The 52 reference contexts in paper N. Uvarova E., N. Eremenko N., G. Ramenskaya V., D. Goryachev V., Н. Уварова Е., Н. Еременко Н., Г. Раменская В., Д. Горячев В. (2018) “ПЛАНИРОВАНИЕ И ОЦЕНКА ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ПРЕПАРАТОВ АТАЗАНАВИРА // PLANNING AND EVALUATION OF BIOEQUIVALENCE STUDIES OF ATAZANAVIR PRODUCTS” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2018:i:3:p:151-157

  1. Start
    6170
    Prefix
    Uvarova; uvarova@expmed.ru УДК 615.03:615.072 https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-3-151-157 CC BY 4.0© С 2006 года в Российской Федерации отмечается ежегодный рост числа новых случаев ВИЧинфекции в среднем на 10 % в год
    Exact
    [1]
    Suffix
    . С целью предупреждения развития эпидемии, связанной с распространением ВИЧ-инфекции, Правительством Российской Федерации была утверждена Государственная стратегия противодействия распространению ВИЧ-инфекции на период до 2020 года и дальнейшую перспективу.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6749
    Prefix
    Одной из задач стратегии является увеличение охвата антиретровирусной терапией лиц, зараженных вирусом иммунодефицита человека, в том числе за счет широкого применения воспроизведенных лекарственных препаратов (ЛП) с целью снижения затрат на антиретровирусные препараты
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В соответствии с Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. No 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (No 61-ФЗ) для регистрации воспроизведенного препарата необходимо представление отчета о результатах исследования биоэквивалентности воспроизведенного препарата в сравнении с референтным препаратом [2].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    7101
    Prefix
    No 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (No 61-ФЗ) для регистрации воспроизведенного препарата необходимо представление отчета о результатах исследования биоэквивалентности воспроизведенного препарата в сравнении с референтным препаратом
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом ЛП к исследуемым фармакокинетическим параметрам относятся: площадь под кривой «плазменная концентрация — время» с момента приема ЛП до бесконечности (AUC0–∞), площадь под кривой «плазменная концентрация — время» с момента приема до последней определяемой концентрации во временной точке t (AUC0–t) и макс
    (check this in PDF content)

  4. Start
    7548
    Prefix
    однократным приемом ЛП к исследуемым фармакокинетическим параметрам относятся: площадь под кривой «плазменная концентрация — время» с момента приема ЛП до бесконечности (AUC0–∞), площадь под кривой «плазменная концентрация — время» с момента приема до последней определяемой концентрации во временной точке t (AUC0–t) и максимальная плазменная концентрация (Сmax)
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    . В качестве основного критерия биоэквивалентности используют 90 % доверительные интервалы для отношения средних геометрических указанных параметров исследуемого и референтного ЛП. Такой подход равносилен двум односторонним проверкам нулевой гипотезы об отсутствии биоэквивалентности (о бионеэквивалентности) при 5 % уровне значимости для каждого теста. 90 % доверительные ин
    (check this in PDF content)

  5. Start
    8091
    Prefix
    Такой подход равносилен двум односторонним проверкам нулевой гипотезы об отсутствии биоэквивалентности (о бионеэквивалентности) при 5 % уровне значимости для каждого теста. 90 % доверительные интервалы отношения оцениваемых фармакокинетических параметров исследуемого ЛП к референтному ЛП должны лежать в интервале 80,00–125,00 %
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    . Одним из препаратов, используемых в антиретровирусной терапии, является атазанавир. Атазанавир относится к классу ингибиторов протеазы ВИЧ, его механизм действия основан на ингибировании процессинга вирусных протеинов в ВИЧинфицированных клетках и предотвращении тем самым образования зрелых вирионов и заражения других клеток [6].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    8464
    Prefix
    Атазанавир относится к классу ингибиторов протеазы ВИЧ, его механизм действия основан на ингибировании процессинга вирусных протеинов в ВИЧинфицированных клетках и предотвращении тем самым образования зрелых вирионов и заражения других клеток
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Атазанавир является приоритетным препаратом при проведении антиретровирусной терапии и профилактике вертикальной передачи ВИЧ у беременных. В схемах первого ряда он рекомендуется пациентам с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы, в возрасте старше 50 лет или с нарушением углеводного или липидного обмена, а также преимущественно в буст
    (check this in PDF content)

  7. Start
    8980
    Prefix
    В схемах первого ряда он рекомендуется пациентам с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы, в возрасте старше 50 лет или с нарушением углеводного или липидного обмена, а также преимущественно в бустированном (фармакокинетически усиленном) виде пациентам с непереносимостью эфавиренза и невирапина
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Впервые зарегистрированный на мировом рынке по результатам собственных исследований препарат атазанавира Реатаз® (регистрация в США — 2003 г., в России — 2005 г.) является первым ингибитором протеазы, разрешенным для приема один раз в день [8].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    9248
    Prefix
    Впервые зарегистрированный на мировом рынке по результатам собственных исследований препарат атазанавира Реатаз® (регистрация в США — 2003 г., в России — 2005 г.) является первым ингибитором протеазы, разрешенным для приема один раз в день
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Также атазанавир существенно реже вызывает такие побочные реакции, как липодистрофия и повышение уровня холестерина, по сравнению с другими ингибиторами протеазы [9]. Цель работы — подготовка рекомендаций по планированию исследований биоэквивалентности препаратов атазанавира.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    9434
    Prefix
    результатам собственных исследований препарат атазанавира Реатаз® (регистрация в США — 2003 г., в России — 2005 г.) является первым ингибитором протеазы, разрешенным для приема один раз в день [8]. Также атазанавир существенно реже вызывает такие побочные реакции, как липодистрофия и повышение уровня холестерина, по сравнению с другими ингибиторами протеазы
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Цель работы — подготовка рекомендаций по планированию исследований биоэквивалентности препаратов атазанавира. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Проведен анализ протоколов и отчетов исследований биоэквивалентности, поступивших в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России за период с 2012 по 2017 г. для получения разрешения на проведение клинических исследований или с целью регистрации на основани
    (check this in PDF content)

  10. Start
    10275
    Prefix
    Во всех исследованиях референтным препаратом был препарат Реатаз®, капсулы, Бристол-Майерс Сквибб Компани, США. В исследованиях биоэквивалентности изучались дозы атазанавира 400 мг (2 капсулы по 200 мг) и 300 мг. Выбор доз связан с утвержденным режимом дозирования референтного препарата
    Exact
    [6]
    Suffix
    и дозами, которые были использованы при исследованиях его фармакокинетики: 400 мг (2 капсулы по 200 мг) атазанавира и 300 мг атазанавира в комбинации со 100 мг ритонавира [6, 10, 11].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    10472
    Prefix
    Выбор доз связан с утвержденным режимом дозирования референтного препарата [6] и дозами, которые были использованы при исследованиях его фармакокинетики: 400 мг (2 капсулы по 200 мг) атазанавира и 300 мг атазанавира в комбинации со 100 мг ритонавира
    Exact
    [6, 10, 11]
    Suffix
    . Также исследуемая доза зависит от линейности фармакокинетики препарата. В зарубежных инструкциях указано, что фармакокинетика атазанавира не линейна, и в диапазоне доз от 200 до 800 мг степень увеличения AUC и Cmax больше, чем степень увеличения дозы [10, 11].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    10766
    Prefix
    В зарубежных инструкциях указано, что фармакокинетика атазанавира не линейна, и в диапазоне доз от 200 до 800 мг степень увеличения AUC и Cmax больше, чем степень увеличения дозы
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . Это указывает на необходимость проведения исследования биоэквивалентности для наибольшей дозировки, что согласуется с подходами к исследованию биоэквивалентности ЛП с нелинейной фармакокинетикой Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) [5], Евразийского экономического союза (ЕАЭС) [4] и Руководства по экспертизе лекарственных средств [3].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    11043
    Prefix
    Это указывает на необходимость проведения исследования биоэквивалентности для наибольшей дозировки, что согласуется с подходами к исследованию биоэквивалентности ЛП с нелинейной фармакокинетикой Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА)
    Exact
    [5]
    Suffix
    , Евразийского экономического союза (ЕАЭС) [4] и Руководства по экспертизе лекарственных средств [3]. Согласно подходу Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для препаратов атазанавира рекомендуется проведение двух исследований биоэквивалентности: натощак и после приема пищи [12].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    11093
    Prefix
    Это указывает на необходимость проведения исследования биоэквивалентности для наибольшей дозировки, что согласуется с подходами к исследованию биоэквивалентности ЛП с нелинейной фармакокинетикой Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) [5], Евразийского экономического союза (ЕАЭС)
    Exact
    [4]
    Suffix
    и Руководства по экспертизе лекарственных средств [3]. Согласно подходу Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для препаратов атазанавира рекомендуется проведение двух исследований биоэквивалентности: натощак и после приема пищи [12].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    11150
    Prefix
    Это указывает на необходимость проведения исследования биоэквивалентности для наибольшей дозировки, что согласуется с подходами к исследованию биоэквивалентности ЛП с нелинейной фармакокинетикой Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) [5], Евразийского экономического союза (ЕАЭС) [4] и Руководства по экспертизе лекарственных средств
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Согласно подходу Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для препаратов атазанавира рекомендуется проведение двух исследований биоэквивалентности: натощак и после приема пищи [12].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    11405
    Prefix
    Согласно подходу Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для препаратов атазанавира рекомендуется проведение двух исследований биоэквивалентности: натощак и после приема пищи
    Exact
    [12]
    Suffix
    . При этом изучаемой является дозировка 300 мг и используется простой перекрестный дизайн, измеряется концентрация атазанавира в плазме крови. В инструкции по применению препарата Реатаз® [6] указано, что применение препарата с пищей улучшает биодоступность атазанавира и уменьшает его фармакокинетическую вариабельность.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    11615
    Prefix
    При этом изучаемой является дозировка 300 мг и используется простой перекрестный дизайн, измеряется концентрация атазанавира в плазме крови. В инструкции по применению препарата Реатаз®
    Exact
    [6]
    Suffix
    указано, что применение препарата с пищей улучшает биодоступность атазанавира и уменьшает его фармакокинетическую вариабельность. Таким образом, можно сделать вывод, что рекомендуется проведение исследования биоэквивалентности после приема пищи, что и наблюдается в большинстве изученных исследований.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    15218
    Prefix
    /МС — высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией, ОФ-ВЭЖХ-УФ — обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектированием, ЖЖЭ — жидкость-жидкостная экстракция, ТФЭ — твердофазная экстракция, НПКО — нижний предел количественного определения. ной дозировки атазанавира после приема пищи согласуются с данными литературы
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В соответствии с Методическими указаниями «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» [14] схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующего вещества — время» (фармакокинетическая кривая), а выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинет
    (check this in PDF content)

  19. Start
    15357
    Prefix
    хроматография с ультрафиолетовым детектированием, ЖЖЭ — жидкость-жидкостная экстракция, ТФЭ — твердофазная экстракция, НПКО — нижний предел количественного определения. ной дозировки атазанавира после приема пищи согласуются с данными литературы [13]. В соответствии с Методическими указаниями «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств»
    Exact
    [14]
    Suffix
    схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующего вещества — время» (фармакокинетическая кривая), а выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой — не менее 2 для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее 5 для фазы ее снижения.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    15936
    Prefix
    При этом общая продолжительность наблюдения за концентрацией действующего вещества при однократном приеме лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения
    Exact
    [14]
    Suffix
    ; длительность наблюдения считается удовлетворительной, если AUC0–t перекрывает не менее 80 % от AUC0–∞ [3–5]. С учетом периода полувыведения (t1/2) атазанавира, равного 7 ч (средний t1/2 у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов [6, 10]), длительность отбора проб должна быть более 28 ч.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    16046
    Prefix
    При этом общая продолжительность наблюдения за концентрацией действующего вещества при однократном приеме лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения [14]; длительность наблюдения считается удовлетворительной, если AUC0–t перекрывает не менее 80 % от AUC0–∞
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    . С учетом периода полувыведения (t1/2) атазанавира, равного 7 ч (средний t1/2 у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов [6, 10]), длительность отбора проб должна быть более 28 ч.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    16201
    Prefix
    вещества при однократном приеме лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения [14]; длительность наблюдения считается удовлетворительной, если AUC0–t перекрывает не менее 80 % от AUC0–∞ [3–5]. С учетом периода полувыведения (t1/2) атазанавира, равного 7 ч (средний t1/2 у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов
    Exact
    [6, 10]
    Suffix
    ), длительность отбора проб должна быть более 28 ч. Все рассмотренные исследования соответствуют данным требованиям: длительность отбора проб крови в большинстве случаев составляла 36 ч и более, что согласуется с фармакокинетикой атазанавира.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    16747
    Prefix
    Длительность «периода отмывки» в большинстве исследований составляла 7 сут и только в одном — 5 сут. Данный параметр обусловлен величиной t1/2 атазанавира. Согласно отечественным Методическим указаниям по проведению исследований биоэквивалентности
    Exact
    [14]
    Suffix
    длительность периода между приемами препаратов («периода отмывки») должна составлять не менее 6t1/2. Руководство по проведению исследований биоэквивалентности ЕМА [5] и Правила проведения исследований биоэквивалентности ЛП в рамках ЕАЭС [4] определяют достаточный период отмывки, равный 5t1/2.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    16932
    Prefix
    Согласно отечественным Методическим указаниям по проведению исследований биоэквивалентности [14] длительность периода между приемами препаратов («периода отмывки») должна составлять не менее 6t1/2. Руководство по проведению исследований биоэквивалентности ЕМА
    Exact
    [5]
    Suffix
    и Правила проведения исследований биоэквивалентности ЛП в рамках ЕАЭС [4] определяют достаточный период отмывки, равный 5t1/2. Для атазанавира t1/2 равен 7 ч, рассчитанная длительность периода отмывки составляет 1,46–1,75 сут.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    17012
    Prefix
    Согласно отечественным Методическим указаниям по проведению исследований биоэквивалентности [14] длительность периода между приемами препаратов («периода отмывки») должна составлять не менее 6t1/2. Руководство по проведению исследований биоэквивалентности ЕМА [5] и Правила проведения исследований биоэквивалентности ЛП в рамках ЕАЭС
    Exact
    [4]
    Suffix
    определяют достаточный период отмывки, равный 5t1/2. Для атазанавира t1/2 равен 7 ч, рассчитанная длительность периода отмывки составляет 1,46–1,75 сут. В проанализированных исследованиях периоды отмывки 5 и более сут соответствуют требованиям нормативных документов.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    18170
    Prefix
    выбран простой перекрестный дизайн, однако три исследования предусматривали репликативные дизайны (с двумя последовательностями и тремя периодами; с двумя последовательностями и четырьмя периодами; с четырьмя последовательностями и четырьмя периодами). В таблице 3 представлены результаты проведенного анализа коэффициента вариабельности атазанавира по данным сети Интернет
    Exact
    [15–18]
    Suffix
    . В открытом доступе недостаточно источников, содержащих информацию о коэффициенте вариабельности атазанавира, полученном из исследований, в которых атазанавир принимался вне комбинации с другими препаратами.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    18558
    Prefix
    В открытом доступе недостаточно источников, содержащих информацию о коэффициенте вариабельности атазанавира, полученном из исследований, в которых атазанавир принимался вне комбинации с другими препаратами. Нами было найдено только одно подобное исследование, в котором коэффициенты ваТаблица 3. Анализ данных литературы исследований биоэквивалентности атазанавира
    Exact
    [15–18]
    Suffix
    Table 3. Analysis of literature data on atazanavir bioequivalence studies [15–18] ИсточникСVintraДизайнСхема приема препаратовДоза в КИ, мгПриемКоличество добровольцев Длительность отбора проб, ч Mylan Laboratories Ltd.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    18639
    Prefix
    Нами было найдено только одно подобное исследование, в котором коэффициенты ваТаблица 3. Анализ данных литературы исследований биоэквивалентности атазанавира [15–18] Table 3. Analysis of literature data on atazanavir bioequivalence studies
    Exact
    [15–18]
    Suffix
    ИсточникСVintraДизайнСхема приема препаратовДоза в КИ, мгПриемКоличество добровольцев Длительность отбора проб, ч Mylan Laboratories Ltd. EPAR [15] Cmax — 41,73 % AUC0–t — 35,83 % AUC0–∞ — 34,4 % Простое перекрестноеTR | RTATV 300 После еды7024 Комбинированные препараты (Mylan Laboratories Ltd), HA507 WHOPAR [16] Cmax — 22 % AUC0–t — 21,3 % AUC0–∞ — 21,43 % Простое перекрестноеTR | RT A
    (check this in PDF content)

  29. Start
    18788
    Prefix
    Analysis of literature data on atazanavir bioequivalence studies [15–18] ИсточникСVintraДизайнСхема приема препаратовДоза в КИ, мгПриемКоличество добровольцев Длительность отбора проб, ч Mylan Laboratories Ltd. EPAR
    Exact
    [15]
    Suffix
    Cmax — 41,73 % AUC0–t — 35,83 % AUC0–∞ — 34,4 % Простое перекрестноеTR | RTATV 300 После еды7024 Комбинированные препараты (Mylan Laboratories Ltd), HA507 WHOPAR [16] Cmax — 22 % AUC0–t — 21,3 % AUC0–∞ — 21,43 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 После еды5548 I.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    18951
    Prefix
    Analysis of literature data on atazanavir bioequivalence studies [15–18] ИсточникСVintraДизайнСхема приема препаратовДоза в КИ, мгПриемКоличество добровольцев Длительность отбора проб, ч Mylan Laboratories Ltd. EPAR [15] Cmax — 41,73 % AUC0–t — 35,83 % AUC0–∞ — 34,4 % Простое перекрестноеTR | RTATV 300 После еды7024 Комбинированные препараты (Mylan Laboratories Ltd), HA507 WHOPAR
    Exact
    [16]
    Suffix
    Cmax — 22 % AUC0–t — 21,3 % AUC0–∞ — 21,43 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 После еды5548 I. Bhushan et al. [17] Cmax — 24,43 % AUC0–t — 22,51 % AUC0–∞ — 21,63 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 После еды5548 I.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    19070
    Prefix
    EPAR [15] Cmax — 41,73 % AUC0–t — 35,83 % AUC0–∞ — 34,4 % Простое перекрестноеTR | RTATV 300 После еды7024 Комбинированные препараты (Mylan Laboratories Ltd), HA507 WHOPAR [16] Cmax — 22 % AUC0–t — 21,3 % AUC0–∞ — 21,43 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 После еды5548 I. Bhushan et al.
    Exact
    [17]
    Suffix
    Cmax — 24,43 % AUC0–t — 22,51 % AUC0–∞ — 21,63 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 После еды5548 I. Bhushan et al. [17] Cmax — 48,46 % AUC0–t — 42,71 % AUC0–∞ — 40,29 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 Натощак5648 H.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    19196
    Prefix
    34,4 % Простое перекрестноеTR | RTATV 300 После еды7024 Комбинированные препараты (Mylan Laboratories Ltd), HA507 WHOPAR [16] Cmax — 22 % AUC0–t — 21,3 % AUC0–∞ — 21,43 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 После еды5548 I. Bhushan et al. [17] Cmax — 24,43 % AUC0–t — 22,51 % AUC0–∞ — 21,63 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 После еды5548 I. Bhushan et al.
    Exact
    [17]
    Suffix
    Cmax — 48,46 % AUC0–t — 42,71 % AUC0–∞ — 40,29 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 Натощак5648 H. Sevinsky et al. [18] Cmax — 19,75 % AUC0–t — 17,5 % AUC0–∞ — 17,5 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + COBI 150 После еды6248 H.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    19320
    Prefix
    Bhushan et al. [17] Cmax — 24,43 % AUC0–t — 22,51 % AUC0–∞ — 21,63 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 После еды5548 I. Bhushan et al. [17] Cmax — 48,46 % AUC0–t — 42,71 % AUC0–∞ — 40,29 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 Натощак5648 H. Sevinsky et al.
    Exact
    [18]
    Suffix
    Cmax — 19,75 % AUC0–t — 17,5 % AUC0–∞ — 17,5 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + COBI 150 После еды6248 H. Sevinsky et al. [18] Cmax — 45,11 % AUC0–t — 39,86 % AUC0–∞ — 39,63 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + COBI 150 Натощак6348 Примечание.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    19445
    Prefix
    Bhushan et al. [17] Cmax — 48,46 % AUC0–t — 42,71 % AUC0–∞ — 40,29 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + RTV 100 Натощак5648 H. Sevinsky et al. [18] Cmax — 19,75 % AUC0–t — 17,5 % AUC0–∞ — 17,5 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + COBI 150 После еды6248 H. Sevinsky et al.
    Exact
    [18]
    Suffix
    Cmax — 45,11 % AUC0–t — 39,86 % AUC0–∞ — 39,63 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + COBI 150 Натощак6348 Примечание. ATV — атазанавир, RTV — ритонавир, COBI — кобицистат. риабельности составляли 41,73 % для Cmax, 83 % для AUC0–t и 34,4 % для AUC0–∞ [15].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    20045
    Prefix
    Sevinsky et al. [18] Cmax — 45,11 % AUC0–t — 39,86 % AUC0–∞ — 39,63 % Простое перекрестноеTR | RT ATV 300 + COBI 150 Натощак6348 Примечание. ATV — атазанавир, RTV — ритонавир, COBI — кобицистат. риабельности составляли 41,73 % для Cmax, 83 % для AUC0–t и 34,4 % для AUC0–∞
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В отсутствие данных о CVintra атазанавира некоторые заявители при расчете необходимого количества добровольцев использовали значения коэффициентов вариации по данным фармакокинетических исследований референтного препарата Реатаз®, представленным в таблице 4 [10].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    20315
    Prefix
    В отсутствие данных о CVintra атазанавира некоторые заявители при расчете необходимого количества добровольцев использовали значения коэффициентов вариации по данным фармакокинетических исследований референтного препарата Реатаз®, представленным в таблице 4
    Exact
    [10]
    Suffix
    . При этом указывалось, что коэффициент вариации больше CVintra. В большинстве доступных источников описаны исследования, где применялись комбинации атазанавира с другими антиретровирусными препаратами: ритонавиром (в дозе 100 мг) и кобицистатом (в дозе 150 мг).
    (check this in PDF content)

  37. Start
    20817
    Prefix
    Ритонавир используется в качестве компонента, увеличивающего экспозицию атазанавира, его действие основано на способности ингибировать метаболизм, опосредованный изоферментом цитохрома CYP3A4
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Кобицистат имеет сходный с ритонавиром механизм действия, но на сегодняшний день не зарегистрирован в Российской Федерации. Как следует из данных, представленных в таблице 3, вариабельность атазанавира в указанных исследованиях сильно отличается, однако можно выявить некоторые закономерности.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    21419
    Prefix
    Наиболее вариабельным параметром является Cmax, разброс значений CVintra которого колеблется от 20 до 49 %. Вариабельность атазанавира значительно ниже при приеме после еды по сравнению с приемом натощак: например, в исследовании I. Bhushan и др.
    Exact
    [17]
    Suffix
    CVintra по Cmax составляла 24,43 % после еды и 48,46 % натощак. Аналогичное снижение CVintra при приеме после еды наблюдается и в других исследованиях и для других показателей фармакокинетики [17, 18].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    21623
    Prefix
    Bhushan и др. [17] CVintra по Cmax составляла 24,43 % после еды и 48,46 % натощак. Аналогичное снижение CVintra при приеме после еды наблюдается и в других исследованиях и для других показателей фармакокинетики
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Данные о том, что CVintra атазанавира превышает 30 %, указывают на возможность отнесения атазанавира к высоковариабельным препаратам. У высоковариабельных препаратов может наблюдаться несоответствие стандартным критериям биоэквивалентности в исследованиях с простым перекрестным дизайном, и для подтверждения биоэквивалентности может потребоваться включен
    (check this in PDF content)

  40. Start
    22090
    Prefix
    У высоковариабельных препаратов может наблюдаться несоответствие стандартным критериям биоэквивалентности в исследованиях с простым перекрестным дизайном, и для подтверждения биоэквивалентности может потребоваться включение в исследование значительно большего числа добровольцев
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    . Руководства по биоэквивалентности EMA [5], FDA [22] и ЕАЭС [4] и Руководство по экспертизе лекарственных средств [3] рекомендуют для высоковариабельных препаратов проведение исследований с репликативным (повторным) дизайном.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    22143
    Prefix
    У высоковариабельных препаратов может наблюдаться несоответствие стандартным критериям биоэквивалентности в исследованиях с простым перекрестным дизайном, и для подтверждения биоэквивалентности может потребоваться включение в исследование значительно большего числа добровольцев [20, 21]. Руководства по биоэквивалентности EMA
    Exact
    [5]
    Suffix
    , FDA [22] и ЕАЭС [4] и Руководство по экспертизе лекарственных средств [3] рекомендуют для высоковариабельных препаратов проведение исследований с репликативным (повторным) дизайном.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    22152
    Prefix
    У высоковариабельных препаратов может наблюдаться несоответствие стандартным критериям биоэквивалентности в исследованиях с простым перекрестным дизайном, и для подтверждения биоэквивалентности может потребоваться включение в исследование значительно большего числа добровольцев [20, 21]. Руководства по биоэквивалентности EMA [5], FDA
    Exact
    [22]
    Suffix
    и ЕАЭС [4] и Руководство по экспертизе лекарственных средств [3] рекомендуют для высоковариабельных препаратов проведение исследований с репликативным (повторным) дизайном. В этом случае при подтверждении того, что вариабельность Cmax референтного ЛП в исследовании действительно превышает 30 %, критерий приемлемости для Cmax может быть расширен в зависимости от знач
    (check this in PDF content)

  43. Start
    22164
    Prefix
    У высоковариабельных препаратов может наблюдаться несоответствие стандартным критериям биоэквивалентности в исследованиях с простым перекрестным дизайном, и для подтверждения биоэквивалентности может потребоваться включение в исследование значительно большего числа добровольцев [20, 21]. Руководства по биоэквивалентности EMA [5], FDA [22] и ЕАЭС
    Exact
    [4]
    Suffix
    и Руководство по экспертизе лекарственных средств [3] рекомендуют для высоковариабельных препаратов проведение исследований с репликативным (повторным) дизайном. В этом случае при подтверждении того, что вариабельность Cmax референтного ЛП в исследовании действительно превышает 30 %, критерий приемлемости для Cmax может быть расширен в зависимости от значения CVintr
    (check this in PDF content)

  44. Start
    22221
    Prefix
    наблюдаться несоответствие стандартным критериям биоэквивалентности в исследованиях с простым перекрестным дизайном, и для подтверждения биоэквивалентности может потребоваться включение в исследование значительно большего числа добровольцев [20, 21]. Руководства по биоэквивалентности EMA [5], FDA [22] и ЕАЭС [4] и Руководство по экспертизе лекарственных средств
    Exact
    [3]
    Suffix
    рекомендуют для высоковариабельных препаратов проведение исследований с репликативным (повторным) дизайном. В этом случае при подтверждении того, что вариабельность Cmax референтного ЛП в исследовании действительно превышает 30 %, критерий приемлемости для Cmax может быть расширен в зависимости от значения CVintra, максимально до 69,84– 143,19 % (метод масштабирования
    (check this in PDF content)

  45. Start
    22661
    Prefix
    В этом случае при подтверждении того, что вариабельность Cmax референтного ЛП в исследовании действительно превышает 30 %, критерий приемлемости для Cmax может быть расширен в зависимости от значения CVintra, максимально до 69,84– 143,19 % (метод масштабирования SABE, scaled average bioequivalence
    Exact
    [23]
    Suffix
    ). Расширение приемлемых границ биодоступности на основании внутрииндивидуальной вариабельности не распространяется на AUC, границы которой вне зависимости от вариабельности должны быть ограничены интервалом 80,00–125,00 % [3, 4, 22].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    22910
    Prefix
    Расширение приемлемых границ биодоступности на основании внутрииндивидуальной вариабельности не распространяется на AUC, границы которой вне зависимости от вариабельности должны быть ограничены интервалом 80,00–125,00 %
    Exact
    [3, 4, 22]
    Suffix
    . На основании данных, представленных в таблице 2, можно заключить, что в большинстве исследований в качестве биоаналитического метода была выбрана высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    23698
    Prefix
    Одним из важных параметров биоаналитической методики является нижний предел количественного определения (НПКО) — наименьшая концентрация анализируемого вещества в образце, которая поддается надежному количественному определению с приемлемой правильностью и прецизионностью
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Согласно международным требованиям [3–5] НПКО должен соответствовать ожидаемым концентрациям и целям исследования: так, в исследовании биоэквивалентности НПКО не должен превышать 5 % от Сmax.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    23747
    Prefix
    Одним из важных параметров биоаналитической методики является нижний предел количественного определения (НПКО) — наименьшая концентрация анализируемого вещества в образце, которая поддается надежному количественному определению с приемлемой правильностью и прецизионностью [5]. Согласно международным требованиям
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    НПКО должен соответствовать ожидаемым концентрациям и целям исследования: так, в исследовании биоэквивалентности НПКО не должен превышать 5 % от Сmax. Таблица 4. Равновесная фармакокинетика атазанавира у здоровых добровольцев [10] Table 4.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    23991
    Prefix
    Согласно международным требованиям [3–5] НПКО должен соответствовать ожидаемым концентрациям и целям исследования: так, в исследовании биоэквивалентности НПКО не должен превышать 5 % от Сmax. Таблица 4. Равновесная фармакокинетика атазанавира у здоровых добровольцев
    Exact
    [10]
    Suffix
    Table 4. Steady-state pharmacokinetics of atazanavir in healthy volunteers [10] Параметр исследования Доза препарата, мг 400 один раз в день300 с ритонавиром 100 один раз в день Cmax (нг/мл) Среднее геометрическое (CV, %)5199 (26)6129 (31) Среднее (SD)5358 (1371)6450 (2031) Тmax Медиана2,52,7 AUC (нг×ч/мл) Среднее геометрическое (CV, %)28132 (28)57039 (37) Среднее (SD)29303 (8263)61435 (22911) t1
    (check this in PDF content)

  50. Start
    24070
    Prefix
    Согласно международным требованиям [3–5] НПКО должен соответствовать ожидаемым концентрациям и целям исследования: так, в исследовании биоэквивалентности НПКО не должен превышать 5 % от Сmax. Таблица 4. Равновесная фармакокинетика атазанавира у здоровых добровольцев [10] Table 4. Steady-state pharmacokinetics of atazanavir in healthy volunteers
    Exact
    [10]
    Suffix
    Параметр исследования Доза препарата, мг 400 один раз в день300 с ритонавиром 100 один раз в день Cmax (нг/мл) Среднее геометрическое (CV, %)5199 (26)6129 (31) Среднее (SD)5358 (1371)6450 (2031) Тmax Медиана2,52,7 AUC (нг×ч/мл) Среднее геометрическое (CV, %)28132 (28)57039 (37) Среднее (SD)29303 (8263)61435 (22911) t1/2 (ч) Среднее (SD)7,9 (2,9)18,1 (6,2) Примечание.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    24994
    Prefix
    Представленные в таблице 2 значения НПКО варьируют в диапазоне от 0,01 до 500 нг/мл. По данным литературы, минимальное среднее арифметическое Сmax — 1479,61 нг/мл (при приеме атазанавира в дозе 300 мг)
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Таким образом, НПКО не должен превышать 74 нг/мл. Однако следует принимать во внимание, что, согласно требованиям ЕАЭС, НПКО рассчитывается исходя из минимальной величины Cmax из всей выборки субъектов [4].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    25210
    Prefix
    Таким образом, НПКО не должен превышать 74 нг/мл. Однако следует принимать во внимание, что, согласно требованиям ЕАЭС, НПКО рассчитывается исходя из минимальной величины Cmax из всей выборки субъектов
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В проанализированных исследованиях минимальное значение Сmax составляло 60,8 нг/мл, при этом рассчитанное значение НПКО равно 3 нг/мл. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, на основании проведенного анализа исследований подготовлены рекомендации для планирования и проведения исследований биоэквивалентности препаратов атазанавира: 1.
    (check this in PDF content)