The 13 references with contexts in paper D. Romodanovsky P., T. Eremenkova V., M. Dranitsyna A., D. Goryachev V., R. Niyazov R., E. Gavrishina V., V. Merkulov A., Д. Ромодановский П., Т. Еременкова В., М. Драницына А., Д. Горячев В., Р. Ниязов Р., Е. Гавришина В., В. Меркулов А. (2018) “Высоковариабельные лекарственные препараты - особенности исследования биоэквивалентности // Highly variable medicines - specific aspects of bioequivalence studies” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2015:i:4:p:5-10

1
Shah VP, Yacobi A, Barr WH, Benet LZ, Breimer D, et al. Evaluation of orally administered highly variable drugs and drug formulations. Pharm Res. 1996; (13): 1590–4.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4942
    Prefix
    © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.033.1 В настоящее время выделена отдельная группа лекарственных препаратов, которые в исследованиях биоэквивалентности проявляют высокий коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности изучаемых фармакокинетических параметров
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Для высоковариабельных биоэквивалентных лекарственных препаратов надлежащего качества возможно несоответствие стандартным критериям биоэквивалентности в исследованиях с классическим перекрестным дизайном при фиксированной численности добровольцев (24–36 субъектов), а для подтверждения биоэквивалентности может потребоваться включение значительно большего числа субъект

2
Davit BM, Chen ML, Conner DP, Haidar SH, Kim S, Lee CH, et al. Implementation of a Reference-Scaled Average Bioequivalence Approach for Highly Variable Generic Drug Products by the US Food and Drug Administration. The AAPS J. 2012; 14(4): 915–24.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=5350
    Prefix
    высоковариабельных биоэквивалентных лекарственных препаратов надлежащего качества возможно несоответствие стандартным критериям биоэквивалентности в исследованиях с классическим перекрестным дизайном при фиксированной численности добровольцев (24–36 субъектов), а для подтверждения биоэквивалентности может потребоваться включение значительно большего числа субъектов
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Высоко вариабельные лекарственные препараты занимают существенное место в структуре воспроизведенных лекарственных препаратов (доля таких препаратов в структуре воспроизведенных оценивается примерно в 10%) [3].

  2. In-text reference with the coordinate start=14366
    Prefix
    Высокая внутрииндивидуальная вариабельность приводит к тому, что для соответствия данных лекарственных препаратов критериям признания биоэквивалентности в исследованиях со стандартным дизайном требуется участие сравнительно большого числа добровольцев (см. таблицу 1)
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Проведение исследований с таким количеством добровольцев требует наличия специализированных клинических и лабораторных центров, которые смогут обеспечить материальную часть исследования, а также значительно увеличивает финансовые затраты.

  3. In-text reference with the coordinate start=17739
    Prefix
    стандартным дизайном и всего 18 субъектов в исследование с повторным дизайном. средний квадрат «ошибки» (MSE = σW2) логарифмически преобразованных данных в рамках ANOVA для референтного препарата. На основании полученного среднего квадрата ошибки референтного препарата и регуляторной константой (в EMA 0,294, в FDA 0,25) определяется граница признания биоэквивалентности
    Exact
    [2, 12]
    Suffix
    . Несмотря на схожесть подходов, имеются и различия. Наглядно различия представлены на рисунке 1. Как видно из представленных данных, подходы FDA и EMA все же отличаются, подход EMA является более строгим.

3
Davit BM, Conner DP, Fabian-Fritsch B, Haidar SH, Jiang X, et al. Highly variable drugs: observations from bioequivalence data submitted to the FDA for new generic drug applications. The AAPS J. 2008; (10): 148–56.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=5571
    Prefix
    Высоко вариабельные лекарственные препараты занимают существенное место в структуре воспроизведенных лекарственных препаратов (доля таких препаратов в структуре воспроизведенных оценивается примерно в 10%)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Важной задачей является определение и выявление таких лекарственных препаратов; изучение факторов, которые приводят к высокой вариабельности; а также совершенствование методологии их изучения в рамках государственной регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов.

  2. In-text reference with the coordinate start=7043
    Prefix
    И ОБСУЖДЕНИЕ Наиболее часто высоко вариабельные лекарственные препараты определяют как препараты, у которых внутрииндивидуальная вариабельность (коэфициент внутрииндивидуальной вариабельности, CVintra) одного из основных фармакокинетических параметров действующего вещества, по которым устанавливается биоэквивалентность (Cmax и AUC) составляет 30% или более
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    . Чаще всего наиболее вариабельным является параметр Сmax, поэтому далее мы будем обсуждать именно его. При проведении исследований биоэквивалентности используют аддитивную или мультипликативную статистические модели, однако в связи с тем, что распределение параметров Cmax и AUC чаще всего асимметричное, обычно прибегают к логарифмическому преобразование фармакокинетически

  3. In-text reference with the coordinate start=8896
    Prefix
    Из системного кровотока, действующее вещество попадает к месту своего действия, в результате чего достигается клинический ответ, т.е. становится возможным измерение соответствующих фармакодинамических или терапевтических параметров
    Exact
    [3, 5]
    Suffix
    . Таким образом, в отношении представленного процесса можно выделить следующие критические этапы, которые могут внести вклад в вариабельность – характеристики готовой лекарственной формы, всасывание (абсорбция) действующего вещества и его биотрансформация (процессы метаболизма).

  4. In-text reference with the coordinate start=9896
    Prefix
    влияние на вариабельность и способствовать ее увеличению, но в настоящее время это невозможно, т.к. основным способом подтверждения биоэквивалентности является исследование in vivo [6, 7]. Факторы, которые могут оказывать влияние на внутрииндивидуальную вариабельность. Многие факторы могут способствовать высокой вариабельности фармакокинетических параметров (Cmax, AUC)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В целом факторы, влияющие на вариабельность в исследованиях биоэквивалентности, можно разделить на контролируемые и неконтролируемые. Влияние контролируемых факторов можно исключить надлежащим проведением исследования биоэквивалентности или надлежащей разработкой готового лекарственного препарата.

  5. In-text reference with the coordinate start=12182
    Prefix
    Низкая системная биодоступность исходного вещества также может сопровождаться высокой вариабельностью, если плазменные концентрации действующего вещества находятся на пределе количественного определения биоаналитической методики
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Факторы, вносящие вклад в вариабельность со стороны физиологии человека или связанные с аналитическими методиками определения концентраций исследуемых аналитов, могут в той или иной степени контролироваться за счет проведения клинического исследования надлежащим образом Однако вариабельность может быть связана также и с характеристиками самого действующего вещества (фармацевтичес

4
Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. The bioequivalence of highly variable drugs and drug products. Int J Clin Pharmacol Ther. 2005; (43): 485–498.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7043
    Prefix
    И ОБСУЖДЕНИЕ Наиболее часто высоко вариабельные лекарственные препараты определяют как препараты, у которых внутрииндивидуальная вариабельность (коэфициент внутрииндивидуальной вариабельности, CVintra) одного из основных фармакокинетических параметров действующего вещества, по которым устанавливается биоэквивалентность (Cmax и AUC) составляет 30% или более
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    . Чаще всего наиболее вариабельным является параметр Сmax, поэтому далее мы будем обсуждать именно его. При проведении исследований биоэквивалентности используют аддитивную или мультипликативную статистические модели, однако в связи с тем, что распределение параметров Cmax и AUC чаще всего асимметричное, обычно прибегают к логарифмическому преобразование фармакокинетически

5
Zhou D. and Qiu Y. Understanding Biopharmaceutics Properties for Pharmaceutical Product Development and Manufacturing I – Oral Absorption and the Biopharmaceutics Classification System. J Validation Tech. 2009; 15(4): 62–72.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8896
    Prefix
    Из системного кровотока, действующее вещество попадает к месту своего действия, в результате чего достигается клинический ответ, т.е. становится возможным измерение соответствующих фармакодинамических или терапевтических параметров
    Exact
    [3, 5]
    Suffix
    . Таким образом, в отношении представленного процесса можно выделить следующие критические этапы, которые могут внести вклад в вариабельность – характеристики готовой лекарственной формы, всасывание (абсорбция) действующего вещества и его биотрансформация (процессы метаболизма).

6
On Amendments to the Federal Law «On Circulation of Medicines». The Federal Law of 22.12.2014 No 429-FZ (in Russian).
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9693
    Prefix
    быть сравнение исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата на этапе «готовой лекарственной формы» при исключении факторов, которые могут оказывать влияние на вариабельность и способствовать ее увеличению, но в настоящее время это невозможно, т.к. основным способом подтверждения биоэквивалентности является исследование in vivo
    Exact
    [6, 7]
    Suffix
    . Факторы, которые могут оказывать влияние на внутрииндивидуальную вариабельность. Многие факторы могут способствовать высокой вариабельности фармакокинетических параметров (Cmax, AUC) [3].

7
On Amendments to the Federal Law «On Circulation of Medicines» and the Federal Law «On Amendments to the Federal Law “On Circulation of Medicines”». The Federal Law of 13.07.2015 No 241-FZ (in Russian).
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9693
    Prefix
    быть сравнение исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата на этапе «готовой лекарственной формы» при исключении факторов, которые могут оказывать влияние на вариабельность и способствовать ее увеличению, но в настоящее время это невозможно, т.к. основным способом подтверждения биоэквивалентности является исследование in vivo
    Exact
    [6, 7]
    Suffix
    . Факторы, которые могут оказывать влияние на внутрииндивидуальную вариабельность. Многие факторы могут способствовать высокой вариабельности фармакокинетических параметров (Cmax, AUC) [3].

8
Conducting of qualitative studies of bioequivalence of medicines. Guidelines, approved by Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation. Farmakokinetika i farmakodinamika 2005; 1(2): 14 (in Russian).
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=15011
    Prefix
    Ранее одним из подходов для высоковариабельных препаратов было априорное расширение границ признания биоэквивалентности для Cmax как наиболее вариабельного фармакокинетического параметра
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Также в некоторых случаях рекомендовалось проведение исследований биоэквивалентности с многократным приемом (исследования с определением равновесной концентрации), что позволяло снизить вариабельность фармакокинетических параметров [8, 9].

  2. In-text reference with the coordinate start=15265
    Prefix
    Также в некоторых случаях рекомендовалось проведение исследований биоэквивалентности с многократным приемом (исследования с определением равновесной концентрации), что позволяло снизить вариабельность фармакокинетических параметров
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Ведущие мировые регуляторы – FDA (Агентство по пищевым продуктам и лекарственным средствам США) и EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) – отошли от применения вышеописанных подходов в пользу более прогрессивных: биоэквивалентность с масштабированием границ признания биоэквивалентности [10, 11].

9
Zherdev VP, Kolyvanov GB, Litvin AA, Sariev AK. Harmonization of bioequivalence study of medicines: problems and possible solutions. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya 2003; 66(2): 60–64 (in Russian).
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=15011
    Prefix
    Ранее одним из подходов для высоковариабельных препаратов было априорное расширение границ признания биоэквивалентности для Cmax как наиболее вариабельного фармакокинетического параметра
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Также в некоторых случаях рекомендовалось проведение исследований биоэквивалентности с многократным приемом (исследования с определением равновесной концентрации), что позволяло снизить вариабельность фармакокинетических параметров [8, 9].

  2. In-text reference with the coordinate start=15265
    Prefix
    Также в некоторых случаях рекомендовалось проведение исследований биоэквивалентности с многократным приемом (исследования с определением равновесной концентрации), что позволяло снизить вариабельность фармакокинетических параметров
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Ведущие мировые регуляторы – FDA (Агентство по пищевым продуктам и лекарственным средствам США) и EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) – отошли от применения вышеописанных подходов в пользу более прогрессивных: биоэквивалентность с масштабированием границ признания биоэквивалентности [10, 11].

10
Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15595
    Prefix
    Ведущие мировые регуляторы – FDA (Агентство по пищевым продуктам и лекарственным средствам США) и EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) – отошли от применения вышеописанных подходов в пользу более прогрессивных: биоэквивалентность с масштабированием границ признания биоэквивалентности
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . Общий принцип заключается в том, что для высоковариабельных препаратов в исследовании с репликативным (повторным) дизайном должна быть подтверждена высокая вариабельность фармакокинетического параметра референтного препарата.

11
Draft Guidance on Progesterone. United States Food and Drug Administration. Available from: http:// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM209294.pdf.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15595
    Prefix
    Ведущие мировые регуляторы – FDA (Агентство по пищевым продуктам и лекарственным средствам США) и EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) – отошли от применения вышеописанных подходов в пользу более прогрессивных: биоэквивалентность с масштабированием границ признания биоэквивалентности
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . Общий принцип заключается в том, что для высоковариабельных препаратов в исследовании с репликативным (повторным) дизайном должна быть подтверждена высокая вариабельность фармакокинетического параметра референтного препарата.

12
Tothfalusi L, Endrenyi L, Arieta AG. Evaluation of bioequivalence for highly variable drugs with scaled average bioequivalence. Clin Pharmacokinet. 2009; (48): 725–43.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17739
    Prefix
    стандартным дизайном и всего 18 субъектов в исследование с повторным дизайном. средний квадрат «ошибки» (MSE = σW2) логарифмически преобразованных данных в рамках ANOVA для референтного препарата. На основании полученного среднего квадрата ошибки референтного препарата и регуляторной константой (в EMA 0,294, в FDA 0,25) определяется граница признания биоэквивалентности
    Exact
    [2, 12]
    Suffix
    . Несмотря на схожесть подходов, имеются и различия. Наглядно различия представлены на рисунке 1. Как видно из представленных данных, подходы FDA и EMA все же отличаются, подход EMA является более строгим.

13
Rules of bioequivalence study of drugs of the Eurasian Economic Union (version 2, 20.02.2015). Available from: http://www.eurasiancommission.org/ru/ act/texnreg/deptexreg/konsultComitet/Documents (in Russian).
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18200
    Prefix
    В проекте правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза (версия от 30.06.2015 г.) в отношении высоковариабельных препаратов рекомендован подход, аналогичный EMA
    Exact
    [13]
    Suffix
    . ЗАКЛЮЧЕНИЕ В настоящее время по значениям внутрииндивидуальной вариабельности (CVintra более 30%) выделяют особую группу лекарственных препаратов – высоковариабельные лекарственные препараты.