The 21 reference contexts in paper V. Vavilova А., E. Shekunova V., V. Kashkin A., M. Makarova N., V. Makarov G., A. Khaymenov Ya., В. Вавилова А., Е. Шекунова В., В. Кашкин А., М. Макарова Н., В. Макаров Г., А. Хайменов Я. (2018) “АПРОБАЦИЯ МЕТОДА ОЦЕНКИ ФОТОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ IN VIVO // EXPERIMENTAL TESTING OF AN IN VIVO METHOD OF PHOTOTOXICITY EVALUATION” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2018:i:2:p:115-122

  1. Start
    6369
    Prefix
    инструментом для биотрансформации некоторых пролекарств в активные лекарственные агенты, а с другой — причиной развития побочных эффектов при применении как топических, так и системных лекарственных препаратов (ЛП). Впервые фотосенсибилизирующее действие лекарственных средств было описано в 1900 году Германом фон Таппайнером (hermann von tappeiner) и его студентом Оскаром Раабом (oscar raab)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В 1969 году дерматологи f. ive, i. Magnus и др. впервые описали клинический случай фотосенсибилизации [2]. Результаты этих наблюдений явились предпосылками для дальнейшего активного изучения фотосенсибилизации под действием ЛП.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6478
    Prefix
    Впервые фотосенсибилизирующее действие лекарственных средств было описано в 1900 году Германом фон Таппайнером (hermann von tappeiner) и его студентом Оскаром Раабом (oscar raab) [1]. В 1969 году дерматологи f. ive, i. Magnus и др. впервые описали клинический случай фотосенсибилизации
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Результаты этих наблюдений явились предпосылками для дальнейшего активного изучения фотосенсибилизации под действием ЛП. Фотосенсибилизирующее (гр. phos, photos свет + лат. sensibilis чувствительный) действие веществ на клетки организма — это способность вещества (фотосенсибилизирующее вещество — ФВ) при резорбтивном или местном действии снижать устойчивость клеток к воздействию солнечных и
    (check this in PDF content)

  3. Start
    12475
    Prefix
    ), Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (food and drug administration, fda), а также в документах Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для применения у человека (international conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ich)
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    . Для оценки фототоксичности применяют как in vitro, так и in vivo методы. Эксперименты в условиях in vitro в последние годы получили широкое распространение, так как они обладают высокой степенью информативности и позволяют не использовать экспериментальных животных.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    12920
    Prefix
    Эксперименты в условиях in vitro в последние годы получили широкое распространение, так как они обладают высокой степенью информативности и позволяют не использовать экспериментальных животных. Наиболее часто для изучения возможных фототоксических эффектов используется 3t3 nru pt тест (3t3 neutral red uptake phototoxicity test), описанный в руководстве no. 432
    Exact
    [6]
    Suffix
    Организации экономического сотрудничества и развития (organization for economic cooperation and development, oecd) и соответствующем ему ГОСТ 32372–2013 [7]. Для изучения фототоксичности в условиях in vivo на сегодняшний день каких-либо общепринятых протоколов не существует.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    13079
    Prefix
    Наиболее часто для изучения возможных фототоксических эффектов используется 3t3 nru pt тест (3t3 neutral red uptake phototoxicity test), описанный в руководстве no. 432 [6] Организации экономического сотрудничества и развития (organization for economic cooperation and development, oecd) и соответствующем ему ГОСТ 32372–2013
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Для изучения фототоксичности в условиях in vivo на сегодняшний день каких-либо общепринятых протоколов не существует. Руководством fda, опубликованным в 2003 году [4], рекомендовано проведение как краткосрочного, так и продолжительного тестирования на животных.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    13247
    Prefix
    red uptake phototoxicity test), описанный в руководстве no. 432 [6] Организации экономического сотрудничества и развития (organization for economic cooperation and development, oecd) и соответствующем ему ГОСТ 32372–2013 [7]. Для изучения фототоксичности в условиях in vivo на сегодняшний день каких-либо общепринятых протоколов не существует. Руководством fda, опубликованным в 2003 году
    Exact
    [4]
    Suffix
    , рекомендовано проведение как краткосрочного, так и продолжительного тестирования на животных. Хотя фототоксическая реакция развивается уже после однократного применения лекарственных препаратов, продолжительность исследования должна быть обоснована, поскольку существует опасность их накопления в тканях кожи и глазного яблока.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    14832
    Prefix
    Если же есть основания полагать, что субстанция обладает фототоксическими свойствами, то целесообразно ее протестировать и при введении дозы, близкой или равной дозе, не вызывающей побочного действия (noael)
    Exact
    [3, 5]
    Suffix
    . Исследования in vivo необходимы для более полной оценки безопасности новых лекарственных препаратов. Если наличие фототоксических свойств активной фармацевтической субстанции установлено в тесте 3t3 nru pt in vitro, то необходимо проведение эксперимента и на животных.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    15603
    Prefix
    Если при системном введении субстанции на уровне доз, соответствующих noael, наблюдаются фототоксические реакции, разработчику необходимо оценить целесообразность проведения клинических исследований и дальнейшей разработки лекарственного средства
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Если же целесообразность разработки лекарственного средства обоснована, то на этапе подготовки инструкции по медицинскому применению необходимо подробно описать способы предотвращения развития фототоксичности и меры, которые необходимо предпринять в случае, если фототоксичность проявилась при применении препарата.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    16089
    Prefix
    инструкции по медицинскому применению необходимо подробно описать способы предотвращения развития фототоксичности и меры, которые необходимо предпринять в случае, если фототоксичность проявилась при применении препарата. В число этих мер может входить ограничение (вплоть до полного исключения) времени пребывания на открытом пространстве, особенно во время пика солнечной активности
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Таким образом, проведение исследований фототоксичности ЛП на животных является важным этапом разработки. Цель работы — апробация метода изучения фототоксичности лекарственных препаратов на примере тетрациклина и кеторолака в условиях in vivo с использованием аутбредных крыс с непигментированной кожей.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    16524
    Prefix
    Цель работы — апробация метода изучения фототоксичности лекарственных препаратов на примере тетрациклина и кеторолака в условиях in vivo с использованием аутбредных крыс с непигментированной кожей. В экспериментальном исследовании использовали антибиотик тетрациклин (препарат с установленными фототоксическими свойствами
    Exact
    [10–13]
    Suffix
    ) в форме для системного применения, и кеторолак — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) в форме для местного применения. Известно, что НПВП могут вызывать фототоксические реакции, особенно при накожном применении [14–16].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    16761
    Prefix
    В экспериментальном исследовании использовали антибиотик тетрациклин (препарат с установленными фототоксическими свойствами [10–13]) в форме для системного применения, и кеторолак — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) в форме для местного применения. Известно, что НПВП могут вызывать фототоксические реакции, особенно при накожном применении
    Exact
    [14–16]
    Suffix
    . Риск развития фототоксических реакций для ЛП кеторолака был установлен ранее в условиях in vitro [17]. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Экспериментальные животные. Исследования проводили на аутбредных самцах крыс, массой в диапазоне 250–300 г, полученных из питомника АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» (Россия).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    16867
    Prefix
    Известно, что НПВП могут вызывать фототоксические реакции, особенно при накожном применении [14–16]. Риск развития фототоксических реакций для ЛП кеторолака был установлен ранее в условиях in vitro
    Exact
    [17]
    Suffix
    . МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Экспериментальные животные. Исследования проводили на аутбредных самцах крыс, массой в диапазоне 250–300 г, полученных из питомника АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» (Россия). Условия содержания.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    18264
    Prefix
    Для каждой схемы облучения использовали пять особей, что было достаточным для оценки характера и частоты проявления фототоксического эффекта препарата. Лекарственные препараты. В исследовании использовались ЛП, потенциально способные вызывать фототоксические реакции при клиническом применении
    Exact
    [11, 12, 14, 15, 17]
    Suffix
    . Тетрациклин в лекарственной форме таблетки, покрытые оболочкой. Для приготовления доз для введения препарат суспензировали в 1 % растворе крахмала. Кеторолак в лекарственной форме гель для наружного применения с концентрацией 2 %.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    19103
    Prefix
    Время экспозиции составляло 120 или 360 мин. УФ-экспозицию осуществляли через 1 ч после введения препарата, поскольку время достижения максимальной концентрации тетрациклина в плазме крови составляет 2–4 ч
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Кеторолак (гель) наносили накожно, равномерно распределив до полного впитывания на заранее подготовленный участок кожи животного, в дозах 13,4 (2 ВТД), 26,8 (4 ВТД) и 40,3 мг/кг (6 ВТД) в течение 1 месяца или однократно за 1 ч до облучения.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    20745
    Prefix
    Время экспозиции по разным схемам составляло 120 и 360 мин, что было достаточным для получения дозы 5 и 15 Дж/см2 соответственно. Оценка фототоксичности. Кожную реакцию оценивали через 30 мин, 24 ч после облучения и далее ежедневно на протяжении двух недель
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Кожная реакция оценивалась по наличию эритемы, отека и других повреждений кожного покрова по следующей шкале [20]: «+» — наличие слабо выраженной эритемы и/или эдемы; «++» — наличие эритемы и/или эдемы и/или трещин кожного покрова умеренной степени выраженности; «+++» — наличие сильно выраженной эритемы и/или эдемы и/или трещин кожного покрова, изъязвлений.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    20860
    Prefix
    Кожную реакцию оценивали через 30 мин, 24 ч после облучения и далее ежедневно на протяжении двух недель [19]. Кожная реакция оценивалась по наличию эритемы, отека и других повреждений кожного покрова по следующей шкале
    Exact
    [20]
    Suffix
    : «+» — наличие слабо выраженной эритемы и/или эдемы; «++» — наличие эритемы и/или эдемы и/или трещин кожного покрова умеренной степени выраженности; «+++» — наличие сильно выраженной эритемы и/или эдемы и/или трещин кожного покрова, изъязвлений.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    22372
    Prefix
    К одиннадцатым — наблюдалось заживление дефектов кожи. Следует отметить, что при клиническом применении, тетрациклин способен вызывать такие фототоксические реакции, как эритема, псевдопорфирия, крапивница и пигментация
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Таким образом, фототоксические реакции при в/ж введении тетрациклина были наиболее выражены при экспозиции УФ-излучения интенсивностью 15 Дж/см2. Схемы применения кеторолака (гель) и результаты исследований фототоксичности препарата представлены в таблице 2.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    27021
    Prefix
    Наблюдаемые у крыс фототоксические реакции в целом соответствовали реакциям, которые выявлены при клиническом применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Фототоксические реакции, особенно при накожном применении препаратов этой группы, клинически проявляются в виде развития эдемы, эритемы, везикул, дерматита
    Exact
    [14–16]
    Suffix
    . Таким образом, для выявления фототоксических реакций кеторолака при накожном нанесении достаточно применения экспозиции УФ-излучения интенсивностью 5 Дж/см2. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Данное исследование было направлено на апробацию экономически целесообразного и информативного метода для оценки фототоксичности препаратов in vivo с использованием аутбредных крыс.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    29305
    Prefix
    Для проведения экспериментов должна быть использована доза излучения, которую можно получить, находясь на открытом пространстве в солнечный день, в полдень, в умеренном поясе, на уровне моря, что соответствует интенсивности 5–20 Дж/см2
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    . Существует большое количество УФ-облучателей, которые рекомендуются производителями для изучения фототоксичности в условиях лабораРис. 1. Эритема, отек, трещины кожного покрова у крысы, получавшей кеторолак в дозе 40,3 мг/кг в течение месяца, после УФ-экспозиции 120 мин (5 Дж/см2) Рис. 2.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    31223
    Prefix
    В проведенном исследовании кроме эритемы и эдемы было отмечено развитие трещин и изъязвлений кожного покрова. Реакция кожи должна оцениваться через различные промежутки времени после облучения, наиболее часто используются периоды 0,5; 24; 48 и 72 ч
    Exact
    [20–23]
    Suffix
    . Но для ряда веществ, особенно тех, которые медленно проникают в кожу, иногда необходим более длительный период наблюдения (до 5 суток) как описано в рекомендациях по оценке фототоксических свойств в руководстве под редакцией h. vogel [19].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    31468
    Prefix
    Но для ряда веществ, особенно тех, которые медленно проникают в кожу, иногда необходим более длительный период наблюдения (до 5 суток) как описано в рекомендациях по оценке фототоксических свойств в руководстве под редакцией h. vogel
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Однако результаты данного исследования показали, что для полной оценки фототоксических реакций необходимо осуществлять наблюдение за животными как минимум в течение семи суток после облучения.
    (check this in PDF content)