The 12 references with contexts in paper V. Smirnov V., R. Abdrashitov H., E. Egorenkov A., G. Gildeeva N., G. Ramenskaya V., R. Permyakov A., Валерий Смирнов Валерьевич, Рустем Абдрашитов Хамзиевич, Евгений Егоренков Андреевич, Гэлия Гильдеева Нязыфовна, Галина Раменская Владиславовна, Роман Пермяков Александрович (2018) “Влияние изофермента CYP2D6 на метаболизм лекарственных препаратов и методы определения его активности // Influence of CYP2d6 on drug metabolism and methods for determining its activity” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2015:i:3:p:32-35

1
Kukes VG. Metabolism of drugs: clinical and pharmacological aspects. Moscow: Reafarm; 2004 (in Russian).
Total in-text references: 9
  1. In-text reference with the coordinate start=6758
    Prefix
    Цитохром Р450 состоит из группы изоферментов, которые участвуют в биотрансформации широкого диапазона структурно разнообразных химических веществ, как экзогенного, так и эндогенного происхождения
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Среди изоферментов цитохрома Р450, которые участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, большое внимание уделяется изоферменту CYP2D6 [2]. Его субстратами являются ЛП, обладающие выраженным фармакологическим действием, зачастую небольшим терапевтическим окном и вызывающие серьезные нежелательные реакции (НР).

  2. In-text reference with the coordinate start=7465
    Prefix
    Сюда входят следующие группы ЛП: антиаритмические средства (амиодарон, пропафенон), опиоидные анальгетики (кодеин, трамадол), антигипертензивные средства (метопролол, пропранолол), антидепрессанты (амитриптилин, флуоксетин), антипсихотические средства (хлорпромазин, клозапин) [2]. Изофермент CYP2D6 принимает участие в метаболизме около 20–25% ЛП
    Exact
    [1]
    Suffix
    . CYP2D6 в основном экспрессируется в печени, но также он находится и в тканях головного мозга, легких и сердца. Важной отличительной особенностью изофермента CYP2D6 является его высокая межиндивидуальная вариабельность, главным образом обусловленная генетическим полиморфизмом.

  3. In-text reference with the coordinate start=7898
    Prefix
    Важной отличительной особенностью изофермента CYP2D6 является его высокая межиндивидуальная вариабельность, главным образом обусловленная генетическим полиморфизмом. На сегодняшний день описано более 100 аллелей, которые оказывают различное влияние на активность изофермента CYP2D6
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В зависимости от проявления фенотипа, генотип можно разделить на 4 группы: медленные, средние, распространенные (активные) и сверхбыстрые метаболизаторы [2]. Получается, что у медленных метаболизаторов биотрансформация ЛП будет проходить дольше, доза активного вещества в организме будет выше и фармакологическое действие будет сильнее, а частота НР может увеличиться.

  4. In-text reference with the coordinate start=8790
    Prefix
    Такая межиндивидуальная вариабельность может приводить к 30–40-кратной разнице в клиренсе у пациентов с разным генотипом. Помимо генетических факторов, которые могут повлиять на активность изофермента CYP2D6, существуют внешние факторы, такие как индукция и ингибирование
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Под индукцией фермента метаболизма понимают абсолютное увеличение его количества и активности вследствие воздействия определенного химического агента, и, в частности, других ЛП.

  5. In-text reference with the coordinate start=12670
    Prefix
    При этом изменению подвергаются изоферменты цитохрома Р450 первой фазы метаболизма. ЛП может быть метаболизирован как при участии одного изофермента (например, метопролол – CYP2D6), так и при участии нескольких (например, варфарин – CY-CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . По причине межлекарственных взаимодействий стандартные дозы ЛП могут вызывать НЛР. Представим, что пациенту с паническим расстройством назначили пароксетин, также у него повышенное давление, и он принимает метопролол.

  6. In-text reference with the coordinate start=13820
    Prefix
    Генотипирование – «косвенный» метод определения активности того или иного фермента метаболизма ЛП на основании изучения его гена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Также активно производится разработка и внедрение генетических микрочипов, способных выявлять одновременно несколько аллелей
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Методы г енотипирования позволяют определить аллели изофермента CYP2D6 и предсказать его дальнейшую активность. Практическое применение определение генотипа изофермента CYP2D6 находит в терапии антидепрессантами и антипсихотиками [10].

  7. In-text reference with the coordinate start=14566
    Prefix
    «Прямым» методом определения активности того или иного фермента метаболизма ЛП по фармакокинетике его специфического субстрата («маркерного» субстрата) и его метаболита является фенотипирование
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Субстратная специфичность определенных изоферментов цитохрома Р450 позволяет разрабатывать методы фенотипирования. На основе фенотипирования возможно оптимизировать и индивидуализировать режим назначения лекарственных средств для достижения их максимального терапевтического эффекта при наибольшей безопасности [9].

  8. In-text reference with the coordinate start=15304
    Prefix
    Принцип установления активности в организме человека заключается в определении концентрации в крови или других биологических жидкостях метаболита, который образуется из какого-либо вещества исключительно под действием определенного изофермента
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Такие вещества называют маркерными субстратами. В зависимости от субстрата методы определения активности изоферментов можно разделить на две группы: инвазивные и неинвазивные. Инвазивные методы определения активности изофермента имеют ряд неизбежных недостатков: необходимость внутривенного введения препаратов, применение которых сопряжено с риском развития Н

  9. In-text reference with the coordinate start=15938
    Prefix
    активности изофермента имеют ряд неизбежных недостатков: необходимость внутривенного введения препаратов, применение которых сопряжено с риском развития НР, прежде всего – аллергических реакций и аритмогенных эффектов; необходимость как минимум двукратного забора крови из вены; тестирование может проводиться только в условиях лечебно-профилактического учреждения
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В связи с этим более перспективны неинвазивные методы оценки активности. В таких случаях активность определяют по концентрации в биологических жидкостях эндогенных метаболитов, что исключает необходимость введения какого-либо другого вещества, а значит делает метод максимально безопасным для пациента.

2
Caldwell J. Drug metabolism and pharmacogenetics: the British contribution to fields of international significance. Br J Pharmacol. 2006; 147: 89–99.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=6906
    Prefix
    Цитохром Р450 состоит из группы изоферментов, которые участвуют в биотрансформации широкого диапазона структурно разнообразных химических веществ, как экзогенного, так и эндогенного происхождения [1]. Среди изоферментов цитохрома Р450, которые участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, большое внимание уделяется изоферменту CYP2D6
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Его субстратами являются ЛП, обладающие выраженным фармакологическим действием, зачастую небольшим терапевтическим окном и вызывающие серьезные нежелательные реакции (НР). Сюда входят следующие группы ЛП: антиаритмические средства (амиодарон, пропафенон), опиоидные анальгетики (кодеин, трамадол), антигипертензивные средства (метопролол, пропранолол), антидепрессант

  2. In-text reference with the coordinate start=7394
    Prefix
    Сюда входят следующие группы ЛП: антиаритмические средства (амиодарон, пропафенон), опиоидные анальгетики (кодеин, трамадол), антигипертензивные средства (метопролол, пропранолол), антидепрессанты (амитриптилин, флуоксетин), антипсихотические средства (хлорпромазин, клозапин)
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Изофермент CYP2D6 принимает участие в метаболизме около 20–25% ЛП [1]. CYP2D6 в основном экспрессируется в печени, но также он находится и в тканях головного мозга, легких и сердца. Важной отличительной особенностью изофермента CYP2D6 является его высокая межиндивидуальная вариабельность, главным образом обусловленная генетическим полиморфизмом.

  3. In-text reference with the coordinate start=8070
    Prefix
    На сегодняшний день описано более 100 аллелей, которые оказывают различное влияние на активность изофермента CYP2D6 [1]. В зависимости от проявления фенотипа, генотип можно разделить на 4 группы: медленные, средние, распространенные (активные) и сверхбыстрые метаболизаторы
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Получается, что у медленных метаболизаторов биотрансформация ЛП будет проходить дольше, доза активного вещества в организме будет выше и фармакологическое действие будет сильнее, а частота НР может увеличиться.

3
Verschuren JJ, Trompet S, Wessels JA, Guchelaar HJ, de Maat MP, Simoons ML, Jukema JW. A systematic review on pharmacogenetics in cardiovascular disease: is it ready for clinical application? Eur Heart J. 2012; 33(2): 165–75. R E F E R E N C E S Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation. Smirnov VV. Leading researcher of Clinical Pharmacokinetics Department of Clinical Pharmacology Center. Candidate of Pharmaceutical Sciences. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/2 Trubetskaya Street, Moscow, 119991, Russian Federation. Abdrashitov RH. Graduate student of the Department of Pharmaceutical and
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9244
    Prefix
    Индукция ведет к ускорению метаболизма и, как правило, к снижению фармакологической активности, и, следовательно, эффективности совместно применяемых с индуктором ЛП. Известно, что CYP2D6 индуцируется кодеином и рифампицином
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Некоторые соединения могут ингибировать активность ферментов метаболизма ЛП. Причем при снижении активности ферментов, метаболизирующих ЛП, возможно развитие НР, связанных с длительной циркуляцией этих соединений в организме.

  2. In-text reference with the coordinate start=9573
    Prefix
    Причем при снижении активности ферментов, метаболизирующих ЛП, возможно развитие НР, связанных с длительной циркуляцией этих соединений в организме. К ингибиторам CYP2D6 относят: пароксетин, дифенгидрамин, гидроксихлорохин
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Сила ингибирования зависит от дозы ингибитора. Например, сертралин – умеренный ингибитор CYP2D6 при дозе 50 мг, но если увеличить дозу до 200 мг, то он становится сильным ингибитором. Обычно ингибирование происходит немедленно.

4
Fux R, Morike K, Prohmer AM, Delabar U, Schwab M, Schaeffeler E, et al. Impact of CYP2D6 genotype on adverse effects during treatment with metoprolol: a prospective clinical study. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 378–87.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10359
    Prefix
    Большинство ЛП, относящихся к β-блокаторам, метаболизируется главным образом при помощи изофермента CYP2D6. В исследованиях было подтверждено, что полиморфизм изофермента CYP2D6 приводит к изменению фармакокинетики β-блокаторов у различных групп пациентов
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . У пациентов с фенотипом медленных метаболизаторов, которые принимали метопролол, был выше риск развития брадикардии, наблюдалось низкое артериальное давление, а также чаще отмечались НЛР. В группе сверхбыстрых метаболизаторов при назначении стандартной дозы метопролола терапевтического эффекта не наблюдалось [4].

  2. In-text reference with the coordinate start=10694
    Prefix
    У пациентов с фенотипом медленных метаболизаторов, которые принимали метопролол, был выше риск развития брадикардии, наблюдалось низкое артериальное давление, а также чаще отмечались НЛР. В группе сверхбыстрых метаболизаторов при назначении стандартной дозы метопролола терапевтического эффекта не наблюдалось
    Exact
    [4]
    Suffix
    . При исследовании ЛП венфлаксина на 100 пациентах был проведен тест по определению генотипа. У испытуемой группы с генотипом медленных метаболизаторов чаще отмечали такие НЛР, как тошнота, рвота, диарея, но в сравнении с группами распространенных и сверхбыстрых метаболизаторов изменения терапевтического эффекта замечено не было [6].

5
Nagele P, Liggett SB. Genetic variation, β-blockers, and perioperativemyocardial infarction. Anesthesiology 2011; 115: 1316–27.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10359
    Prefix
    Большинство ЛП, относящихся к β-блокаторам, метаболизируется главным образом при помощи изофермента CYP2D6. В исследованиях было подтверждено, что полиморфизм изофермента CYP2D6 приводит к изменению фармакокинетики β-блокаторов у различных групп пациентов
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . У пациентов с фенотипом медленных метаболизаторов, которые принимали метопролол, был выше риск развития брадикардии, наблюдалось низкое артериальное давление, а также чаще отмечались НЛР. В группе сверхбыстрых метаболизаторов при назначении стандартной дозы метопролола терапевтического эффекта не наблюдалось [4].

6
Shams ME, Arneth B, Hiemke C. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine. J Clin Pharm Ther. 2006; 31: 493–502.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11048
    Prefix
    У испытуемой группы с генотипом медленных метаболизаторов чаще отмечали такие НЛР, как тошнота, рвота, диарея, но в сравнении с группами распространенных и сверхбыстрых метаболизаторов изменения терапевтического эффекта замечено не было
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Если ЛП приобретает активность после метаболизма, то НЛР будут наблюдаться у пациентов с быстрым метаболизмом. Кодеин метаболизируется в активную форму (морфин) путем О-деметилирования, которое катализируется изоферментом CYP2D6.

7
Gasche Y, Daali Y, Fathi M, Chiappe A, Cottini S, Dayer P, Desmeules J. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med. 2004; 351: 2827–31.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11430
    Prefix
    Кодеин метаболизируется в активную форму (морфин) путем О-деметилирования, которое катализируется изоферментом CYP2D6. У сверхбыстрых метаболизаторов происходит интоксикация морфином, которая может привести к серьезным нарушениям в работе ЦНС
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Межлекарственные взаимодействия. Сегодня часто встречается такое явление, как назначение большого количества ЛП (полипрагмазия) пациенту при лечении одного или нескольких заболеваний.

8
Schwartz JB. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2007; 82: 87–96.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12129
    Prefix
    Факторы, по причине которых возникают межлекарственные взаимодействия, можно разделить на зависящие от пациента и терапии. К факторам, зависящим от пациента, относятся: возраст, пол, стадия заболевания, диета, генетика и окружающая среда
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Факторы, относящиеся к терапии, включают: дозу, частоту приема ЛП, фармакокинетические характеристики ЛП, путь введения и выведения. В большинстве случаев межлекарственные взаимодействия происходят именно вследствие изменения метаболизма.

9
Lynch T, Price A. The effect of cytochrome P 450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician 2007; 76(3): 391–6.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=13119
    Prefix
    Через несколько дней у пациента будет наблюдаться выраженное снижение артериального давления, поскольку содержание метопролола в крови будет выше верхней границы терапевтического окна
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Также в качестве примера можно привести взаимодействие флуоксетина с рисперидоном, при котором повышается риск возникновения экстрапирамидных побочных эффектов. При приеме тербинафина с амитриптилином увеличивается концентрация в крови последнего и возникает сухость во рту, головокружение, повышается кардиотоксичность [9].

  2. In-text reference with the coordinate start=13462
    Prefix
    Также в качестве примера можно привести взаимодействие флуоксетина с рисперидоном, при котором повышается риск возникновения экстрапирамидных побочных эффектов. При приеме тербинафина с амитриптилином увеличивается концентрация в крови последнего и возникает сухость во рту, головокружение, повышается кардиотоксичность
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Методы определения генотипа. Генотипирование – «косвенный» метод определения активности того или иного фермента метаболизма ЛП на основании изучения его гена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

  3. In-text reference with the coordinate start=14895
    Prefix
    На основе фенотипирования возможно оптимизировать и индивидуализировать режим назначения лекарственных средств для достижения их максимального терапевтического эффекта при наибольшей безопасности
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Определение активности изоферментов цитохрома Р450 осуществляется с помощью жидко-жидкостной экстракции и жидкостной хроматографии. Принцип установления активности в организме человека заключается в определении концентрации в крови или других биологических жидкостях метаболита, который образуется из какого-либо вещества исключительно под действием определенного изофер

10
Leon J, Armstrong SC, Cozza KL. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics 2006; 47: 75–85.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14076
    Prefix
    Методы г енотипирования позволяют определить аллели изофермента CYP2D6 и предсказать его дальнейшую активность. Практическое применение определение генотипа изофермента CYP2D6 находит в терапии антидепрессантами и антипсихотиками
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Оперируя данными генетического теста врач может корректировать дозу ЛП, тем самым повышая эффективность и безопасность терапии [11]. Однако методы генотипирования не показывают текущую активность изофермента, т.е. его фенотип.

11
Eichelbaum M, Ingelman-Sundberg M, Evans WE. Pharmacogenomics and individualized drug therapy. Annu Rev Med. 2006; 57: 119−37.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14219
    Prefix
    Практическое применение определение генотипа изофермента CYP2D6 находит в терапии антидепрессантами и антипсихотиками [10]. Оперируя данными генетического теста врач может корректировать дозу ЛП, тем самым повышая эффективность и безопасность терапии
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Однако методы генотипирования не показывают текущую активность изофермента, т.е. его фенотип. Методы определения фенотипа. «Прямым» методом определения активности того или иного фермента метаболизма ЛП по фармакокинетике его специфического субстрата («маркерного» субстрата) и его метаболита является фенотипирование [1].

12
Jiang XL, Shen HW, Yu AM. Pinoline may be used as a probe for CYP2D6 activity. Drug Metab Dispos. 2009; 37(3): 443–6. 4. Fux R, Morike K, Prohmer AM, Delabar U, Schwab M, Schaeffeler E, et al. Impact of CYP2D6 genotype on adverse effects during treatment with metoprolol: a prospective clinical study. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 378–87.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16759
    Prefix
    Эндогенный пинолин подвергается О-деметилированию с образованием метаболита 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболина. В настоящее время методика определения активности изофермента CYP2D6 по соотношению пинолина к его метаболиту 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболину опробована на мышах
    Exact
    [12]
    Suffix
    . По итогам исследования был сделан вывод, что О-деметилирование пинолина проходит в основном под действием изофермента CYP2D6 и методика может использоваться в доклинических исследованиях ЛП.