зарегистрированного ранее и используемого в практике к моменту регистрации Gentuit™ более 10 лет
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В Российской Федерации представление данных (отчета) о ДКИ является обязательным при подаче заявления о государственной регистрации БМКП (п. 6, ч. 2, ст. 9 Федерального закона No 180-ФЗ) или при получении разрешения на проведение многоцентровых международных КИ (ст. 30 Федерального закона No 180-ФЗ).

13
Пятигорская НВ, Тулина МА, Аладышева ЖИ, Береговых ВВ. Международные подходы к регулированию препаратов клеточной терапии. Вестник Российской академии медицинских наук 2013; 68(8): 4–8. [Pyatigorskaya NV, Tulina MA, Aladysheva ZhI, Beregovykh VV. International approaches to the regulation of cell therapy products. Annals of the Russian academy of medical sciences 2013; 68(8): 4–8 (In Russ.)]
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16152
    Prefix
    Этапы оценки БМКП в рамках доклинического исследования Данные препараты, имеющие различия по сложности состава, происхождению и типам клеток, могут представлять собой самообновляющиеся стволовые клетки, более детерминированные клетки-предшественники или полностью дифференцированные клетки, в частности, со специфическими регенеративными, иммуномодулирующими, секреторными функциями
    Exact
    [3, 13]
    Suffix
    . Ввиду биологического разнообразия клеток, лекарственных препаратов, медицинских изделий, использующихся в составе БМКП, подходы к проведению исследований эффективности и безопасности в ходе проведения ДКИ могут отличаться, поэтому «Правила...» не описывают конкретных методик проведения ДКИ, а содержат общую схему и необходимый (базовый) объем проведения исследований для аутологичных БМКП, до

14
Ткачук ВА. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов. М.: МГУ им. Ломоносова; 2017. [Tkachuk VA. Methodical recommendations for conducting preclinical studies of biomedical cellular products. Moscow: Lomonosov Moscow State University; 2017 (In Russ.)]
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19708
    Prefix
    ДКИ БМКП, включая частные примеры проведения ДКИ для БМКП на основе мезенхимных стволовых клеток (МСК) для стимуляции ангиогенеза при ишемии нижних конечностей, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для стимуляции регенерации периферических нервов, для иммуномодуляции при туберкулезной инфекции, БМКП для регенерации суставного хряща, печени и поджелудочной железы описаны в работе
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Следующим моментом при планировании экспериментов ДКИ БМКП является выбор модели заболевания/повреждения, необходимый для определения соотношения риска и пользы, связанных с применением БМКП и определения взаимосвязи между дозой БМКП и его активностью и токсичностью.

15
Мельникова ЕВ, Меркулова ОВ, Чапленко АА, Меркулов ВА. Дизайн доклинических исследований БМКП: особенности, ключевые принципы и требования. Биопрепараты. Профилак17. Lewis AM Jr. Regulatory implications of neoplastic cell substrate tumorigenicity. U.S. Food and Drug Administration 2005; 31. Available from: http://slideplayer.com/slide/5673889 18. ClinicalTrials.gov. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/ home 19. Федеральный закон Российской Федерации от 23 июня 2016 г. No 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». [Federal Law of the Russian Federation of 23.06.2016, No. 180-FZ «On Biomedical Cell Products» (In Russ.)] Available from: https://rg.ru/2016/06/28/produkti-dok.html 20. Постановление Правительства РФ
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20093
    Prefix
    Следующим моментом при планировании экспериментов ДКИ БМКП является выбор модели заболевания/повреждения, необходимый для определения соотношения риска и пользы, связанных с применением БМКП и определения взаимосвязи между дозой БМКП и его активностью и токсичностью. Примеры моделей заболевания/повреждения животных на исследованиях для различных групп БМКП приведены в работе
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Согласно «Правилам...» в отчете о ДКИ, представляемом для формирования регистрационного досье в рамках государственной регистрации, необходимо обосновать «наличие различий и сходств между патофизиологией заболевания или состояния, моделированного в ходе исследования специфического действия БМКП на организм, и патофизиологией заболевания или состояния, наблюдаемого у человека; влияние забол

16
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 22 сентября 2017 г. No 669н «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики биомедицинских клеточных продуктов». [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of 22.09.2017
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=22024
    Prefix
    В ходе проведения кинетических исследований необходимо обосновать пути введения, исследовать миграцию клеток клеточной линии (клеточных линий) из состава БМКП из места введения; длительность существования продукта в организме (если предполагается его полная или частичная элиминация) или его присутствие в организме в течение времени, необходимого для осуществления терапевтического эффекта
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Если БМКП предназначен для секреции какого-либо фармакологически активного вещества, фармакокинетика этого вещества должна быть изучена. Токсикологические ДКИ должны быть проведены (максимально приближены) в соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики (GLP).

  2. In-text reference with the coordinate start=25611
    Prefix
    Цель изучения туморогенности состоит в оценке возможности образования опухолевой ткани (как злокачественной, так и доброкачественной) непосредственно из клеточной линии БМКП, а также любых изменений клеточного продукта в организме, которые можно трактовать как предопухолевые
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Продолжительность исследования туморогенности не должна быть меньше продолжительности исследования общей токсичности. Необходимыми исследованиями безопасности БМКП являются и исследования онкогенности, особенно для БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также подвергнутых генетической модификации, или содержащи

  3. In-text reference with the coordinate start=40697
    Prefix
    No 669н «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики биомедицинских клеточных продуктов», регулирующим отношения по планированию, организации, проведению, мониторингу, аудиту и документированию клинических исследований изучаемого БМКП с участием человека
    Exact
    [16]
    Suffix
    . ГОСТ Р 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика» может использоваться при проведении КИ БМКП совместно с настоящими Правилами в части, им не противоречащей. КИ может проводить только медицинская организация, аккредитованная на право проведения клинических исследований БМКП [20].