The 21 references with contexts in paper R. Alyautdin N., B. Romanov K., A. Pereverzev P., A. Chikalo O., N. Bunyatyan D., V. Merkulov A., A. Mironov N., Р. Аляутдин Н., Б. Романов К., А. Переверзев П., А. Чикало О., Н. Бунятян Д., В. Меркулов А., А. Миронов Н. (2018) “Алипоген типарвовек: долгая дорога к оценке отношения пользы и риска генотерапевтического препарата // Alipogene tiparvovec: a long journey of risk-benefit ratio assessment of gene therapy products” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2015:i:1:p:31-34

1
Nehoff H, Parayath NN, Domanovitch L, Taurin S, Greish K. Nanomedicine for drug targeting: strategies beyond the enhanced permeability and retention effect. J. of Nanomed. 2014; (9): 2539–55.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3765
    Prefix
    © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.272.4:615.038 Целенаправленная доставка лекарственных веществ в организме является инновационным фактором, обеспечивающим повышение эффективности лекарственной терапии. В настоящее время основная часть исследований в этой области сосредоточена на направленном транспорте противоопухолевых соединений
    Exact
    [1]
    Suffix
    и средствах доставки лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер [2]. Вместе с тем, существуют другие органы-мишени, требующие избирательной доставки фармацевтической субстанции, но с помощью использования иных принципов таргетной терапии.

2
Alyautdin R, Kreuter J, Kharkevich DA. Brain drug delivery using nanoparticles. Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya 2003; (66): 65–68 (in Russian).
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3860
    Prefix
    В настоящее время основная часть исследований в этой области сосредоточена на направленном транспорте противоопухолевых соединений [1] и средствах доставки лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Вместе с тем, существуют другие органы-мишени, требующие избирательной доставки фармацевтической субстанции, но с помощью использования иных принципов таргетной терапии. В перспективную группу лекарственных средств, отвечающих этим требованиям входит алипоген типарвовек (далее АТ, торговое название – Глибера).

3
Bryant LM, Christopher DM, Giles AR, et al. Lessons learned from the clinical development and market authorization of Glybera. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013; (24): 55–64.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=4371
    Prefix
    В перспективную группу лекарственных средств, отвечающих этим требованиям входит алипоген типарвовек (далее АТ, торговое название – Глибера). АТ является первым в мире препаратом для генной терапии – зарегистрирован в ноябре 2012 года был Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Этот препарат был создан для лечения наследственного дефицита липопротеинлипазы (ЛПЛ; первичная хиломикронемия, гиперлипопротеинемия I типа), редкого (1–2 случая на 1 млн. человек) неизлечимого аутосомно-рецессивного заболевания.

  2. In-text reference with the coordinate start=7889
    Prefix
    С целью выработки единой позиции сотрудники CAT и CHMP при участии сотрудников АМТ провели ряд встреч, по итогам которых приняли решение рекомендовать зарегистрировать препарат АТ для лечения взрослых пациентов с диагнозом наследственного дефицита липопротеинлипазы, сопровождающегося рецидивирующим панкреатитом
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    . Механизм действия АТ. Патогенетической причиной наследственного дефицита липопротеинлипазы является мутация гена, кодирующего липопротеинлипазу (ЛПЛ). ЛПЛ синтезируется преимущественно в мышцах и жировых клетках в форме гомодимера.

  3. In-text reference with the coordinate start=18450
    Prefix
    После успешных клинических испытаний данный лекарственный препарат был зарегистрирован на территории ЕС с обязательным условием для компании-производителя создать и внедрить программу фармаконадзора, план управления рисками, готовить и два раза в год подавать сведения о серьезных нежелательных реакциях, а также создать регистр всех пациентов, получающих терапию препаратом АТ
    Exact
    [3]
    Suffix
    . 34 1. Nehoff H, Parayath NN, Domanovitch L, Taurin S, Greish K. Nanomedicine for drug targeting: strategies beyond the enhanced permeability and retention effect. J. of Nanomed. 2014; (9): 2539–55. 2.

4
Nierman MC, Rip J, Twick J. Gene therapy for genetic lipoprotein lipase deficiency: from promise to practice. The Netherlands J. of Med. 2005; (63): 14–22.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=7889
    Prefix
    С целью выработки единой позиции сотрудники CAT и CHMP при участии сотрудников АМТ провели ряд встреч, по итогам которых приняли решение рекомендовать зарегистрировать препарат АТ для лечения взрослых пациентов с диагнозом наследственного дефицита липопротеинлипазы, сопровождающегося рецидивирующим панкреатитом
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    . Механизм действия АТ. Патогенетической причиной наследственного дефицита липопротеинлипазы является мутация гена, кодирующего липопротеинлипазу (ЛПЛ). ЛПЛ синтезируется преимущественно в мышцах и жировых клетках в форме гомодимера.

  2. In-text reference with the coordinate start=10175
    Prefix
    Наиболее серьезным следствием гипофункции ЛПЛ является рецидивирующий панкреатит, в связи с чем первоочередной задачей при лечении наследственного дефицита ЛПЛ является снижение риска развития этого осложнения
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Механизм развития панкреатита обусловлен гиперхиломикронемией, приводящей к закупорке капилляров поджелудочной железы, ишемии соответствующего участка тканей, активации панкреатической липазы.

  3. In-text reference with the coordinate start=11439
    Prefix
    Эти триглицериды легче расщепляются липазой поджелудочной железы и активно окисляются в печени [6]. Таким образом, ограничение жиров в диете способствует снижению уровня липидов в крови, что уменьшает риск возникновения панкреатита
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В качестве симптоматической медикаментозной терапии дефицита ЛПЛ использовались фибраты. При дислипидемиях различного генеза фибраты снижают синтез ЛПОНП и увеличивают их клиренс из плазмы крови.

  4. In-text reference with the coordinate start=12106
    Prefix
    с воздействием на рецепторы активации пролиферации пероксисом, приводит к угнетению синтеза аполипопротеина СIII, ингибитора ЛПЛ, и увеличению синтеза аполипопротеина СII, активатора ЛПЛ. Однако, при наследственном дефиците ЛПЛ эффективность фибратов недостаточна, так как увеличение синтеза и активация дефектного фермента не дают желаемого терапевтического эффекта
    Exact
    [4]
    Suffix
    . 33 Другие группы лекарственных препаратов, влияющих на липидный профиль – статины, ниацин и омега-3 жирные кислоты при наследственном дефиците ЛПЛ имеют эффективность от низкой до умеренной.[8, 9, 10].

5
Kimura W, Mossner J. Role of hypertriglyceridemia in the pathogenesis of experimental acute pancreatitis in rats. Int J Pancreatol. 1996; (20): 177–184.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10643
    Prefix
    Повышенный липолиз вызывает увеличение содержания цитотоксических жирных кислот, повреждение эндотелиальных клеток сосудов и развитие реакции со стороны протеолитических ферментов и обусловленной макрофагами воспалительной реакции
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . Традиционные гиполидемические средства не обеспечивают адекватной терапии и не устраняют риск развития панкреатита. Наиболее эффективным методом профилактики этого грозного осложнения гиперхиломикронемии является строгое ограничение потребления жиров до уровня 20–25% суточной нормы.

6
Weber CK, Adler G. From Acinar Cell Damage to Systemic Inflammatory Response: Current Concepts in Pancreatitis. Pancreatology 2001; (1): 356–62.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10643
    Prefix
    Повышенный липолиз вызывает увеличение содержания цитотоксических жирных кислот, повреждение эндотелиальных клеток сосудов и развитие реакции со стороны протеолитических ферментов и обусловленной макрофагами воспалительной реакции
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . Традиционные гиполидемические средства не обеспечивают адекватной терапии и не устраняют риск развития панкреатита. Наиболее эффективным методом профилактики этого грозного осложнения гиперхиломикронемии является строгое ограничение потребления жиров до уровня 20–25% суточной нормы.

  2. In-text reference with the coordinate start=11287
    Prefix
    В этом случае часть прандиального жира замещают добавлением триглицеридов средней цепи, получаемых при гидролизе кокосового масла. Эти триглицериды легче расщепляются липазой поджелудочной железы и активно окисляются в печени
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Таким образом, ограничение жиров в диете способствует снижению уровня липидов в крови, что уменьшает риск возникновения панкреатита [4]. В качестве симптоматической медикаментозной терапии дефицита ЛПЛ использовались фибраты.

8
Durrington P. Dyslipidaemia. Lancet 2003; (362): 717–31.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12411
    Prefix
    Однако, при наследственном дефиците ЛПЛ эффективность фибратов недостаточна, так как увеличение синтеза и активация дефектного фермента не дают желаемого терапевтического эффекта [4]. 33 Другие группы лекарственных препаратов, влияющих на липидный профиль – статины, ниацин и омега-3 жирные кислоты при наследственном дефиците ЛПЛ имеют эффективность от низкой до умеренной.
    Exact
    [8, 9, 10]
    Suffix
    . Не исключено, что перспективным препаратом может оказаться ингибитор диацилглицерол ацил трансферазы-1 LCQ-908. Этот фермент содержится в кишечнике, печени и жировой ткани. Его блокада приводит к снижению уровня триглицеридов в плазме крови [11].

9
Eckel R.H. Lipoprotein lipase. A multifunctional enzyme relevant to common metabolic diseases. N Engl J Med. 1989; (320): 1060–68.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12411
    Prefix
    Однако, при наследственном дефиците ЛПЛ эффективность фибратов недостаточна, так как увеличение синтеза и активация дефектного фермента не дают желаемого терапевтического эффекта [4]. 33 Другие группы лекарственных препаратов, влияющих на липидный профиль – статины, ниацин и омега-3 жирные кислоты при наследственном дефиците ЛПЛ имеют эффективность от низкой до умеренной.
    Exact
    [8, 9, 10]
    Suffix
    . Не исключено, что перспективным препаратом может оказаться ингибитор диацилглицерол ацил трансферазы-1 LCQ-908. Этот фермент содержится в кишечнике, печени и жировой ткани. Его блокада приводит к снижению уровня триглицеридов в плазме крови [11].

10
Effects of lovaza on lipoprotein composition and function in mild hypertriglyceridemia (ELLF). Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00901979.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12411
    Prefix
    Однако, при наследственном дефиците ЛПЛ эффективность фибратов недостаточна, так как увеличение синтеза и активация дефектного фермента не дают желаемого терапевтического эффекта [4]. 33 Другие группы лекарственных препаратов, влияющих на липидный профиль – статины, ниацин и омега-3 жирные кислоты при наследственном дефиците ЛПЛ имеют эффективность от низкой до умеренной.
    Exact
    [8, 9, 10]
    Suffix
    . Не исключено, что перспективным препаратом может оказаться ингибитор диацилглицерол ацил трансферазы-1 LCQ-908. Этот фермент содержится в кишечнике, печени и жировой ткани. Его блокада приводит к снижению уровня триглицеридов в плазме крови [11].

11
Dam M, Stalenhoef AF, Wittekoek J. Efficacy of concentrated n-3 Fatty acids in hypertriglyceridaemia: a comparison with gemfibrozil. Clin Drug Invest. 2001; (21): 175–81.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12677
    Prefix
    Не исключено, что перспективным препаратом может оказаться ингибитор диацилглицерол ацил трансферазы-1 LCQ-908. Этот фермент содержится в кишечнике, печени и жировой ткани. Его блокада приводит к снижению уровня триглицеридов в плазме крови
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Патогенетической терапией заболеваний, обусловленных генетическим полиморфизмом, является корректировка генома. Создание систем, способных в клинической практике обеспечить доставку генетического материала в клетки, потребовало более 20 лет.

12
Shyam D, Berns KI. Gene therapy using adeno-associated virus vector. Clin Microbiol Review 2008; (43): 583–93.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14690
    Prefix
    Интернационализация вектора увеличивается за счет взаимодействия с одним из ко-рецепторов (αvβ1 интегрином, рецептором к фактору роста фибробластов, рецептором к фактору роста гепатоцитов)
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . При внутримышечном введении основная часть препарата проникает в клетки без значимого резорбтивного действия [14]. При этом геном сохраняется в эписомальной форме [15]. В качестве объекта доставки c помощью вирусного носителя был использован мутировавший ген ЛПЛ LPLSer447X.

13
Supotnitskiy MV. Viral vector based gene therapeutic systems. Biopreparaty 2011; (3): 15–26 (in Russian).
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14690
    Prefix
    Интернационализация вектора увеличивается за счет взаимодействия с одним из ко-рецепторов (αvβ1 интегрином, рецептором к фактору роста фибробластов, рецептором к фактору роста гепатоцитов)
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . При внутримышечном введении основная часть препарата проникает в клетки без значимого резорбтивного действия [14]. При этом геном сохраняется в эписомальной форме [15]. В качестве объекта доставки c помощью вирусного носителя был использован мутировавший ген ЛПЛ LPLSer447X.

14
Gruntman AM, Bish LT, Mueller C, et.al. Gene transfer in skeletal and cardiac muscle using recombinant adeno-associated virus. Curr Prot Microbiol 2013; (14): 3–12.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14816
    Prefix
    Интернационализация вектора увеличивается за счет взаимодействия с одним из ко-рецепторов (αvβ1 интегрином, рецептором к фактору роста фибробластов, рецептором к фактору роста гепатоцитов) [12, 13]. При внутримышечном введении основная часть препарата проникает в клетки без значимого резорбтивного действия
    Exact
    [14]
    Suffix
    . При этом геном сохраняется в эписомальной форме [15]. В качестве объекта доставки c помощью вирусного носителя был использован мутировавший ген ЛПЛ LPLSer447X. Обычно мутации приводят к снижению активности фермента, однако использованный в данном случае вариант имел диаметральные отличия.

15
Fisher KJ, Jooss K, Alston J. Recombinant adeno-associated for muscle directed gene therapy. Nat Med. 1997; (3): 306–31.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14875
    Prefix
    Интернационализация вектора увеличивается за счет взаимодействия с одним из ко-рецепторов (αvβ1 интегрином, рецептором к фактору роста фибробластов, рецептором к фактору роста гепатоцитов) [12, 13]. При внутримышечном введении основная часть препарата проникает в клетки без значимого резорбтивного действия [14]. При этом геном сохраняется в эписомальной форме
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В качестве объекта доставки c помощью вирусного носителя был использован мутировавший ген ЛПЛ LPLSer447X. Обычно мутации приводят к снижению активности фермента, однако использованный в данном случае вариант имел диаметральные отличия.

16
Rip J, Nierman MC, Jukema JW, et al. Lipoprotein lipase S447X – a naturellyoccurring gain-of-function. Arter Thromb Vasc Biol. 2006; (6): 1236–45.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15339
    Prefix
    Этот вариант гена встречается примерно у 20% населения. Носители этого гена имеют низкий уровень триглицеридов и повышенный уровень ЛПВП, что обеспечивает низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . Кроме того, для носителей LPLSer447X характерно ускорение связанного с ЛПЛ метаболизма ХМ и ЛПОНП [18]. Эффективность вирусного вектора для доставки LPLSer447X была показана в экспериментах на животных.

17
Wang D, Zhong L, Abu Nahid M, et al. The potential of adeno-associated viral vectors for gene delivery to muscle tissue. Expert Opin Drug Deliv. 2014; (11): 345–64.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15339
    Prefix
    Этот вариант гена встречается примерно у 20% населения. Носители этого гена имеют низкий уровень триглицеридов и повышенный уровень ЛПВП, что обеспечивает низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . Кроме того, для носителей LPLSer447X характерно ускорение связанного с ЛПЛ метаболизма ХМ и ЛПОНП [18]. Эффективность вирусного вектора для доставки LPLSer447X была показана в экспериментах на животных.

18
Burnett J, Hooper AJ. Alipogene tiparvovec, an adeno-associated virus encoding the Ser447X variant of the human lipoprotein lipase gene for the treanment of patients with lipoprotein lipase deficiency. Curr Opinion in Mol Ther. 2009; (11): 681–91.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15453
    Prefix
    Носители этого гена имеют низкий уровень триглицеридов и повышенный уровень ЛПВП, что обеспечивает низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний [16, 17]. Кроме того, для носителей LPLSer447X характерно ускорение связанного с ЛПЛ метаболизма ХМ и ЛПОНП
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Эффективность вирусного вектора для доставки LPLSer447X была показана в экспериментах на животных. В опытах на мышах было установлено, что гомозиготные мутации ЛПЛ приводят к гибели через 48 часов после рождения.

19
Ross CJ, Liu G, Kuenvenhoven JA, et al. Complete rescue of lipoprotein lipasedeficient mice by somatic gene transfer of the naturally occurring LPL beneficial mutation. Arter Thromb Vasc Biol. 2005; (25): 2143–50.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15827
    Prefix
    В опытах на мышах было установлено, что гомозиготные мутации ЛПЛ приводят к гибели через 48 часов после рождения. При внутримышечном введении ААВ векторных частиц с LPLSer447X удалось достигнуть нормализации липидного обмена у этих животных
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Кошки являются моделью, более точно отражающей нарушения липидного обмена при мутации ЛПЛ. При наличии гомозиготной мутации у животных развивается гиперхиломикронемия и острый панкреатит. Внутримышечное введение АТ вызывает снижение уровня триглицеридов в течение 1 недели [20].

20
Ross CJ, Twisk J, Bakker AC, et al. Correction of feline lipoprotein lipase deficiency with adeno-associated virus serotype 1-vediated gene transfer of the lipoprotein lipase S447X beneficial mutation. Hum Gene Ther 2006; (17): 487–99.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16111
    Prefix
    Кошки являются моделью, более точно отражающей нарушения липидного обмена при мутации ЛПЛ. При наличии гомозиготной мутации у животных развивается гиперхиломикронемия и острый панкреатит. Внутримышечное введение АТ вызывает снижение уровня триглицеридов в течение 1 недели
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Клиническая эффективность АТ. Первая группа из 8 пациентов с гомозиготной мутацией ЛПЛ при клинических испытаниях АТ получила 1×1011 или 1×1013 копий генома/кг. Препарат вводили под спинномозговой анестезией внутримышечно 40–60 раз по 500 мкл.

21
Ferreira V, Petry H, Salmon F. Immune Responses to AAV-Vectors, the Glybera Example from Bench to Bedside. Front Immunol. 2014; (5): 82–85.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17361
    Prefix
    Наличие нейтрализующих антител, появившихся как результат предшествующих инфекций, может осложнить использование этого вектора при доставке генетического материала в печень и легкие, но не в мышцы, мозг и сетчатку
    Exact
    [21]
    Suffix
    . В период до 12 недель была проведена иммуносупрессивная терапия циклоспорином и микофенолата мофетилом. При введении АТ одновременно вводили дексаметазон. Однако, иммуносупрессивная терапия не повлияла на продолжительность эффекта.

22
Buning H. Gene therapy enters the pharma market: the short story of a long journey. EMBO Mol Med. 2013; (5): 1–3. R E F E R E N C E S Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17837
    Prefix
    Вместе с тем, наряду со снижением уровня липидов плазмы, АТ вызывал изменение состава ТГ, клиническое улучшение состояния пациентов и снижение частоты развития панкреатита, наблюдавшиеся в течение 12 недель
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Клиническая эффективность АТ явилась доказательством того, что вирусные векторы обеспечивают целенаправленную доставку генетического материала в ткани c целью последующего синтеза белков.