The 24 reference contexts in paper E. Sоkоvа A., V. Arkhipov V., R. Chilova A., O. Demidova A., G. Proklova F., T. Pikuza V., Е. Сокова А., В. Архипов В., Р. Чилова А., О. Демидова А., Г. Проклова Ф., Т. Пикуза В. (2018) “ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У БЕРЕМЕННЫХ: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ // EFFICACY AND SAFETY OF ANTIEPILEPTIC DRUGS DURING PREGNANCY: PHARMACOGENETIC ASPECTS” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2018:i:2:p:72-76

  1. Start
    6179
    Prefix
    Согласно обобщенным данным, обострение эпилепсии во время беременности наблюдается приблизительно в 10 % случаев, в 5 % происходит снижение частоты припадков, а в 85 % существенного изменения частоты приступов не отмечается
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Лечение эпилепсии во время беременности представляет определенные терапевтические трудности. Цель фармакотерапии у беременных — отсутствие судорожных припадков и минимальное влияние противоэпилептических препаратов (ПЭП) на плод [1].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6415
    Prefix
    Лечение эпилепсии во время беременности представляет определенные терапевтические трудности. Цель фармакотерапии у беременных — отсутствие судорожных припадков и минимальное влияние противоэпилептических препаратов (ПЭП) на плод
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Судорожные припадки являются фактором риска угрозы прерывания беременности и потенциально могут оказывать физиологическое и травматическое воздействие как на плод/новорожденного, так и на беременную [2].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    6621
    Prefix
    Судорожные припадки являются фактором риска угрозы прерывания беременности и потенциально могут оказывать физиологическое и травматическое воздействие как на плод/новорожденного, так и на беременную
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Внутриутробное воздействие судорожных припадков увеличивает в 1,3 раза риск рождения детей с малым гестационным сроком и ассоциируется с низким коэффициентом интеллекта (iQ) у детей в возрасте 6 лет [2, 3].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6828
    Prefix
    Внутриутробное воздействие судорожных припадков увеличивает в 1,3 раза риск рождения детей с малым гестационным сроком и ассоциируется с низким коэффициентом интеллекта (iQ) у детей в возрасте 6 лет
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . При этом существует мнение, что прекращение приема ПЭП во время беременности увеличивает в 10 раз показатели смертности у беременных с эпилепсией [3]. Эффективность противоэпилептической терапии в виде полного выздоровления или уменьшения частоты приступов более чем наполовину достигается в 60–70 % случаев.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    6983
    Prefix
    Внутриутробное воздействие судорожных припадков увеличивает в 1,3 раза риск рождения детей с малым гестационным сроком и ассоциируется с низким коэффициентом интеллекта (iQ) у детей в возрасте 6 лет [2, 3]. При этом существует мнение, что прекращение приема ПЭП во время беременности увеличивает в 10 раз показатели смертности у беременных с эпилепсией
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Эффективность противоэпилептической терапии в виде полного выздоровления или уменьшения частоты приступов более чем наполовину достигается в 60–70 % случаев. Частота побочных эффектов и осложнений при применении ПЭП, по данным разных исследователей, составляет 7–25 %.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    7959
    Prefix
    В то же время индивидуальная чувствительность к тератогену зависит от генотипа матери и плода, то есть фармакогенетических особенностей пациента, которые предопределены особенностями функционирования системы биотрансформации и транспортеров в материнскоплацентарно-плодном комплексе
    Exact
    [14, 16]
    Suffix
    . Цель работы — изучение основных принципов фармакотерапии, особенностей фармакокинетики и фармакогенетических аспектов применения противоэпилептических лекарственных препаратов при беременности. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ И ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПЭП У БЕРЕМЕННЫХ Применение традиционных ПЭП увеличивает риск возникновения больших и малых дефектов развития, задержки внутриутробного развития и фу
    (check this in PDF content)

  7. Start
    8977
    Prefix
    Так, в исследовании Meador K. и соавт. было продемонстрировано, что частота возникновения больших пороков развития (БПР) практически в три раза выше у женщин с эпилепсией (7,08 %), чем у беременных без нее (2,28 %), в особенности при монотерапии вальпроевой кислотой (10,73 %)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Риск значительно увеличивался при комбинированной терапии фенитоином, фенобарбиталом или вальпроевой кислотой. По данным eurap (european registry of antiepileptic drugs and pregnancy, Европейский регистр противоэпилептических лекарственных средств и беременности), частота возникновения врожденных пороков развития (ВПР) носит дозозависимый характер [4] (табл. 1).
    (check this in PDF content)

  8. Start
    9335
    Prefix
    По данным eurap (european registry of antiepileptic drugs and pregnancy, Европейский регистр противоэпилептических лекарственных средств и беременности), частота возникновения врожденных пороков развития (ВПР) носит дозозависимый характер
    Exact
    [4]
    Suffix
    (табл. 1). В Североамериканском регистре беременностей при эпилепсии объединены исходы беременностей для 11 ПЭП. По данным hernandez-diaz S. и соавт., сведения, полученные из Североамериканского регистра беременных, принимающих ПЭП, свидетельствуют о высокой частоте тератогенного воздействия вальпроевой кислоты в i триместре беременности (до 10,7 %).
    (check this in PDF content)

  9. Start
    9903
    Prefix
    Риск возникновения БПР составил 9,3 % для вальпроевой кислоты, 5,5 % для фенобарбитала, 4,2 % для топирамата, 3,0 % для карбамизепина, 2,9 % для фенитоина, 2,4 % для леветирацетама и 2,0 % для ламотриджина
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Согласно данным исследований, представленных в работе Mawhinney e. и соавт., классические ПЭП можно расположить по мере убывания тератогенного действия в следующем порядке: фенито- ин → вальпроевая кислота → фенобарбитал → карбамазепин [6].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    10147
    Prefix
    Согласно данным исследований, представленных в работе Mawhinney e. и соавт., классические ПЭП можно расположить по мере убывания тератогенного действия в следующем порядке: фенито- ин → вальпроевая кислота → фенобарбитал → карбамазепин
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Из новых ПЭП к настоящему времени лучше всего изучен ламотриджин. Поскольку нет данных экспериментальных и клинических исследований, которые указывали бы на тератогенность данного препарата, при планировании беременности в качестве противоэпилептического средства следует рекомендовать именно ламотриджин, особенно в случае применения до беременности вальпроевой кислоты [7].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    10526
    Prefix
    Поскольку нет данных экспериментальных и клинических исследований, которые указывали бы на тератогенность данного препарата, при планировании беременности в качестве противоэпилептического средства следует рекомендовать именно ламотриджин, особенно в случае применения до беременности вальпроевой кислоты
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Подготовка женщин с эпилепсией к беременности осуществляется в тесном сотрудничестве пациентки и ее родственников, Таблица 1 ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ПРИ ТЕРАПИИ ПЭП Наименование препарата Дозировка препарата, мг/сут Частота случаев развития пороков, % Вальпроевая кислота ≥1500 700 24,2 5,6 Карбамазепин <400 ≥400 дo <1000 ≥1000 3,4 5,3 8,7 Ламотриджин<300>3002,04,5 невролог
    (check this in PDF content)

  12. Start
    11385
    Prefix
    Основная цель, стоящая перед неврологом, заключается в достижении медикаментозной ремиссии эпилепсии. Общие рекомендации по проведению противоэпилептической терапии при беременности состоят в следующем
    Exact
    [7]
    Suffix
    . 1. Если в условиях проведения противоэпилептической терапии уже родился один ребенок с типичными аномалиями, перед следующей беременностью необходимо назначать другие ПЭП, поскольку существует повышенный повторный риск возникновения аномалий в результате специфической фармакогенетической предрасположенности матери и ребенка к данному ЛС. 2.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    14405
    Prefix
    БЕРЕМЕННЫХ Исследования последних лет показали, что во время беременности отмечается изменение активности многих печеночных ферментов, участвующих в i и ii фазах метаболизма ЛС, причем для ряда ферментов эта активность варьирует в зависимости от сроков беременности, что приводит к изменению их фармакокинетики, включая ПЭП, и предопределяет необходимость селективного выбора режима дозирования
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Концентрация ПЭП в плазме крови снижается во время беременности с различной скоростью и возвращается к уровню, который существовал до беременности, в послеродовом периоде для карбамазепина — на 40 %, фенитоина — на 56 %, фенобарбитала — на 55 % и этосуксимида — на 90 % соответственно.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    15250
    Prefix
    Метаболизм ПЭП в основном осуществляется цитохромом Р450 подсемейств cYp 1–3. cYp2c9 является основным ферментом метаболизма фенитоина. Известно, что клиренс маркерного препарата фенитоина у беременных увеличен в 1,5 раза на протяжении всего периода гестации по сравнению с небеременными
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Активность cYp2c19 снижена во время беременности. В исследовании McGready r. и соавт. была продемонстрирована низкая активность cYp2c19 во время гестации у «нормальных» и «медленных» метаболизаторов по сравнению с послеродовым периодом [10].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    15495
    Prefix
    Активность cYp2c19 снижена во время беременности. В исследовании McGready r. и соавт. была продемонстрирована низкая активность cYp2c19 во время гестации у «нормальных» и «медленных» метаболизаторов по сравнению с послеродовым периодом
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Глюкуронирование является наиболее важной реакцией ii фазы метаболизма ЛС. Эта реакция катализируется надсемейством ферментов УДФглюкуронилтрансферазами (uGt). uGt1А4 метаболизирует вещества до глюкуронидных соединений, что приводит к увеличению их полярности, и облегчает растворимость в воде и элиминацию.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    15970
    Prefix
    Эта реакция катализируется надсемейством ферментов УДФглюкуронилтрансферазами (uGt). uGt1А4 метаболизирует вещества до глюкуронидных соединений, что приводит к увеличению их полярности, и облегчает растворимость в воде и элиминацию. Известно большое количество субстратов uGt1А4 — амитриптилин, имипрамин, ламотриджин и др. Увеличение активности uGt1А4 отмечено в i триместре беременности
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Возрастание клиренса субстратов uGt1А4 приводит к снижению их концентрации во время беременности и потенциально к снижению эффективности. Снижение концентрации ламотриджина, субстрата uGt1А4, назначенного в терапевтических дозах во время беременности, может приводить к учащению частоты судорожных эпизодов.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    16421
    Prefix
    Снижение концентрации ламотриджина, субстрата uGt1А4, назначенного в терапевтических дозах во время беременности, может приводить к учащению частоты судорожных эпизодов. Рекомендуется проведение терапевтического лекарственного мониторинга концентрации ПЭП в каждом триместре и коррекция дозы препарата
    Exact
    [12]
    Suffix
    . ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПЭП У БЕРЕМЕННЫХ У пациентов, которые являются носителями аллельных вариантов гена CYP2C9, происходит уменьшение клиренса фенитоина, и они подвергаются большему риску развития нежелательных реакций (НР) со стороны ЦНС, серьезных кожных НР при введении обычной дозировки фенитоина.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    17541
    Prefix
    Риск кумуляции вальпроевой кислоты в крови в 1,8; 2,1 и 5,5 раза выше у «медленных» метаболизаторов при генотипах CYP2C9*1/*3, CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*2/*3 соответственно, чем у распространенных «нормальных» метаболизаторов при генотипе CYP2C9*1/*1
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C19*2, CYP2C19*3 ассоциируется с замедлением биотрансформации вальпроевой кислоты, карбамазепина, топирамата, фенитоина, окскарбазепина, диазепама, фенобарбитала, примидона в печени, более высокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития НР [14].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    17862
    Prefix
    Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C19*2, CYP2C19*3 ассоциируется с замедлением биотрансформации вальпроевой кислоты, карбамазепина, топирамата, фенитоина, окскарбазепина, диазепама, фенобарбитала, примидона в печени, более высокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития НР
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Частота встречаемости генотипов cYp2c19, соответствующих «медленным» метаболизаторам (носительство аллельных вариантов cYp2c19*2 и cYp2c19*3) в европейской популяции, составляет 13 %. Наличие «быстрого» аллельного варианта CYP2C19*17 обуславливает отсутствие противосудорожного действия данных ЛС.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    18548
    Prefix
    В связи с этим данные ЛС рекомендуется назначать в дозировках на 30–50 % выше регламентируемых инструкцией, а у беременных требуется еще большее увеличение дозы этих ПЭП под контролем их концентрации в плазме крови
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Воздействие ПЭП на плод связано с функционированием транспортеров ЛС в плаценте, включая Р-гликопротеин aBcB1, протеин, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью Mrp1, и протеин резистентности рака груди Bcrp [15].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    18782
    Prefix
    Воздействие ПЭП на плод связано с функционированием транспортеров ЛС в плаценте, включая Р-гликопротеин aBcB1, протеин, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью Mrp1, и протеин резистентности рака груди Bcrp
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Необходимо учитывать, что ПЭП могут быть субстратами транспортеров ЛС (например, Р-гликопротеина). В то же время пациенты, принимающие ПЭП, могут быть носителями аллельных вариантов ABCB1, что может сказываться на эффективности лечения.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    19419
    Prefix
    Полиморфизм гена ABCB1, кодирующего гликопротеин Р (наиболее изучены полиморфные маркеры C1236T и С3435Т), вносит определенный вклад в межиндивидуальную вариабельность концентрации его ЛС-субстратов. Полагают, что тип транспортеров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности могут иметь значение в модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Подобная генетическая предрасположенность в первую очередь стала предметом обсуждения в отношении ПЭП, которые потенциально могут вызывать большие и малые пороки развития. Результаты мультицентрового исследования, проведенного в Англии и США, показали, что гибель плода не отмечалась у женщин, получавших карбамазепин, в 3,6 % случаев, фенитоин — также в 3,6 % случаев, вальпроевую кислоту
    (check this in PDF content)

  23. Start
    19900
    Prefix
    Результаты мультицентрового исследования, проведенного в Англии и США, показали, что гибель плода не отмечалась у женщин, получавших карбамазепин, в 3,6 % случаев, фенитоин — также в 3,6 % случаев, вальпроевую кислоту — в 2,9 % случаев. У женщин, получавших ламотриджин, гибель плода не была отмечена
    Exact
    [16]
    Suffix
    . К настоящему времени накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о возможном взаимоотношении между протективной функцией плаценты и чувствительностью к порокам развития у некоторых плодов, матери которых получали ПЭП во время беременности.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    20335
    Prefix
    фактов, свидетельствующих о возможном взаимоотношении между протективной функцией плаценты и чувствительностью к порокам развития у некоторых плодов, матери которых получали ПЭП во время беременности. Полиморфизм генов ABCB1, MRP1, BCRP, кодирующих соответствующие транспортные белки, может изменять степень воздействия противоэпилептических ЛС и, таким образом, риск тератогенности
    Exact
    [16–18]
    Suffix
    . ЗАКЛЮЧЕНИЕ Изменение концентрации ПЭП во время беременности — один из важнейших факторов, оказывающих влияние на частоту припадков у беременной с эпилепсией. Концентрация ПЭП в плазме крови уменьшается во время беременности с различной скоростью и возвращается к уровню, который существовал до беременности, в послеродовом периоде.
    (check this in PDF content)