The 31 reference contexts in paper V. Bondarev P., T. Kargina M., E. Sakanyan I., В. Бондарев П., Т. Каргина М., Е. Саканян И. (2018) “К вопросу оценки качества консервантов, используемых в современной практике производства иммунобиологических лекарственных препаратов // On the issue of assessing the quality of preservatives used in current practice of immunobiological preparations production” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2015:i:1:p:53-58

  1. Start
    4893
    Prefix
    В настоящее время необходимость изучения требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP), остается актуальной
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Каждый из применяемых в производстве ИЛП консервантов имеет определенные ограничения по содержанию в препаратах ввиду токсичности, поэтому их используют только в тех случаях, когда предотвратить контаминацию невозможно.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    5504
    Prefix
    Важность изучения данного вопроса усиливается тем, что в настоящее время фармакопейные статьи (ФС) на ИЛП, включенные в Государственную фармакопею (ГФ) СССР IХ и X изданий, до настоящего времени не пересматривались и не переиздавались. Перечень ИЛП, содержащих в своем составе консерванты, был весьма ограничен: 9 ФС по вакцинам и 5 ФС по анатоксинам
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Цель работы – систематизация требований отечественных ОФС и ФС, монографий европейской (ЕФ) и американской (ФСША) фармакопей, а также рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.072:615.37 предъявляемых к консервантам, входящим в состав ИЛП, на примере тиомерсала, фенола и формальдегида.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    8404
    Prefix
    Эффективность консерванта проверяют уже в составе того или иного ЛП, потому что на нее оказывают влияние другие компоненты; • безопасность, т.е. безвредность для организма. Многие консерванты очень токсичны, поэтому, их вводят в состав препарата в небольших концентрациях, при которых токсичность проявляется слабо или не проявляется совсем
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Консерванты могут быть представлены в виде: • неорганических соединений (препараты серебра, серебряная вода и др.). Это в основном соли тяжелых металлов, которые вызывают гибель микроорганизмов при небольших разведениях; • металлоорганических соединений – органические соединения ртути, обладающие большой антимикробной активностью и в малых дозах не токсичные для человека.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    9171
    Prefix
    К таким веществам относятся: тиомерсал; метафен; фенилртутные соли; • органических соединений: различные спирты (этиловый, бензиловый, фенилэтиловый, хлорбутанолгидрат и др.); фенолы (собственно фенол, трихлоркрезол); органические кислоты (бензойная кислота и ее натриевая соль, сорбиновая кислота и ее производные), формальдегид, сложные эфиры и др.
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы различны и определяются их химическим строением. Основным результатом при этом является нарушение жизненных функций клетки микроорганизма, чаще всего происходит инактивация белковой части клеточных ферментов.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    10498
    Prefix
    Некоторые консерванты (формальдегид, тиомерсал) используются как инактиваторы или нейтрализаторы при производстве ИЛП, и их содержание в готовой форме ИЛП минимально, на уровне следовых количеств
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . В ГФ ХI издания в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм (ЛФ) сывороток и вакцин указаны: фенол (0,25–0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолят (тиомерсал) (0,01%) и др. [12].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    10738
    Prefix
    В ГФ ХI издания в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм (ЛФ) сывороток и вакцин указаны: фенол (0,25–0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолят (тиомерсал) (0,01%) и др.
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В настоящее время в Российской Федерации консерванты, наиболее часто используемые в практике производства ИЛП, в зависимости от выполняемой ими функции содержатся в различных концентрациях в широком диапазоне: тиомерсал – от 25 до 115 мкг/мл; фенол – от 0,15% до 0,4%; формальдегид – от 0,001% до 0,2%.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    11297
    Prefix
    При разработке национальных требований к качеству ИЛП многие страны руководствуются рекомендациями ВОЗ, так как экспертный комитет по биологической стандартизации ВОЗ рассматривает и публикует соответствующие рекомендации по ИЛП
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Согласно этим рекомендациям, использование консервантов практикуется, прежде всего, для сорбированных вакцин, а также препаратов, выпускаемых в многодозовой упаковке. Многодозовые флаконы применяются во всех странах мира.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    11786
    Prefix
    По сравнению с однодозовыми, многодозовые флаконы требуют меньше места в холодовой цепи, могут быть использованы в ряде последующих сеансов иммунизации, что приводит к значительному сокращению затрат, связанных с реализацией программ иммунизации
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В таблице 1 приведен перечень наиболее распространенных ИЛП, в состав которых входят консерванты. Сведения, представленные в таблице, позволяют сделать заключение о преимущественном содержании в составе ИЛП таких консервантов, как тиомерсал, фенол и формальдегид.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    13171
    Prefix
    В большинстве производимых в России вакцин тиомерсал содержится в концентрации 1:10000 (100 мкг/мл), т.е. в одной прививочной дозе (0,5 мл) присутствует минимальное количество тиомерсала – 0,05 мг (50 мкг) и требования к его качеству не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канаде и других странах
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Отсутствуют свидетельства, дающие основание полагать, что содержащееся в вакцинах количество тиомерсала представляет опасность для здоровья. Тиомерсал используется в производстве ряда вакцин, например, некоторых вакцин против коклюша, в качестве составной части производственного процесса для обеспечения безопасности и эффективности продукции [15, 16].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    13538
    Prefix
    Тиомерсал используется в производстве ряда вакцин, например, некоторых вакцин против коклюша, в качестве составной части производственного процесса для обеспечения безопасности и эффективности продукции
    Exact
    [15, 16]
    Suffix
    . Живые вакцины, такие как полиомиелитная вакцина для приема внутрь, вакцина против желтой лихорадки, вакцины против кори, паротита, краснухи не содержат тиомерсал, поскольку это вещество может уничтожать компонент вакцины, ответственный за формирование иммунитета.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    14558
    Prefix
    , в различных сорбированных вирусных вакцинах отечественного и зарубежного производства по нормативным требованиям составляет от 30 до 115 мкг/мл, а в бактерийных (вакцинах, анатоксинах) его содержание колеблется в пределах от 80 до 120 мкг/мл. Требования к его качеству и методам контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канады и др. странах
    Exact
    [1, 2, 17–19]
    Suffix
    . Кроме того, некоторые вакцины содержат лишь следы тиомерсала (<0,5 мкг на дозу), если при производстве вакцины он использовался только в качестве инактивирующего вещества без добавления в конечный продукт в качестве консерванта.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    15136
    Prefix
    Анализ ИЛП, содержащих в своем составе в качестве консерванта тиомерсал, в РФ и за рубежом осуществляется с использованием различных методов: колориметрического, полярографического и атомноабсорбционного. Каждый из перечисленных методов характеризуется определенными достоинствами и недостатками
    Exact
    [1, 2, 20]
    Suffix
    . Для контроля тиомерсала (мертиолята) в отечественной фармакопее (ГФ СССР IX, X изданий) использовался колориметрический метод определения дитизоната ртути [7, 8]. Колориметрический метод, применяТаблица 1 ПЕРЕЧЕНЬ ИЛП С УКАЗАНИЕМ КОНСЕРВАНТА И ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ NoНаименование ИЛПФизическое состояниеНаименование консерванта, концентрация 1Брюшнотифозная химическаяЖидкаяТиомерсал
    (check this in PDF content)

  13. Start
    15318
    Prefix
    Каждый из перечисленных методов характеризуется определенными достоинствами и недостатками [1, 2, 20]. Для контроля тиомерсала (мертиолята) в отечественной фармакопее (ГФ СССР IX, X изданий) использовался колориметрический метод определения дитизоната ртути
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Колориметрический метод, применяТаблица 1 ПЕРЕЧЕНЬ ИЛП С УКАЗАНИЕМ КОНСЕРВАНТА И ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ NoНаименование ИЛПФизическое состояниеНаименование консерванта, концентрация 1Брюшнотифозная химическаяЖидкаяТиомерсал 1:10000 2Вакцина против гепатита ВЖидкаяТиомерсал 1:10000 3Гриппозные инактивированныеЖидкаяФормальдегид <0,02 мкг/мл или Тио-мерсал 1:10000 (100 мкг/мл) 4АД -М анатоксинЖидкий
    (check this in PDF content)

  14. Start
    18231
    Prefix
    Однако, он не нашел широкого применения в РФ по ряду причин, в первую очередь, связанных с необходимостью обеспечения безопасности работы в отдельном помещении с использованием капельного ртутного электрода и газообразного азота
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    . Подготовлен проект ОФС ««Количественное определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах», в который одним из методов определения тиомерсала в ИЛП впервые включен метод электротермической атомно-абсорбционной спектрометрии (ЭААС).
    (check this in PDF content)

  15. Start
    18588
    Prefix
    Подготовлен проект ОФС ««Количественное определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах», в который одним из методов определения тиомерсала в ИЛП впервые включен метод электротермической атомно-абсорбционной спектрометрии (ЭААС). Проект ОФС предназначен к последующему включению в ГФ XIII издания
    Exact
    [22, 23]
    Suffix
    . Метод основан на измерении оптической плотности атомного пара (ртути), получаемого при электротермической атомизации исследуемого образца. Сигнал максимального поглощения атомами ртути прямо пропорционален концентрации тиомерсала в исследуемом образце.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    19534
    Prefix
    Методика валидирована с учетом нормативных требований, при которых содержание тиомерсала в ИЛП находится в диапазоне от 25 до 120 мкг/мл. С учетом высокой чувствительности ЭААС этот метод применим также для анализа остаточного содержания тиомерсала (от 5 нг/мл)
    Exact
    [22–24]
    Suffix
    . В монографии ЕФ 8-го изд. на ИЛП (анатоксины, бактериальные и вирусные вакцины) рекомендуется проводить анализ антимикробного консерванта любым пригодным химическим или физико-химическим методом без указания конкретного консерванта и метода анализа, но с отметкой нормативных требований: «концентрация антимикробных консервантов не должна быть ниже минимально
    (check this in PDF content)

  17. Start
    20012
    Prefix
    вирусные вакцины) рекомендуется проводить анализ антимикробного консерванта любым пригодным химическим или физико-химическим методом без указания конкретного консерванта и метода анализа, но с отметкой нормативных требований: «концентрация антимикробных консервантов не должна быть ниже минимально эффективной и не должна превышать указанную на этикетке более чем на 15%»
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В ФСША (USP 37–NF 32) тиомерсал, как один из антимикробных консервантов, указан в монографии 1235 «Вакцины, применяемые для человека» с изложением полярографического метода определения [2].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    20215
    Prefix
    В ФСША (USP 37–NF 32) тиомерсал, как один из антимикробных консервантов, указан в монографии 1235 «Вакцины, применяемые для человека» с изложением полярографического метода определения
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В монографии ФСША для определения тиомерсала указан метод атомно-абсорбционной спектрометрии в воздушноацетиленовом пламени [25]. В подготовленном проекте ОФС «Определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах» предусмотрено количественное определение тиомерсала тремя методами: колориметрическим, полярографическим и методом ЭААС в ИЛП [23].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    20349
    Prefix
    В ФСША (USP 37–NF 32) тиомерсал, как один из антимикробных консервантов, указан в монографии 1235 «Вакцины, применяемые для человека» с изложением полярографического метода определения [2]. В монографии ФСША для определения тиомерсала указан метод атомно-абсорбционной спектрометрии в воздушноацетиленовом пламени
    Exact
    [25]
    Suffix
    . В подготовленном проекте ОФС «Определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах» предусмотрено количественное определение тиомерсала тремя методами: колориметрическим, полярографическим и методом ЭААС в ИЛП [23].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    20587
    Prefix
    В подготовленном проекте ОФС «Определение тиомерсала в иммунобиологических лекарственных препаратах» предусмотрено количественное определение тиомерсала тремя методами: колориметрическим, полярографическим и методом ЭААС в ИЛП
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Фенол. С6Н5ОН. Фенол (гидроксибензол, устаревшее название – карболовая кислота) – простейший представитель класса фенолов, обладает специфическим запахом, умеренно растворим в воде (6 г на 100 г воды), в растворах щелочей, в спирте, в бензоле, в ацетоне.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    21738
    Prefix
    Содержание фенола в ИЛП (вакцины) по установленным нормативным требованиям: не более 0,15 (0,75 мг/ доза) (Вакцина брюшнотифозная Ви-полисахаридная; Вакцина дизентерийная против шигелл Зонне липополисахаридная). Нормативные требования содержания фенола в различных аллергенах (более 100 наименований) колеблется в пределах от 0,2 до 0,4%
    Exact
    [12, 26]
    Suffix
    . Для контроля фенола в отечественной фармакопее (ГФ СССР IХ, X изданий) использовался метод, основанный на бромировании фенола и последующем йодометрическом определении избытка брома.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    22201
    Prefix
    Метод был рекомендован для анализа антирабической вакцины, туберкулина, вакцины АКДС, гонококковой и стафилококковой вакцин. Для анализа антирабической вакцины и туберкулина фенол предварительно отгоняли для получения чистого фенола
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Впоследствии для анализа антирабической вакцины был рекомендован метод, основанный на свойстве реактива Фолина давать цветную реакцию с фенолом [21]. Указанные методы достаточно трудоемки, и для проведения контроля фенола требовалось соблюдение определенных мер безопасности при перегонке фенола, так как образующиеся пары фенола взрывоопасны.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    22366
    Prefix
    Для анализа антирабической вакцины и туберкулина фенол предварительно отгоняли для получения чистого фенола [7, 8]. Впоследствии для анализа антирабической вакцины был рекомендован метод, основанный на свойстве реактива Фолина давать цветную реакцию с фенолом
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Указанные методы достаточно трудоемки, и для проведения контроля фенола требовалось соблюдение определенных мер безопасности при перегонке фенола, так как образующиеся пары фенола взрывоопасны.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    22939
    Prefix
    Необходимость использования перечисленных методов анализа отпала, поскольку антирабическая вакцина, туберкулин и вакцина АКДС в настоящее время не содержат фенола. С 1982 г. предложен спектрофотометрический метод определения фенола первоначально в аллергенах, а затем и в других ИЛП, в которых содержание белкового азота не превышает 0,5 мг/мл
    Exact
    [27, 28]
    Suffix
    . Метод основан на способности фенола поглощать ультрафиолетовый свет и заключается в измерении оптической плотности растворов при двух длинах волн: 269 нм (максимум поглощения фенола) и 290 нм (максимум поглощения окрашенных примесей) с последующим определением содержания фенола по калибровочному графику.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    23638
    Prefix
    По данным ЕФ 8-го изд. в монографии «Фенол в иммунных сыворотках и вакцинах» изложен колориметрический метод с построением калибровочного графика с использованием буферного раствора рН 9, растворов аминопиразолона и калия феррицианида
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В ФСША в монографии <341> для количественного определения антимикробных консервантов и, в частности для фенола, изложен газохроматографический метод [2]. В настоящее время подготовлен проект ОФС «Количественное определение фенола спектрофотометрическим методом в иммунобиологических лекарственных препаратах», предназначенный к последующему включению в ГФ XIII издания [29].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    23793
    Prefix
    ЕФ 8-го изд. в монографии «Фенол в иммунных сыворотках и вакцинах» изложен колориметрический метод с построением калибровочного графика с использованием буферного раствора рН 9, растворов аминопиразолона и калия феррицианида [1]. В ФСША в монографии <341> для количественного определения антимикробных консервантов и, в частности для фенола, изложен газохроматографический метод
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В настоящее время подготовлен проект ОФС «Количественное определение фенола спектрофотометрическим методом в иммунобиологических лекарственных препаратах», предназначенный к последующему включению в ГФ XIII издания [29].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    24026
    Prefix
    В настоящее время подготовлен проект ОФС «Количественное определение фенола спектрофотометрическим методом в иммунобиологических лекарственных препаратах», предназначенный к последующему включению в ГФ XIII издания
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Следует отметить, что спектрофотометрический метод, включенный в этот проект ОФС, по сравнению с колориметрическим и газохроматографическим имеет ряд преимуществ, так как прост в исполнении, не требует приготовления специальных реактивов, хорошо воспроизводим, точен и менее затратен по времени.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    25669
    Prefix
    В настоящее время анализ ИЛП, содержащих в своем составе в качестве инактиватора (консерванта) формальдегид, в РФ и за рубежом осуществляется с использованием различных модификаций колориметрического метода (РФ, ЕФ 8-го изд.), метода титриметрии с использованием индикатора – бромтимолового синего – ФСША
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . В ЕФ 8-го изд. определение содержания формальдегида изложено в монографии двумя методами: метод А – визуальный с помощью реактива ацетилацетона, при этом происходит образование желтого окрашивания, интенсивность которого сравнивают с эталонным раствором; метод В – колориметрический, с построением калибровочного графика, применяется для вакцин, в которых для нейтра
    (check this in PDF content)

  29. Start
    26140
    Prefix
    в монографии двумя методами: метод А – визуальный с помощью реактива ацетилацетона, при этом происходит образование желтого окрашивания, интенсивность которого сравнивают с эталонным раствором; метод В – колориметрический, с построением калибровочного графика, применяется для вакцин, в которых для нейтрализации избыточного формальдегида используют натрия метабисульфит
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В ГФ IX издания содержание формальдегида рекомендовано определять визуально или колориметрическим методом: в вакцине против клещевого энцефалита, АКДС – вакцине, анатоксинах АДС, АД, АС.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    26797
    Prefix
    Результаты анализа колориметрическим методом рассчитывают по пропорции на основании сравнения окраски препарата со стандартом, имеющим показания оптической плотности наиболее близкие к показаниям оптической плотности испытуемого раствора
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В дальнейшем модифицированный метод был усовершенствован с введением построения калибровочного графика, что позволило повысить качество методики и достоверность результатов анализа. В результате, колориметрический метод количественного определения формальдегида в иммунобиологических препаратах с использованием фуксинсернистой кислоты включен в проект ОФС «Определен
    (check this in PDF content)

  31. Start
    27274
    Prefix
    В результате, колориметрический метод количественного определения формальдегида в иммунобиологических препаратах с использованием фуксинсернистой кислоты включен в проект ОФС «Определение формальдегида в иммунобиологических лекарственных препаратах»
    Exact
    [30]
    Suffix
    . ВЫВОДЫ Проведен обзор отечественных и ведущих зарубежных фармакопей (ЕФ и ФСША) по наличию в них общих и частных монографий, относящихся к консервантам и методам их количественного определения.
    (check this in PDF content)