The 30 references with contexts in paper V. Bondarev P., T. Kargina M., E. Sakanyan I., В. Бондарев П., Т. Каргина М., Е. Саканян И. (2018) “К вопросу оценки качества консервантов, используемых в современной практике производства иммунобиологических лекарственных препаратов // On the issue of assessing the quality of preservatives used in current practice of immunobiological preparations production” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2015:i:1:p:53-58

1
European Pharmacopoeia. 8th ed. Available from: http//online.edqm.eu/ entry.htm.
Total in-text references: 7
  1. In-text reference with the coordinate start=4893
    Prefix
    В настоящее время необходимость изучения требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP), остается актуальной
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Каждый из применяемых в производстве ИЛП консервантов имеет определенные ограничения по содержанию в препаратах ввиду токсичности, поэтому их используют только в тех случаях, когда предотвратить контаминацию невозможно.

  2. In-text reference with the coordinate start=14558
    Prefix
    , в различных сорбированных вирусных вакцинах отечественного и зарубежного производства по нормативным требованиям составляет от 30 до 115 мкг/мл, а в бактерийных (вакцинах, анатоксинах) его содержание колеблется в пределах от 80 до 120 мкг/мл. Требования к его качеству и методам контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канады и др. странах
    Exact
    [1, 2, 17–19]
    Suffix
    . Кроме того, некоторые вакцины содержат лишь следы тиомерсала (<0,5 мкг на дозу), если при производстве вакцины он использовался только в качестве инактивирующего вещества без добавления в конечный продукт в качестве консерванта.

  3. In-text reference with the coordinate start=15136
    Prefix
    Анализ ИЛП, содержащих в своем составе в качестве консерванта тиомерсал, в РФ и за рубежом осуществляется с использованием различных методов: колориметрического, полярографического и атомноабсорбционного. Каждый из перечисленных методов характеризуется определенными достоинствами и недостатками
    Exact
    [1, 2, 20]
    Suffix
    . Для контроля тиомерсала (мертиолята) в отечественной фармакопее (ГФ СССР IX, X изданий) использовался колориметрический метод определения дитизоната ртути [7, 8]. Колориметрический метод, применяТаблица 1 ПЕРЕЧЕНЬ ИЛП С УКАЗАНИЕМ КОНСЕРВАНТА И ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ NoНаименование ИЛПФизическое состояниеНаименование консерванта, концентрация 1Брюшнотифозная химическаяЖидкаяТиомерсал

  4. In-text reference with the coordinate start=20012
    Prefix
    вирусные вакцины) рекомендуется проводить анализ антимикробного консерванта любым пригодным химическим или физико-химическим методом без указания конкретного консерванта и метода анализа, но с отметкой нормативных требований: «концентрация антимикробных консервантов не должна быть ниже минимально эффективной и не должна превышать указанную на этикетке более чем на 15%»
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В ФСША (USP 37–NF 32) тиомерсал, как один из антимикробных консервантов, указан в монографии 1235 «Вакцины, применяемые для человека» с изложением полярографического метода определения [2].

  5. In-text reference with the coordinate start=23638
    Prefix
    По данным ЕФ 8-го изд. в монографии «Фенол в иммунных сыворотках и вакцинах» изложен колориметрический метод с построением калибровочного графика с использованием буферного раствора рН 9, растворов аминопиразолона и калия феррицианида
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В ФСША в монографии <341> для количественного определения антимикробных консервантов и, в частности для фенола, изложен газохроматографический метод [2]. В настоящее время подготовлен проект ОФС «Количественное определение фенола спектрофотометрическим методом в иммунобиологических лекарственных препаратах», предназначенный к последующему включению в ГФ XIII издания [29].

  6. In-text reference with the coordinate start=25669
    Prefix
    В настоящее время анализ ИЛП, содержащих в своем составе в качестве инактиватора (консерванта) формальдегид, в РФ и за рубежом осуществляется с использованием различных модификаций колориметрического метода (РФ, ЕФ 8-го изд.), метода титриметрии с использованием индикатора – бромтимолового синего – ФСША
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . В ЕФ 8-го изд. определение содержания формальдегида изложено в монографии двумя методами: метод А – визуальный с помощью реактива ацетилацетона, при этом происходит образование желтого окрашивания, интенсивность которого сравнивают с эталонным раствором; метод В – колориметрический, с построением калибровочного графика, применяется для вакцин, в которых для нейтра

  7. In-text reference with the coordinate start=26140
    Prefix
    в монографии двумя методами: метод А – визуальный с помощью реактива ацетилацетона, при этом происходит образование желтого окрашивания, интенсивность которого сравнивают с эталонным раствором; метод В – колориметрический, с построением калибровочного графика, применяется для вакцин, в которых для нейтрализации избыточного формальдегида используют натрия метабисульфит
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В ГФ IX издания содержание формальдегида рекомендовано определять визуально или колориметрическим методом: в вакцине против клещевого энцефалита, АКДС – вакцине, анатоксинах АДС, АД, АС.

2
United States Pharmacopeia. 37th ed. 2014.
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=4893
    Prefix
    В настоящее время необходимость изучения требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP), остается актуальной
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Каждый из применяемых в производстве ИЛП консервантов имеет определенные ограничения по содержанию в препаратах ввиду токсичности, поэтому их используют только в тех случаях, когда предотвратить контаминацию невозможно.

  2. In-text reference with the coordinate start=14558
    Prefix
    , в различных сорбированных вирусных вакцинах отечественного и зарубежного производства по нормативным требованиям составляет от 30 до 115 мкг/мл, а в бактерийных (вакцинах, анатоксинах) его содержание колеблется в пределах от 80 до 120 мкг/мл. Требования к его качеству и методам контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канады и др. странах
    Exact
    [1, 2, 17–19]
    Suffix
    . Кроме того, некоторые вакцины содержат лишь следы тиомерсала (<0,5 мкг на дозу), если при производстве вакцины он использовался только в качестве инактивирующего вещества без добавления в конечный продукт в качестве консерванта.

  3. In-text reference with the coordinate start=15136
    Prefix
    Анализ ИЛП, содержащих в своем составе в качестве консерванта тиомерсал, в РФ и за рубежом осуществляется с использованием различных методов: колориметрического, полярографического и атомноабсорбционного. Каждый из перечисленных методов характеризуется определенными достоинствами и недостатками
    Exact
    [1, 2, 20]
    Suffix
    . Для контроля тиомерсала (мертиолята) в отечественной фармакопее (ГФ СССР IX, X изданий) использовался колориметрический метод определения дитизоната ртути [7, 8]. Колориметрический метод, применяТаблица 1 ПЕРЕЧЕНЬ ИЛП С УКАЗАНИЕМ КОНСЕРВАНТА И ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ NoНаименование ИЛПФизическое состояниеНаименование консерванта, концентрация 1Брюшнотифозная химическаяЖидкаяТиомерсал

  4. In-text reference with the coordinate start=20215
    Prefix
    В ФСША (USP 37–NF 32) тиомерсал, как один из антимикробных консервантов, указан в монографии 1235 «Вакцины, применяемые для человека» с изложением полярографического метода определения
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В монографии ФСША для определения тиомерсала указан метод атомно-абсорбционной спектрометрии в воздушноацетиленовом пламени [25]. В подготовленном проекте ОФС «Определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах» предусмотрено количественное определение тиомерсала тремя методами: колориметрическим, полярографическим и методом ЭААС в ИЛП [23].

  5. In-text reference with the coordinate start=23793
    Prefix
    ЕФ 8-го изд. в монографии «Фенол в иммунных сыворотках и вакцинах» изложен колориметрический метод с построением калибровочного графика с использованием буферного раствора рН 9, растворов аминопиразолона и калия феррицианида [1]. В ФСША в монографии <341> для количественного определения антимикробных консервантов и, в частности для фенола, изложен газохроматографический метод
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В настоящее время подготовлен проект ОФС «Количественное определение фенола спектрофотометрическим методом в иммунобиологических лекарственных препаратах», предназначенный к последующему включению в ГФ XIII издания [29].

  6. In-text reference with the coordinate start=25669
    Prefix
    В настоящее время анализ ИЛП, содержащих в своем составе в качестве инактиватора (консерванта) формальдегид, в РФ и за рубежом осуществляется с использованием различных модификаций колориметрического метода (РФ, ЕФ 8-го изд.), метода титриметрии с использованием индикатора – бромтимолового синего – ФСША
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . В ЕФ 8-го изд. определение содержания формальдегида изложено в монографии двумя методами: метод А – визуальный с помощью реактива ацетилацетона, при этом происходит образование желтого окрашивания, интенсивность которого сравнивают с эталонным раствором; метод В – колориметрический, с построением калибровочного графика, применяется для вакцин, в которых для нейтра

3
WHO Expert Committee on Biological Standardization. Good Manufacturing Practices for Biological Products. Technical Report Series No 822 Annex 1, WHO Geneva, 1992.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=4893
    Prefix
    В настоящее время необходимость изучения требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP), остается актуальной
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Каждый из применяемых в производстве ИЛП консервантов имеет определенные ограничения по содержанию в препаратах ввиду токсичности, поэтому их используют только в тех случаях, когда предотвратить контаминацию невозможно.

  2. In-text reference with the coordinate start=11297
    Prefix
    При разработке национальных требований к качеству ИЛП многие страны руководствуются рекомендациями ВОЗ, так как экспертный комитет по биологической стандартизации ВОЗ рассматривает и публикует соответствующие рекомендации по ИЛП
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Согласно этим рекомендациям, использование консервантов практикуется, прежде всего, для сорбированных вакцин, а также препаратов, выпускаемых в многодозовой упаковке. Многодозовые флаконы применяются во всех странах мира.

4
U.S. Code of Federal Regulations. Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs; General (Part 210), Food and Drug Administration, DHHS, 21 CFR CH.l, 4-1-95.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4893
    Prefix
    В настоящее время необходимость изучения требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP), остается актуальной
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Каждый из применяемых в производстве ИЛП консервантов имеет определенные ограничения по содержанию в препаратах ввиду токсичности, поэтому их используют только в тех случаях, когда предотвратить контаминацию невозможно.

5
Sanitary rules SP 3.3.2.1288-02 «Production and control of medical immunobiological preparations to ensure their quality» (in Russian).
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4893
    Prefix
    В настоящее время необходимость изучения требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP), остается актуальной
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Каждый из применяемых в производстве ИЛП консервантов имеет определенные ограничения по содержанию в препаратах ввиду токсичности, поэтому их используют только в тех случаях, когда предотвратить контаминацию невозможно.

6
Sanitary rules SP 3.3.2.1288-03 «Good manufacturing practices MIBP» (in Russian).
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4893
    Prefix
    В настоящее время необходимость изучения требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP), остается актуальной
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Каждый из применяемых в производстве ИЛП консервантов имеет определенные ограничения по содержанию в препаратах ввиду токсичности, поэтому их используют только в тех случаях, когда предотвратить контаминацию невозможно.

7
The State Pharmacopoeia of USSR. 9th ed. Moscow: Meditsina; 1961 (in Russian).
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=5504
    Prefix
    Важность изучения данного вопроса усиливается тем, что в настоящее время фармакопейные статьи (ФС) на ИЛП, включенные в Государственную фармакопею (ГФ) СССР IХ и X изданий, до настоящего времени не пересматривались и не переиздавались. Перечень ИЛП, содержащих в своем составе консерванты, был весьма ограничен: 9 ФС по вакцинам и 5 ФС по анатоксинам
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Цель работы – систематизация требований отечественных ОФС и ФС, монографий европейской (ЕФ) и американской (ФСША) фармакопей, а также рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.072:615.37 предъявляемых к консервантам, входящим в состав ИЛП, на примере тиомерсала, фенола и формальдегида.

  2. In-text reference with the coordinate start=15318
    Prefix
    Каждый из перечисленных методов характеризуется определенными достоинствами и недостатками [1, 2, 20]. Для контроля тиомерсала (мертиолята) в отечественной фармакопее (ГФ СССР IX, X изданий) использовался колориметрический метод определения дитизоната ртути
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Колориметрический метод, применяТаблица 1 ПЕРЕЧЕНЬ ИЛП С УКАЗАНИЕМ КОНСЕРВАНТА И ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ NoНаименование ИЛПФизическое состояниеНаименование консерванта, концентрация 1Брюшнотифозная химическаяЖидкаяТиомерсал 1:10000 2Вакцина против гепатита ВЖидкаяТиомерсал 1:10000 3Гриппозные инактивированныеЖидкаяФормальдегид <0,02 мкг/мл или Тио-мерсал 1:10000 (100 мкг/мл) 4АД -М анатоксинЖидкий

  3. In-text reference with the coordinate start=22201
    Prefix
    Метод был рекомендован для анализа антирабической вакцины, туберкулина, вакцины АКДС, гонококковой и стафилококковой вакцин. Для анализа антирабической вакцины и туберкулина фенол предварительно отгоняли для получения чистого фенола
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Впоследствии для анализа антирабической вакцины был рекомендован метод, основанный на свойстве реактива Фолина давать цветную реакцию с фенолом [21]. Указанные методы достаточно трудоемки, и для проведения контроля фенола требовалось соблюдение определенных мер безопасности при перегонке фенола, так как образующиеся пары фенола взрывоопасны.

  4. In-text reference with the coordinate start=26797
    Prefix
    Результаты анализа колориметрическим методом рассчитывают по пропорции на основании сравнения окраски препарата со стандартом, имеющим показания оптической плотности наиболее близкие к показаниям оптической плотности испытуемого раствора
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В дальнейшем модифицированный метод был усовершенствован с введением построения калибровочного графика, что позволило повысить качество методики и достоверность результатов анализа. В результате, колориметрический метод количественного определения формальдегида в иммунобиологических препаратах с использованием фуксинсернистой кислоты включен в проект ОФС «Определен

8
The State Pharmacopoeia of USSR. 10th ed. Moscow: Meditsina; 1968 (in Russian).
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=5504
    Prefix
    Важность изучения данного вопроса усиливается тем, что в настоящее время фармакопейные статьи (ФС) на ИЛП, включенные в Государственную фармакопею (ГФ) СССР IХ и X изданий, до настоящего времени не пересматривались и не переиздавались. Перечень ИЛП, содержащих в своем составе консерванты, был весьма ограничен: 9 ФС по вакцинам и 5 ФС по анатоксинам
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Цель работы – систематизация требований отечественных ОФС и ФС, монографий европейской (ЕФ) и американской (ФСША) фармакопей, а также рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.072:615.37 предъявляемых к консервантам, входящим в состав ИЛП, на примере тиомерсала, фенола и формальдегида.

  2. In-text reference with the coordinate start=15318
    Prefix
    Каждый из перечисленных методов характеризуется определенными достоинствами и недостатками [1, 2, 20]. Для контроля тиомерсала (мертиолята) в отечественной фармакопее (ГФ СССР IX, X изданий) использовался колориметрический метод определения дитизоната ртути
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Колориметрический метод, применяТаблица 1 ПЕРЕЧЕНЬ ИЛП С УКАЗАНИЕМ КОНСЕРВАНТА И ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ NoНаименование ИЛПФизическое состояниеНаименование консерванта, концентрация 1Брюшнотифозная химическаяЖидкаяТиомерсал 1:10000 2Вакцина против гепатита ВЖидкаяТиомерсал 1:10000 3Гриппозные инактивированныеЖидкаяФормальдегид <0,02 мкг/мл или Тио-мерсал 1:10000 (100 мкг/мл) 4АД -М анатоксинЖидкий

  3. In-text reference with the coordinate start=22201
    Prefix
    Метод был рекомендован для анализа антирабической вакцины, туберкулина, вакцины АКДС, гонококковой и стафилококковой вакцин. Для анализа антирабической вакцины и туберкулина фенол предварительно отгоняли для получения чистого фенола
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Впоследствии для анализа антирабической вакцины был рекомендован метод, основанный на свойстве реактива Фолина давать цветную реакцию с фенолом [21]. Указанные методы достаточно трудоемки, и для проведения контроля фенола требовалось соблюдение определенных мер безопасности при перегонке фенола, так как образующиеся пары фенола взрывоопасны.

9
Meshkova RA. Immunization Guide for Physicians. Moscow: Meditsina; 1998 (in Russian). R E F E R E N C E S Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8. Бондарев Владимир Петрович. Директор Центра экспертизы и контроля МИБП, д-р мед. наук, профессор. Каргина Татьяна Михайловна. Ведущий научный сотрудник Центра фармакопеи и международного сотрудничества, канд. биол. наук. Саканян Елена Ивановна. Директор Центра фармакопеи и международного сотрудничества, д-р фарм. наук. О Б А в тО РАх : Каргина Татьяна Михайловна; Kargina@expmed.ru Статья поступила 15.01.2015 г. Принята к печати 25.02.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8404
    Prefix
    Эффективность консерванта проверяют уже в составе того или иного ЛП, потому что на нее оказывают влияние другие компоненты; • безопасность, т.е. безвредность для организма. Многие консерванты очень токсичны, поэтому, их вводят в состав препарата в небольших концентрациях, при которых токсичность проявляется слабо или не проявляется совсем
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Консерванты могут быть представлены в виде: • неорганических соединений (препараты серебра, серебряная вода и др.). Это в основном соли тяжелых металлов, которые вызывают гибель микроорганизмов при небольших разведениях; • металлоорганических соединений – органические соединения ртути, обладающие большой антимикробной активностью и в малых дозах не токсичные для человека.

10
Вакцины и анатоксины. Проект ОФС. Утв. протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее от 28.01.2014 No 4.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9171
    Prefix
    К таким веществам относятся: тиомерсал; метафен; фенилртутные соли; • органических соединений: различные спирты (этиловый, бензиловый, фенилэтиловый, хлорбутанолгидрат и др.); фенолы (собственно фенол, трихлоркрезол); органические кислоты (бензойная кислота и ее натриевая соль, сорбиновая кислота и ее производные), формальдегид, сложные эфиры и др.
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы различны и определяются их химическим строением. Основным результатом при этом является нарушение жизненных функций клетки микроорганизма, чаще всего происходит инактивация белковой части клеточных ферментов.

  2. In-text reference with the coordinate start=10498
    Prefix
    Некоторые консерванты (формальдегид, тиомерсал) используются как инактиваторы или нейтрализаторы при производстве ИЛП, и их содержание в готовой форме ИЛП минимально, на уровне следовых количеств
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . В ГФ ХI издания в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм (ЛФ) сывороток и вакцин указаны: фенол (0,25–0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолят (тиомерсал) (0,01%) и др. [12].

11
Аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении. Проект ФС. Утв. протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее от 25.02.2014 No 6.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10498
    Prefix
    Некоторые консерванты (формальдегид, тиомерсал) используются как инактиваторы или нейтрализаторы при производстве ИЛП, и их содержание в готовой форме ИЛП минимально, на уровне следовых количеств
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . В ГФ ХI издания в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм (ЛФ) сывороток и вакцин указаны: фенол (0,25–0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолят (тиомерсал) (0,01%) и др. [12].

12
Государственная фармакопея Российской Федерации. 11-е изд. Вып. 1, 2. М.: Медицина;1987, 1990.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10738
    Prefix
    В ГФ ХI издания в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм (ЛФ) сывороток и вакцин указаны: фенол (0,25–0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолят (тиомерсал) (0,01%) и др.
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В настоящее время в Российской Федерации консерванты, наиболее часто используемые в практике производства ИЛП, в зависимости от выполняемой ими функции содержатся в различных концентрациях в широком диапазоне: тиомерсал – от 25 до 115 мкг/мл; фенол – от 0,15% до 0,4%; формальдегид – от 0,001% до 0,2%.

  2. In-text reference with the coordinate start=21738
    Prefix
    Содержание фенола в ИЛП (вакцины) по установленным нормативным требованиям: не более 0,15 (0,75 мг/ доза) (Вакцина брюшнотифозная Ви-полисахаридная; Вакцина дизентерийная против шигелл Зонне липополисахаридная). Нормативные требования содержания фенола в различных аллергенах (более 100 наименований) колеблется в пределах от 0,2 до 0,4%
    Exact
    [12, 26]
    Suffix
    . Для контроля фенола в отечественной фармакопее (ГФ СССР IХ, X изданий) использовался метод, основанный на бромировании фенола и последующем йодометрическом определении избытка брома.

13
WHO Manual of Laboratory Methods for Potency Testing of Vaccines used in the WHO Expanded Programme on Immunization. WHO/BLG/95.1.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11786
    Prefix
    По сравнению с однодозовыми, многодозовые флаконы требуют меньше места в холодовой цепи, могут быть использованы в ряде последующих сеансов иммунизации, что приводит к значительному сокращению затрат, связанных с реализацией программ иммунизации
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В таблице 1 приведен перечень наиболее распространенных ИЛП, в состав которых входят консерванты. Сведения, представленные в таблице, позволяют сделать заключение о преимущественном содержании в составе ИЛП таких консервантов, как тиомерсал, фенол и формальдегид.

14
Программа ООН по окружающей среде. Межправительственный комитет для ведения переговоров по подготовке имеющего обязательную юридическую силу глобального документа по ртути. Краткий обзор информации, представленной правительствами относительно использования ртутных консервантов в медицине, включая вакцины. Третья сессия. Найроби, 31.10–4.11.2011.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13171
    Prefix
    В большинстве производимых в России вакцин тиомерсал содержится в концентрации 1:10000 (100 мкг/мл), т.е. в одной прививочной дозе (0,5 мл) присутствует минимальное количество тиомерсала – 0,05 мг (50 мкг) и требования к его качеству не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канаде и других странах
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Отсутствуют свидетельства, дающие основание полагать, что содержащееся в вакцинах количество тиомерсала представляет опасность для здоровья. Тиомерсал используется в производстве ряда вакцин, например, некоторых вакцин против коклюша, в качестве составной части производственного процесса для обеспечения безопасности и эффективности продукции [15, 16].

15
WHO/VSQ/GEN/94.01-94.11 IARC. Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Human. 2006. V. 88. Available from: http//monographs.iarc.fr.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13538
    Prefix
    Тиомерсал используется в производстве ряда вакцин, например, некоторых вакцин против коклюша, в качестве составной части производственного процесса для обеспечения безопасности и эффективности продукции
    Exact
    [15, 16]
    Suffix
    . Живые вакцины, такие как полиомиелитная вакцина для приема внутрь, вакцина против желтой лихорадки, вакцины против кори, паротита, краснухи не содержат тиомерсал, поскольку это вещество может уничтожать компонент вакцины, ответственный за формирование иммунитета.

16
UNEP DTIE Chemicals Branch and WHO Department of Food Safety, Zoonoses and Foodborne Diseases 2008. Guidance for identifying populations at risk from mercury exposure. Available from: http://www.who.int/entity/ foodsafety/publications/chem/mercuryexposure.pdf.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13538
    Prefix
    Тиомерсал используется в производстве ряда вакцин, например, некоторых вакцин против коклюша, в качестве составной части производственного процесса для обеспечения безопасности и эффективности продукции
    Exact
    [15, 16]
    Suffix
    . Живые вакцины, такие как полиомиелитная вакцина для приема внутрь, вакцина против желтой лихорадки, вакцины против кори, паротита, краснухи не содержат тиомерсал, поскольку это вещество может уничтожать компонент вакцины, ответственный за формирование иммунитета.

17
Вакцина коклюшно-дифтерийно столбнячная адсорбированная (АКДСвакцина). Проект ФС. Утв. протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее от 18.03.2014 No 7.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14558
    Prefix
    , в различных сорбированных вирусных вакцинах отечественного и зарубежного производства по нормативным требованиям составляет от 30 до 115 мкг/мл, а в бактерийных (вакцинах, анатоксинах) его содержание колеблется в пределах от 80 до 120 мкг/мл. Требования к его качеству и методам контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канады и др. странах
    Exact
    [1, 2, 17–19]
    Suffix
    . Кроме того, некоторые вакцины содержат лишь следы тиомерсала (<0,5 мкг на дозу), если при производстве вакцины он использовался только в качестве инактивирующего вещества без добавления в конечный продукт в качестве консерванта.

18
Вакцина гриппозная инактивированная. Проект ФС. Утв. протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее от 25.02.2014 No 6.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14558
    Prefix
    , в различных сорбированных вирусных вакцинах отечественного и зарубежного производства по нормативным требованиям составляет от 30 до 115 мкг/мл, а в бактерийных (вакцинах, анатоксинах) его содержание колеблется в пределах от 80 до 120 мкг/мл. Требования к его качеству и методам контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канады и др. странах
    Exact
    [1, 2, 17–19]
    Suffix
    . Кроме того, некоторые вакцины содержат лишь следы тиомерсала (<0,5 мкг на дозу), если при производстве вакцины он использовался только в качестве инактивирующего вещества без добавления в конечный продукт в качестве консерванта.

19
Вакцина гепатита В рекомбинантная, дрожжевая. Проект ФС. Утв. протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее от 25.02.2014 No 6.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14558
    Prefix
    , в различных сорбированных вирусных вакцинах отечественного и зарубежного производства по нормативным требованиям составляет от 30 до 115 мкг/мл, а в бактерийных (вакцинах, анатоксинах) его содержание колеблется в пределах от 80 до 120 мкг/мл. Требования к его качеству и методам контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канады и др. странах
    Exact
    [1, 2, 17–19]
    Suffix
    . Кроме того, некоторые вакцины содержат лишь следы тиомерсала (<0,5 мкг на дозу), если при производстве вакцины он использовался только в качестве инактивирующего вещества без добавления в конечный продукт в качестве консерванта.

20
Методические указания по применению физико-химических и химических методов контроля медицинских биологических препаратов. М.; 1977.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=15136
    Prefix
    Анализ ИЛП, содержащих в своем составе в качестве консерванта тиомерсал, в РФ и за рубежом осуществляется с использованием различных методов: колориметрического, полярографического и атомноабсорбционного. Каждый из перечисленных методов характеризуется определенными достоинствами и недостатками
    Exact
    [1, 2, 20]
    Suffix
    . Для контроля тиомерсала (мертиолята) в отечественной фармакопее (ГФ СССР IX, X изданий) использовался колориметрический метод определения дитизоната ртути [7, 8]. Колориметрический метод, применяТаблица 1 ПЕРЕЧЕНЬ ИЛП С УКАЗАНИЕМ КОНСЕРВАНТА И ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ NoНаименование ИЛПФизическое состояниеНаименование консерванта, концентрация 1Брюшнотифозная химическаяЖидкаяТиомерсал

  2. In-text reference with the coordinate start=18231
    Prefix
    Однако, он не нашел широкого применения в РФ по ряду причин, в первую очередь, связанных с необходимостью обеспечения безопасности работы в отдельном помещении с использованием капельного ртутного электрода и газообразного азота
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    . Подготовлен проект ОФС ««Количественное определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах», в который одним из методов определения тиомерсала в ИЛП впервые включен метод электротермической атомно-абсорбционной спектрометрии (ЭААС).

21
Методические указания по применению физико-химических и химических методов контроля медицинских биологических препаратов. М.; 1982.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=18231
    Prefix
    Однако, он не нашел широкого применения в РФ по ряду причин, в первую очередь, связанных с необходимостью обеспечения безопасности работы в отдельном помещении с использованием капельного ртутного электрода и газообразного азота
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    . Подготовлен проект ОФС ««Количественное определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах», в который одним из методов определения тиомерсала в ИЛП впервые включен метод электротермической атомно-абсорбционной спектрометрии (ЭААС).

  2. In-text reference with the coordinate start=22366
    Prefix
    Для анализа антирабической вакцины и туберкулина фенол предварительно отгоняли для получения чистого фенола [7, 8]. Впоследствии для анализа антирабической вакцины был рекомендован метод, основанный на свойстве реактива Фолина давать цветную реакцию с фенолом
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Указанные методы достаточно трудоемки, и для проведения контроля фенола требовалось соблюдение определенных мер безопасности при перегонке фенола, так как образующиеся пары фенола взрывоопасны.

22
Каргина ТМ. Применение атомно-абсорбционного спектрометра с электротермическим атомизатором для анализа мертиолята в сорбированных вирусных, бактерийных вакцинах и анатоксинах. Вакцинология–2006. М.; 2006.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=18588
    Prefix
    Подготовлен проект ОФС ««Количественное определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах», в который одним из методов определения тиомерсала в ИЛП впервые включен метод электротермической атомно-абсорбционной спектрометрии (ЭААС). Проект ОФС предназначен к последующему включению в ГФ XIII издания
    Exact
    [22, 23]
    Suffix
    . Метод основан на измерении оптической плотности атомного пара (ртути), получаемого при электротермической атомизации исследуемого образца. Сигнал максимального поглощения атомами ртути прямо пропорционален концентрации тиомерсала в исследуемом образце.

  2. In-text reference with the coordinate start=19534
    Prefix
    Методика валидирована с учетом нормативных требований, при которых содержание тиомерсала в ИЛП находится в диапазоне от 25 до 120 мкг/мл. С учетом высокой чувствительности ЭААС этот метод применим также для анализа остаточного содержания тиомерсала (от 5 нг/мл)
    Exact
    [22–24]
    Suffix
    . В монографии ЕФ 8-го изд. на ИЛП (анатоксины, бактериальные и вирусные вакцины) рекомендуется проводить анализ антимикробного консерванта любым пригодным химическим или физико-химическим методом без указания конкретного консерванта и метода анализа, но с отметкой нормативных требований: «концентрация антимикробных консервантов не должна быть ниже минимально

23
Количественное определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах. Проект ОФС. Утв. Протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее от 28.01.2014 No 4.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=18588
    Prefix
    Подготовлен проект ОФС ««Количественное определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах», в который одним из методов определения тиомерсала в ИЛП впервые включен метод электротермической атомно-абсорбционной спектрометрии (ЭААС). Проект ОФС предназначен к последующему включению в ГФ XIII издания
    Exact
    [22, 23]
    Suffix
    . Метод основан на измерении оптической плотности атомного пара (ртути), получаемого при электротермической атомизации исследуемого образца. Сигнал максимального поглощения атомами ртути прямо пропорционален концентрации тиомерсала в исследуемом образце.

  2. In-text reference with the coordinate start=19534
    Prefix
    Методика валидирована с учетом нормативных требований, при которых содержание тиомерсала в ИЛП находится в диапазоне от 25 до 120 мкг/мл. С учетом высокой чувствительности ЭААС этот метод применим также для анализа остаточного содержания тиомерсала (от 5 нг/мл)
    Exact
    [22–24]
    Suffix
    . В монографии ЕФ 8-го изд. на ИЛП (анатоксины, бактериальные и вирусные вакцины) рекомендуется проводить анализ антимикробного консерванта любым пригодным химическим или физико-химическим методом без указания конкретного консерванта и метода анализа, но с отметкой нормативных требований: «концентрация антимикробных консервантов не должна быть ниже минимально

  3. In-text reference with the coordinate start=20587
    Prefix
    В подготовленном проекте ОФС «Определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах» предусмотрено количественное определение тиомерсала тремя методами: колориметрическим, полярографическим и методом ЭААС в ИЛП
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Фенол. С6Н5ОН. Фенол (гидроксибензол, устаревшее название – карболовая кислота) – простейший представитель класса фенолов, обладает специфическим запахом, умеренно растворим в воде (6 г на 100 г воды), в растворах щелочей, в спирте, в бензоле, в ацетоне.

24
Методические указания 3.3.2.1886-04-М. Валидация методов контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП: организация, порядок проведения и представления результатов.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19534
    Prefix
    Методика валидирована с учетом нормативных требований, при которых содержание тиомерсала в ИЛП находится в диапазоне от 25 до 120 мкг/мл. С учетом высокой чувствительности ЭААС этот метод применим также для анализа остаточного содержания тиомерсала (от 5 нг/мл)
    Exact
    [22–24]
    Suffix
    . В монографии ЕФ 8-го изд. на ИЛП (анатоксины, бактериальные и вирусные вакцины) рекомендуется проводить анализ антимикробного консерванта любым пригодным химическим или физико-химическим методом без указания конкретного консерванта и метода анализа, но с отметкой нормативных требований: «концентрация антимикробных консервантов не должна быть ниже минимально

25
Monograph «Thimerosal». United States Pharmacopeia. USP 37–NF 32. 2014. Р. 4930–4931.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20349
    Prefix
    В ФСША (USP 37–NF 32) тиомерсал, как один из антимикробных консервантов, указан в монографии 1235 «Вакцины, применяемые для человека» с изложением полярографического метода определения [2]. В монографии ФСША для определения тиомерсала указан метод атомно-абсорбционной спектрометрии в воздушноацетиленовом пламени
    Exact
    [25]
    Suffix
    . В подготовленном проекте ОФС «Определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах» предусмотрено количественное определение тиомерсала тремя методами: колориметрическим, полярографическим и методом ЭААС в ИЛП [23].

26
Реестр зарегистрированных лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» [Электронный ресурс].
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=21738
    Prefix
    Содержание фенола в ИЛП (вакцины) по установленным нормативным требованиям: не более 0,15 (0,75 мг/ доза) (Вакцина брюшнотифозная Ви-полисахаридная; Вакцина дизентерийная против шигелл Зонне липополисахаридная). Нормативные требования содержания фенола в различных аллергенах (более 100 наименований) колеблется в пределах от 0,2 до 0,4%
    Exact
    [12, 26]
    Suffix
    . Для контроля фенола в отечественной фармакопее (ГФ СССР IХ, X изданий) использовался метод, основанный на бромировании фенола и последующем йодометрическом определении избытка брома.

27
Волкова РА, Каргина ТМ. Способ определения фенола в аллергенах. Авторское свидетельство No 98940 от 20.03.1981.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22939
    Prefix
    Необходимость использования перечисленных методов анализа отпала, поскольку антирабическая вакцина, туберкулин и вакцина АКДС в настоящее время не содержат фенола. С 1982 г. предложен спектрофотометрический метод определения фенола первоначально в аллергенах, а затем и в других ИЛП, в которых содержание белкового азота не превышает 0,5 мг/мл
    Exact
    [27, 28]
    Suffix
    . Метод основан на способности фенола поглощать ультрафиолетовый свет и заключается в измерении оптической плотности растворов при двух длинах волн: 269 нм (максимум поглощения фенола) и 290 нм (максимум поглощения окрашенных примесей) с последующим определением содержания фенола по калибровочному графику.

28
Физико-химические, химические, физические и иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов. ФС 423874-99. М.: МЗ РФ; 2000.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22939
    Prefix
    Необходимость использования перечисленных методов анализа отпала, поскольку антирабическая вакцина, туберкулин и вакцина АКДС в настоящее время не содержат фенола. С 1982 г. предложен спектрофотометрический метод определения фенола первоначально в аллергенах, а затем и в других ИЛП, в которых содержание белкового азота не превышает 0,5 мг/мл
    Exact
    [27, 28]
    Suffix
    . Метод основан на способности фенола поглощать ультрафиолетовый свет и заключается в измерении оптической плотности растворов при двух длинах волн: 269 нм (максимум поглощения фенола) и 290 нм (максимум поглощения окрашенных примесей) с последующим определением содержания фенола по калибровочному графику.

29
Количественное определение фенола спектрофотометрическим методом в иммунобиологических лекарственных препаратах. Проект ОФС. Утв. протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее от 28.01.2014 No 4.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=24026
    Prefix
    В настоящее время подготовлен проект ОФС «Количественное определение фенола спектрофотометрическим методом в иммунобиологических лекарственных препаратах», предназначенный к последующему включению в ГФ XIII издания
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Следует отметить, что спектрофотометрический метод, включенный в этот проект ОФС, по сравнению с колориметрическим и газохроматографическим имеет ряд преимуществ, так как прост в исполнении, не требует приготовления специальных реактивов, хорошо воспроизводим, точен и менее затратен по времени.

30
Количественное определение формальдегида в иммунобиологических лекарственных препаратах. Проект ОФС. Утв. протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее от 28.01.2014 No 4. 10. Vaccines and toxoids. Draft general pharmacopoeial article. Approved by
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=27274
    Prefix
    В результате, колориметрический метод количественного определения формальдегида в иммунобиологических препаратах с использованием фуксинсернистой кислоты включен в проект ОФС «Определение формальдегида в иммунобиологических лекарственных препаратах»
    Exact
    [30]
    Suffix
    . ВЫВОДЫ Проведен обзор отечественных и ведущих зарубежных фармакопей (ЕФ и ФСША) по наличию в них общих и частных монографий, относящихся к консервантам и методам их количественного определения.