The 24 reference contexts in paper A. Tikhomirova V., D. Goryachev V., V. Merkulov A., I. Lysikova V., A. Gubenko I., A. Zebrev I., А. Solovieva P., D. Romodanovsky P., E. Melnikova V., А. Тихомирова В., Д. Горячев В., В. Меркулов А., И. Лысикова В., А. Губенко И., А. Зебрев И., А. Соловьева П., Д. Ромодановский П., Д. Мельникова В. (2018) “ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ // PRECLINICAL AND CLINICAL ASPECTS OF THE DEVELOPMENT OF BIOMEDICAL CELL PRODUCTS” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2018:i:1:p:23-35

  1. Start
    6279
    Prefix
    В странах Европейского союза (ЕС) и США обращение препаратов на основе жизнеспособных клеток человека закреплено на законодательном уровне и подлежит государственному контролю с конца 1990-х гг. Созданы специальные подразделения: на базе EMA создан Комитет по передовой терапии (Committee for Advanced Therapies — САТ)
    Exact
    [1]
    Suffix
    ; в США подобная группа препаратов называется «клетки и ткани человека, а также препараты, основанные на клетках и тканях» (Human cells, tissues, or cellular and tissue based products, HCT/P) и входит в компетенцию Отдела по тканям и передовой терапии CBER — Центра оценки и изучения биологических препаратов [2].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6593
    Prefix
    EMA создан Комитет по передовой терапии (Committee for Advanced Therapies — САТ) [1]; в США подобная группа препаратов называется «клетки и ткани человека, а также препараты, основанные на клетках и тканях» (Human cells, tissues, or cellular and tissue based products, HCT/P) и входит в компетенцию Отдела по тканям и передовой терапии CBER — Центра оценки и изучения биологических препаратов
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Основные требования к доклиническому изучению лекарственных препаратов на основе клеток и тканей в странах ЕС объединены в регулирующем Руководстве EMA [3], в США — в Руководстве для отрасли «Доклиническая оценка экспериментальных препаратов для клеточной и генной терапии» [4].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    6752
    Prefix
    а также препараты, основанные на клетках и тканях» (Human cells, tissues, or cellular and tissue based products, HCT/P) и входит в компетенцию Отдела по тканям и передовой терапии CBER — Центра оценки и изучения биологических препаратов [2]. Основные требования к доклиническому изучению лекарственных препаратов на основе клеток и тканей в странах ЕС объединены в регулирующем Руководстве EMA
    Exact
    [3]
    Suffix
    , в США — в Руководстве для отрасли «Доклиническая оценка экспериментальных препаратов для клеточной и генной терапии» [4]. В Российской Федерации до момента вступления в силу Федерального закона No 180-ФЗ и нормативно-правовых актов, обеспечивающих его действие, отсутствовала законодательная база, регламентирующая разработку, проведение доклинических исследований (ДКИ) и КИ препаратов, содержа
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6875
    Prefix
    Основные требования к доклиническому изучению лекарственных препаратов на основе клеток и тканей в странах ЕС объединены в регулирующем Руководстве EMA [3], в США — в Руководстве для отрасли «Доклиническая оценка экспериментальных препаратов для клеточной и генной терапии»
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В Российской Федерации до момента вступления в силу Федерального закона No 180-ФЗ и нормативно-правовых актов, обеспечивающих его действие, отсутствовала законодательная база, регламентирующая разработку, проведение доклинических исследований (ДКИ) и КИ препаратов, содержащих в своем составе жизнеспособные клетки человека, что являлось препятствием для их внедрения в медицинскую практику, пом
    (check this in PDF content)

  5. Start
    7462
    Prefix
    разработку, проведение доклинических исследований (ДКИ) и КИ препаратов, содержащих в своем составе жизнеспособные клетки человека, что являлось препятствием для их внедрения в медицинскую практику, помимо научно-исследовательских разработок и «пилотных» исследований, которые проводились различными НИИ и медицинскими центрами. Например, в научной литературе Супотницким М.В. и др.
    Exact
    [5]
    Suffix
    опубликованы результаты применения БМКП при замещении клеток, восстановлении структур и функций тканей и органов человека, активации собственных восстановительных процессов его организма (регенеративная терапия), создании тканей и органов биоинженерными методами (тканевая инженерия), доставке лекарственных препаратов в организм человека, а также при коррекции иммунных реакций различного типа
    (check this in PDF content)

  6. Start
    8539
    Prefix
    180-ФЗ являются отдельной группой препаратов для медицинского применения (а не биологическим лекарственным средством, в соответствии с определением «биологического лекарственного средства», утвержденным в Федеральном законе No 61-ФЗ); в законодательстве ЕС и США данная группа препаратов относится к биологическим — «biologicals»; существуют значительные отличия и в классификации препаратов
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Следует отметить наличие в странах ЕС механизма сертификации препаратов передовой терапии (ППТ) [7]. Сертификации могут подлежать данные о качестве и ДКИ, минимальный набор которых для прохождения научной экспертизы в целях сертификации определен Руководством [8] (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  7. Start
    8641
    Prefix
    средством, в соответствии с определением «биологического лекарственного средства», утвержденным в Федеральном законе No 61-ФЗ); в законодательстве ЕС и США данная группа препаратов относится к биологическим — «biologicals»; существуют значительные отличия и в классификации препаратов [6]. Следует отметить наличие в странах ЕС механизма сертификации препаратов передовой терапии (ППТ)
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Сертификации могут подлежать данные о качестве и ДКИ, минимальный набор которых для прохождения научной экспертизы в целях сертификации определен Руководством [8] (рис. 1). Процедура сертификации является независимой от процедуры подачи заявки на получение регистрационного удостоверения и может проводиться для препаратов на любой стадии их разработки (объем данных должен соответствовать ст
    (check this in PDF content)

  8. Start
    8806
    Prefix
    Следует отметить наличие в странах ЕС механизма сертификации препаратов передовой терапии (ППТ) [7]. Сертификации могут подлежать данные о качестве и ДКИ, минимальный набор которых для прохождения научной экспертизы в целях сертификации определен Руководством
    Exact
    [8]
    Suffix
    (рис. 1). Процедура сертификации является независимой от процедуры подачи заявки на получение регистрационного удостоверения и может проводиться для препаратов на любой стадии их разработки (объем данных должен соответствовать стадии разработки).
    (check this in PDF content)

  9. Start
    9389
    Prefix
    Сертификация призвана упростить в будущем экспертизу заявки на проведение КИ и заявки на получение регистрационного удостоверения, основывающихся на тех же самых данных. Еще одним важным моментом, касающимся ДКИ препаратов на основе клеток и тканей в странах ЕС, является то, что в соответствии с Постановлением (EC) 1394/2007
    Exact
    [9]
    Suffix
    клинический опыт может замещать собой некоторые части доклинической разработки. Однако приемлемость данного подхода зависит от качества собранных данных. Подобный подход должен быть обоснован Заявителем, который единолично несет все связанные с этим риски, при этом необходимо подтвердить, что данные, подаваемые взамен данных ДКИ, действительно актуальны в отношении препарата, на который по
    (check this in PDF content)

  10. Start
    9899
    Prefix
    Подобный подход должен быть обоснован Заявителем, который единолично несет все связанные с этим риски, при этом необходимо подтвердить, что данные, подаваемые взамен данных ДКИ, действительно актуальны в отношении препарата, на который подается заявка. В любом случае, необходимо представить обоснование для исключения из плана исследований любых ДКИ
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . Например, при регистрации препарата Holoclar® в декабре 2014 г. Комитет по препаратам передовой терапии (САТ), рассмотрев предоставленные разработчиками документы, оценив обоснования о нецелесообразности проведения традиционных ДКИ вследствие отсутствия подходящих экспериментальных моделей и наличия положительного клинического опыта (с 1998 г.), допустил регистрацию данного препарата при нал
    (check this in PDF content)

  11. Start
    10417
    Prefix
    ), рассмотрев предоставленные разработчиками документы, оценив обоснования о нецелесообразности проведения традиционных ДКИ вследствие отсутствия подходящих экспериментальных моделей и наличия положительного клинического опыта (с 1998 г.), допустил регистрацию данного препарата при наличии сокращенной программы ДКИ. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ЕМА одобрил выводы САТ
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В случае с препаратом Gentuit™ на основе аллогенных кератиноцитов и фибробластов токсикологических исследований не проводилось, что связано с природой и свойствами препарата и ранее полученным обширным доклиническим и клиническим опытом сходного с Gentuit™ препарата Apligraf®, зарегистрированного ранее и используемого в практике к моменту регистрации Gentuit™ более 10 лет [12].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    11162
    Prefix
    В случае с препаратом Gentuit™ на основе аллогенных кератиноцитов и фибробластов токсикологических исследований не проводилось, что связано с природой и свойствами препарата и ранее полученным обширным доклиническим и клиническим опытом сходного с Gentuit™ препарата Apligraf®, зарегистрированного ранее и используемого в практике к моменту регистрации Gentuit™ более 10 лет
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В Российской Федерации представление данных (отчета) о ДКИ является обязательным при подаче заявления о государственной регистрации БМКП (п. 6, ч. 2, ст. 9 Федерального закона No 180-ФЗ) или при получении разрешения на проведение многоцентровых международных КИ (ст. 30 Федерального закона No 180-ФЗ).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    13128
    Prefix
    Об утверждении Порядка консультирования по вопросам, связанным с проведением доклинических исследований, клинических исследований БМКП, биомедицинской экспертизы БМКП, государственной регистрации БМКП». В Российской Федерации разрешено использовать три типа БМКП (табл. 1). Рис. 1. Минимальный набор данных ДКИ для сертификации ППТ в странах ЕС Таблица 1 ТИПЫ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
    Exact
    [1]
    Suffix
    No п/пТип БМКПОсобенности состава и применения БМКП 1АутологичныйСодержит клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического ма-териала определенного человека, и предназначен для применения этому же человеку 2АллогенныйСодержит клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического материала определенного человека, и предназначен для применения другим людям 3КомбинированныйС
    (check this in PDF content)

  14. Start
    14232
    Prefix
    нескольких людей, и предназначен для применения одному из них Данные препараты, имеющие различия по сложности состава, происхождению и типам клеток, могут представлять собой самообновляющиеся стволовые клетки, более детерминированные клетки-предшественники или полностью дифференцированные клетки, в частности, со специфическими регенеративными, иммуномодулирующими, секреторными функциями
    Exact
    [3, 13]
    Suffix
    . Ввиду биологического разнообразия клеток, лекарственных препаратов, медицинских изделий, использующихся в составе БМКП, подходы к проведению исследований эффективности и безопасности в ходе проведения ДКИ могут отличаться, поэтому «Правила...» не описывают конкретных методик проведения ДКИ, а содержат общую схему и необходимый (базовый) объем проведения исследований для аутологичных БМКП, до
    (check this in PDF content)

  15. Start
    19709
    Prefix
    ДКИ БМКП, включая частные примеры проведения ДКИ для БМКП на основе мезенхимных стволовых клеток (МСК) для стимуляции ангиогенеза при ишемии нижних конечностей, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для стимуляции регенерации периферических нервов, для иммуномодуляции при туберкулезной инфекции, БМКП для регенерации суставного хряща, печени и поджелудочной железы описаны в работе
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Следующим моментом при планировании экспериментов ДКИ БМКП является выбор модели заболевания/повреждения, необходимый для определения соотношения риска и пользы, связанных с применением БМКП и определения взаимосвязи между дозой БМКП и его активностью и токсичностью.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    20094
    Prefix
    Следующим моментом при планировании экспериментов ДКИ БМКП является выбор модели заболевания/повреждения, необходимый для определения соотношения риска и пользы, связанных с применением БМКП и определения взаимосвязи между дозой БМКП и его активностью и токсичностью. Примеры моделей заболевания/повреждения животных на исследованиях для различных групп БМКП приведены в работе
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Согласно «Правилам...» в отчете о ДКИ, представляемом для формирования регистрационного досье в рамках государственной регистрации, необходимо обосновать «наличие различий и сходств между патофизиологией заболевания или состояния, моделированного в ходе исследования специфического действия БМКП на организм, и патофизиологией заболевания или состояния, наблюдаемого у человека; влияние забол
    (check this in PDF content)

  17. Start
    22025
    Prefix
    В ходе проведения кинетических исследований необходимо обосновать пути введения, исследовать миграцию клеток клеточной линии (клеточных линий) из состава БМКП из места введения; длительность существования продукта в организме (если предполагается его полная или частичная элиминация) или его присутствие в организме в течение времени, необходимого для осуществления терапевтического эффекта
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Если БМКП предназначен для секреции какого-либо фармакологически активного вещества, фармакокинетика этого вещества должна быть изучена. Токсикологические ДКИ должны быть проведены (максимально приближены) в соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики (GLP).
    (check this in PDF content)

  18. Start
    23844
    Prefix
    В рамках определения безопасности препарата вероятность возникновения онкогенеза, в отличие от лекарственного средства, оценивают, исследуя туморогенность клеточного материала препарата. Туморогенность — это способность неопластических клеток, растущих в культуре, формировать опухоли при инокуляции животным
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В исследованиях туморогенности на животных должен использоваться целевой клинический препарат, а не аналогичные животные клетки. В зарубежной практике выявлению возможности опухолеобразования большое внимание уделяется при проведении ДКИ препаратов, содержащих в своем составе стволовые и слабодифференцированные клетки, а также клетки, подвергающиеся сильным химическим и физическим воздействия
    (check this in PDF content)

  19. Start
    25018
    Prefix
    Так, стандартное шестинедельное исследование туморогенности на мышах для препарата Prochymal® (комплекс культивированных ex vivo мезенхимальных стромальных клеток) в случае с препаратом Holoclar®, обычных исследований на канцерогенность/туморогенность не проводилось, они были заменены на оценку трансформационного потенциала и пролиферативной активности
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Согласно «Правилам...» исследования туморогенности проводятся на подходящих моделях и включают в себя исследования возможности эктопического приживления клеточного продукта (за пределами целевой области применения).
    (check this in PDF content)

  20. Start
    25521
    Prefix
    Цель изучения туморогенности состоит в оценке возможности образования опухолевой ткани (как злокачественной, так и доброкачественной) непосредственно из клеточной линии БМКП, а также любых изменений клеточного продукта в организме, которые можно трактовать как предопухолевые
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Продолжительность исследования туморогенности не должна быть меньше продолжительности исследования общей токсичности. Необходимыми исследованиями безопасности БМКП являются и исследования онкогенности, особенно для БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также подвергнутых генетической модификации, или содержащи
    (check this in PDF content)

  21. Start
    26803
    Prefix
    БМКП, в отношении которого не проведено исследований онкогенности, должен рассматриваться как потенциально онкогенный. Рис. 4. Требования к проведению исследований по определению общей и местной токсичности БМКП Таблица 2 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
    Exact
    [18]
    Suffix
    No п/п Оригинальное названиеСтатус Дата начала/ завершения исследования ПоказанияСодержание исследованияМесто проведения 1 Autologous Tolerogenic Dendritic Cells for Treatment of Patients With Rheumatoid Arthritis Набор пациентов декабрь 2016 / сентябрь 2018 Ревматоидный артрит Безопасность/эффективность внутрисуставного введения аутологичных толерогенных дендритных клеток для лечени
    (check this in PDF content)

  22. Start
    40310
    Prefix
    , лечебных, реабилитационных свойств в процессе применения БМКП человеку в целях получения доказательств его безопасности и эффективности, данных о побочных действиях такого продукта и нежелательных реакциях, связанных с его применением, а также об эффекте взаимодействия исследуемого БМКП с другими БМКП, лекарственными препаратами и/или медицинскими изделиями, пищевыми продуктами
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Клинические исследования БМКП должны проводиться в соответствии с Приказом Минздрава России от 22 сентября 2017 г. No 669н «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики биомедицинских клеточных продуктов», регулирующим отношения по планированию, организации, проведению, мониторингу, аудиту и документированию клинических исследований изучаемого БМКП с участием человека [16].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    40698
    Prefix
    No 669н «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики биомедицинских клеточных продуктов», регулирующим отношения по планированию, организации, проведению, мониторингу, аудиту и документированию клинических исследований изучаемого БМКП с участием человека
    Exact
    [16]
    Suffix
    . ГОСТ Р 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика» может использоваться при проведении КИ БМКП совместно с настоящими Правилами в части, им не противоречащей. КИ может проводить только медицинская организация, аккредитованная на право проведения клинических исследований БМКП [20].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    40985
    Prefix
    ГОСТ Р 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика» может использоваться при проведении КИ БМКП совместно с настоящими Правилами в части, им не противоречащей. КИ может проводить только медицинская организация, аккредитованная на право проведения клинических исследований БМКП
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Необходимо отметить, что «пилотные» КИ, проведенные в рамках научной разработки и не имеющие разрешения Минздрава России на проведение КИ соответствующего БМКП (данное разрешение выдается в рамках государственной регистрации БМКП после проведения экспертизы качества и экспертизы документов для проведения КИ), не могут быть приняты при государственной регистрации.
    (check this in PDF content)