The 27 reference contexts in paper E. Sokova A., N. Bunyatyan D., I. Mazerkina A., O. Demidova A., T. Aleksandrova V., Е. Сокова А., Н. Бунятян Д., И. Мазеркина А., О. Демидова А., Т. Александрова В. (2018) “Клинические исследования лекарственных средств у беременных: отношение ожидаемой пользы к возможному риску? // Clinical trials in pregnancy: evaluation of benefit/risk?” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2015:i:4:p:26-31

  1. Start
    4543
    Prefix
    Сложность оценки влияния ЛС на беременность и плод предопределена отсутствием подробных данных по фармакокинетике и фармакодинамике для большинства ЛС по этическим соображениям, а также особенностями физиологии материнского организма и клинической фармакологии в материнско-плацентарно-плодном комплексе
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Во время беременности отмечается изменения в экспрессии и активности изоферментов системы Р-450, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, и транспортных белков, приводящие к нарушениям фармакокинетики и, соответственно, изменению метаболического профиля ЛС [2, 3].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4817
    Prefix
    Во время беременности отмечается изменения в экспрессии и активности изоферментов системы Р-450, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, и транспортных белков, приводящие к нарушениям фармакокинетики и, соответственно, изменению метаболического профиля ЛС
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . Например, установлено, что активность изофермента цитохрома Р-4503А4 повышена в течение всего срока беременности, активность же изофермента цитохрома Р-4501А2 снижается и остается низкой на протяжении всего периода гестации, что сопровождается снижением скорости метаболизма ряда субстратов этого изофермента (Т1/2 кофеина в I триместре беременности равен 5,3 ч,
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5251
    Prefix
    изофермента цитохрома Р-4503А4 повышена в течение всего срока беременности, активность же изофермента цитохрома Р-4501А2 снижается и остается низкой на протяжении всего периода гестации, что сопровождается снижением скорости метаболизма ряда субстратов этого изофермента (Т1/2 кофеина в I триместре беременности равен 5,3 ч, во II – 12 ч и в III – 18 ч)
    Exact
    [11]
    Suffix
    . На интенсивность печеночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печеночного кровотока. Прогестерон и прегнандиол, концентрация которых возрастает во время беременности, блокируют изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, что приводит к замедлению глюкуронирования II фазы метаболизма для ряда ЛС (например, лам
    (check this in PDF content)

  4. Start
    7085
    Prefix
    Так, результаты фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в 2011 году (США) показали, что для 91% ЛС, одобренных FDA за период 1980–2010 г.г., отсутствует информация по отношению ожидаемой пользы к возможному риску применения во время беременности
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Известно, что амоксициллин является безопасным лекарственным средством при беременности (категория В по FDA безопасности применения для плода) и рекомендован Американским обществом акушеров и гинекологов для профилактики сибирской язвы у беременных.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    7634
    Prefix
    Однако, недавно проведенное КИ по изучению фармакокинетики амоксицилина показало, что эффективные концентрации препарата, необходимые для профилактики сибирской язвы у беременных, не могут быть достигнуты вследствие его повышенного метаболизма.
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Еще один пример, который показывает необходимость проведения фармакокинетических КИ у беременных, продемонстрировали Hebert с соавт. (2009). Было обнаружено, что у беременных женщин с гестационным диабетом концентрация глибурида при применении в терапевтических дозах была на 50% ниже, чем у небеременных женщин [6].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    7966
    Prefix
    Еще один пример, который показывает необходимость проведения фармакокинетических КИ у беременных, продемонстрировали Hebert с соавт. (2009). Было обнаружено, что у беременных женщин с гестационным диабетом концентрация глибурида при применении в терапевтических дозах была на 50% ниже, чем у небеременных женщин
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Не вызывает сомнения, что рекомендации по режиму дозирования, установленного для небеременных, не могут автоматически экстраполироваться на беременных женщин [7]. В проекте руководства FDA по фармакокинетическим исследованиям у беременных констатируется, что лечение заболеваний у беременных предполагает оптимизацию результатов в паре мать–плод.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    8135
    Prefix
    Было обнаружено, что у беременных женщин с гестационным диабетом концентрация глибурида при применении в терапевтических дозах была на 50% ниже, чем у небеременных женщин [6]. Не вызывает сомнения, что рекомендации по режиму дозирования, установленного для небеременных, не могут автоматически экстраполироваться на беременных женщин
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В проекте руководства FDA по фармакокинетическим исследованиям у беременных констатируется, что лечение заболеваний у беременных предполагает оптимизацию результатов в паре мать–плод.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    8468
    Prefix
    В проекте руководства FDA по фармакокинетическим исследованиям у беременных констатируется, что лечение заболеваний у беременных предполагает оптимизацию результатов в паре мать–плод. Для этого необходимо получить фармакокинетические данные, которые отражают метаболизм ЛС на протяжении всей беременности
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Как же решается вопрос о включении в клинические исследования беременных женщин в международном научном сообществе? В соответствии с Федеральным законом No 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон “Об обращении лекарственных средств”» (статья 43, п. 6) запрещается проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участ
    (check this in PDF content)

  9. Start
    9388
    Prefix
    , если проводится клиническое исследование лекарственного препарата, предназначенного для указанных женщин, при условии необходимости получения информации только во время проведения соответствующих клинических исследований и принятия всех необходимых мер по исключению риска нанесения вреда женщине в период беременности, женщине в период грудного вскармливания, плоду или ребенку
    Exact
    [9]
    Suffix
    . В октябре 2010 года Национальный институт исследования женского здоровья (National Institutes of Health Office of Research on Women's Health, США) представил отчет по этическим, регуляторным и научным вопросам включения беременных женщин в клинические исследования [10].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    9665
    Prefix
    В октябре 2010 года Национальный институт исследования женского здоровья (National Institutes of Health Office of Research on Women's Health, США) представил отчет по этическим, регуляторным и научным вопросам включения беременных женщин в клинические исследования
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Этот отчет – «Движение в будущее с новыми измерениями и стратегиями: перспективы исследования женского здоровья до 2020 года» явился результатом многолетней работы большого количества ученых, клиницистов, экспертов в области доклинических и клинических исследований, адвокатов [11].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    9965
    Prefix
    Этот отчет – «Движение в будущее с новыми измерениями и стратегиями: перспективы исследования женского здоровья до 2020 года» явился результатом многолетней работы большого количества ученых, клиницистов, экспертов в области доклинических и клинических исследований, адвокатов
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В отчете были рассмотрены три важных стратегических момента по вопросу включению беременных женщин в клинические исследования: 1. Изменение текущего статуса беременных женщин из «уязвимой» популяции в научную «сложную» популяцию с изменением презумпции невключения – в категорию «включение»; 2.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    10991
    Prefix
    Был сделан важный вывод о том, что исследования необходимы, преследуют терапевтические цели для беременных женщин, и могут «пролить свет» на здоровье беременных женщин и их детей в будущем. Принципы включения беременных в биомедицинские исследования сформулированы CIOMS
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Беременные имеют право участвовать в биомедицинских исследованиях. Исследования при беременности могут проводиться только если это необходимо для здоровья беременных женщин или ее плода, или это необходимо для здоровья популяции беременных женщин, и имеются завершенные экспериментальные исследования на животных, особенно в отношении рисков тератогенности и мутаген
    (check this in PDF content)

  13. Start
    11640
    Prefix
    Протоколы этих исследований должны включать план мониторирования исходов беременности, включая здоровье матери, а также краткосрочную и долгосрочную оценку здоровья ребенка. На сегодняшний день существует мнение экспертов
    Exact
    [13, 14, 15]
    Suffix
    о том, что включение беременных в клинические исследования должно проводиться в следующих случаях: - специфические ЛС предназначены для применения у беременных или кормящих матерей (например, различные токолитические ЛС при преждевременных родах); - КИ ЛС, которые необходимы для здоровья беременных женщин и/или плода/новорожденного (например, беременные с ВИЧ инфек
    (check this in PDF content)

  14. Start
    13200
    Prefix
    терапии при неосложненной беременности, или если беременность протекает с осложнениями, целью этих исследований является развитие биомедицинских знаний, которые нельзя получить никаким другим путем. Включение беременных в клинические исследования допустимы при соблюдении правовых и этических норм проведения исследования с участием человека (ICH GCP)
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Клинические исследования с участием женщин, которые на момент проведения исследования являются беременными, должны находиться под особым контролем комитетов по этике. Участие беременных женщин в исследованиях должно определяться специальными регламентирующими положениями, которые в настоящее время только разрабатываются.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    16030
    Prefix
    , что в биомедицинских исследованиях подвергается риску небольшое количество женщин и их плодов, по сравнению с бо́льшим количеством беременных, которые будут подвергнуты воздействию ЛС после начала их применения в широкой медицинской практике. В то же время, сигналы о нежелательных реакциях ЛС можно быстрее интерпретировать в условиях клинического исследования
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В руководстве EMA констатируется, что контроли-EMA констатируется, что контроли- констатируется, что контролируемые рандомизированные КИ ЛС необходимо проводить, когда ожидаемая польза от применения препаратов одинакова как для матери, так и для эмбриона/плода (например, бронхиальная астма, ВИЧ инфекция).
    (check this in PDF content)

  16. Start
    16707
    Prefix
    Целью таких КИ может быть также доказательство благоприятного воздействия ЛС на плод (например, применение фолиевой кислоты в преконцепционный период и в I триместре беременности для профилактики дефек-I триместре беременности для профилактики дефек- триместре беременности для профилактики дефектов нервной трубки)
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Обсуждаются также исследования, представляющие специальный интерес во время беременности. Это исследования безопасности фармакотерапии у плода, фармакокинетические и фармакогенетические исследования у беременных женщин.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    18524
    Prefix
    Следует отметить, что в настоящее время приобретают важное значение КИ в области фармакогенетики. Инициативы FDA уделяют большое значение изучению роли фармакогенетики в предрасположенности к развитию НР
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Для этого выделяются гранты и выполняются совместные с научно-исследовательскими центрами проекты, нацеленные на изучение безопасности лекарственной терапии через фармакогеномику (т.е. «персонализированную медицину»), в том числе и у беременных.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    19156
    Prefix
    Понимание генетической вариабельности лекарственного ответа открывает путь к персонализированной медицине путем идентификации пациентов, склонных к развитию НР, и пациентов, которым необходима индивидуальная терапия
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Например, прогнозирование побочного действия антидепрессантов в зависимости от генотипа по CYP2D6. В клинической практи-CYP2D6. В клинической практи-2D6. В клинической практи-D6.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    19957
    Prefix
    Было установлено, что у «медленных метаболизаторов» по CYP2D6 нежелательные реакции при лечении флуоксетином (седативный эффект, кардиотоксичность, аритмии и др.) возникают чаще, что объясняется высокими концентрациями препарата в крови
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Поэтому перед назначением беременным женщинам антидепрессантов необходимо провести генотипирование для выявления носительства аллельных вариантов гена CYP2D6. В настоящее время является очевидным, что понимание и знание метаболизма и транспорта ЛС в в материнско-плацентарно-плодном комплексе, факторов, оказывающих влияние на эти процессы, имеет огромное зн
    (check this in PDF content)

  20. Start
    20727
    Prefix
    на эти процессы, имеет огромное значение в определении ожидаемой пользы к возможному риску как для материнского организма, так и для плода на протяжении всей беременности и особенно в I триместре, когда идет бурный органоге-I триместре, когда идет бурный органоге- триместре, когда идет бурный органогенез и чувствительность к тератогенам (ЛС) максимальна
    Exact
    [21]
    Suffix
    . При этом главным вопросом, определяющим индивидуальный фармакологический ответ и матери и плода являются особенности функционирования системы биотрансформации и транспортеров в материнскоплацентарно-плодном комплексе.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    22628
    Prefix
    Для некоторых соединений плацента служит протективным барьером для развивающегося плода, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к плоду, в то время как для других она облегчает их прохождение как к плоду, так и из плодного компартмента, в целом функционируя как система детоксикации ксенобиотиков
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Активный транспорт ЛС через плацентарную мембрану характерен для ЛС, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами, и зависит не только от размера молекулы, но также и от наличия веществаносителя (транспортера).
    (check this in PDF content)

  22. Start
    24125
    Prefix
    Полагают, что тип транспортеров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности может иметь значение для модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Подобная генетическая предрасположенность в первую очередь стала предметом обсуждения в отношении противоэпилептических препаратов, которые потенциально могут вызывать ВПР. По данным Британского регистра «Эпилепсия и беременность», частота больших ВПР у детей, матери которых получали во время беременности противоэпилептические препараты, составляет 4%.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    24773
    Prefix
    Результаты мультицентрового исследования, проведенного в Англии и США, показали, что частота гибели плода варьирует у женщин, получавших карбамазепин, ламотриджин, фенитоин и вальпроевую кислоту – 3,6%, 0%, 3,6% и 2,9% соответственно
    Exact
    [22]
    Suffix
    . К настоящему времени накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о возможном взаимоотношении между протективной функцией плаценты и чувствительностью к порокам развития у некоторых плодов, матери которых получали противоэпилептические ЛС во время беременности [23] Генетический полиморфизм гена ABCB1 и других транспортных белков может изменять степень воздействия пр
    (check this in PDF content)

  24. Start
    25060
    Prefix
    К настоящему времени накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о возможном взаимоотношении между протективной функцией плаценты и чувствительностью к порокам развития у некоторых плодов, матери которых получали противоэпилептические ЛС во время беременности
    Exact
    [23]
    Suffix
    Генетический полиморфизм гена ABCB1 и других транспортных белков может изменять степень воздействия противоэпилептических ЛС и, таким образом, риск тератогенности [22]. Несмотря на то, что генетические полиморфизмы ряда изоферментов системы P450, транспортеров и рецеп-P450, транспортеров и рецеп-450, транспортеров и рецепторов уже описаны, их практическое значение остается мало
    (check this in PDF content)

  25. Start
    25243
    Prefix
    о возможном взаимоотношении между протективной функцией плаценты и чувствительностью к порокам развития у некоторых плодов, матери которых получали противоэпилептические ЛС во время беременности [23] Генетический полиморфизм гена ABCB1 и других транспортных белков может изменять степень воздействия противоэпилептических ЛС и, таким образом, риск тератогенности
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Несмотря на то, что генетические полиморфизмы ряда изоферментов системы P450, транспортеров и рецеп-P450, транспортеров и рецеп-450, транспортеров и рецепторов уже описаны, их практическое значение остается малоисследованным.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    26114
    Prefix
    По мнению ряда авторов, хотя еще слишком рано предвидеть немедленные результаты использования фармакогеномики в акушерстве, достижения же в этой области будут иметь применение в оценке индивидуального лекарственного ответа и определении токсичности у беременных, и в настоящее время исследовательские работы в этом направлении активно проводятся
    Exact
    [24, 25, 26]
    Suffix
    . Не исключено, что в будущем применение фармакогенетического тестирования позволит «избегать» тератогенного действия соответствующих ЛС у «чувствительных» пациенток, назначая им другие препараты, если необходимо сохранить беременность.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    27171
    Prefix
    Безусловно, на сегодняшний день выходят на первый план понимание и знание метаболизма и транспорта ЛС в материнско-плацентарноплодном комплексе. За последние два десятилетия наметился значительный прогресс в вопросе разработки стратегии по включению беременных женщин в КИ, но он по-прежнему остается нерешенным до конца
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Ввиду комплексности этой проблемы, необходим мультидисциплинарный подход с участием ученых, специалистов по этике, клинических исследователей и самих беременных женщин как «адвокатов» интересов собственного здоровья.
    (check this in PDF content)