The 21 reference contexts in paper R. Alyautdin N., B. Romanov K., A. Pereverzev P., A. Chikalo O., N. Bunyatyan D., V. Merkulov A., A. Mironov N., Р. Аляутдин Н., Б. Романов К., А. Переверзев П., А. Чикало О., Н. Бунятян Д., В. Меркулов А., А. Миронов Н. (2018) “Алипоген типарвовек: долгая дорога к оценке отношения пользы и риска генотерапевтического препарата // Alipogene tiparvovec: a long journey of risk-benefit ratio assessment of gene therapy products” / spz:neicon:vedomostincesmp:y:2015:i:1:p:31-34

  1. Start
    3765
    Prefix
    © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.272.4:615.038 Целенаправленная доставка лекарственных веществ в организме является инновационным фактором, обеспечивающим повышение эффективности лекарственной терапии. В настоящее время основная часть исследований в этой области сосредоточена на направленном транспорте противоопухолевых соединений
    Exact
    [1]
    Suffix
    и средствах доставки лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер [2]. Вместе с тем, существуют другие органы-мишени, требующие избирательной доставки фармацевтической субстанции, но с помощью использования иных принципов таргетной терапии.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3860
    Prefix
    В настоящее время основная часть исследований в этой области сосредоточена на направленном транспорте противоопухолевых соединений [1] и средствах доставки лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Вместе с тем, существуют другие органы-мишени, требующие избирательной доставки фармацевтической субстанции, но с помощью использования иных принципов таргетной терапии. В перспективную группу лекарственных средств, отвечающих этим требованиям входит алипоген типарвовек (далее АТ, торговое название – Глибера).
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4371
    Prefix
    В перспективную группу лекарственных средств, отвечающих этим требованиям входит алипоген типарвовек (далее АТ, торговое название – Глибера). АТ является первым в мире препаратом для генной терапии – зарегистрирован в ноябре 2012 года был Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Этот препарат был создан для лечения наследственного дефицита липопротеинлипазы (ЛПЛ; первичная хиломикронемия, гиперлипопротеинемия I типа), редкого (1–2 случая на 1 млн. человек) неизлечимого аутосомно-рецессивного заболевания.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    7889
    Prefix
    С целью выработки единой позиции сотрудники CAT и CHMP при участии сотрудников АМТ провели ряд встреч, по итогам которых приняли решение рекомендовать зарегистрировать препарат АТ для лечения взрослых пациентов с диагнозом наследственного дефицита липопротеинлипазы, сопровождающегося рецидивирующим панкреатитом
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    . Механизм действия АТ. Патогенетической причиной наследственного дефицита липопротеинлипазы является мутация гена, кодирующего липопротеинлипазу (ЛПЛ). ЛПЛ синтезируется преимущественно в мышцах и жировых клетках в форме гомодимера.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    10175
    Prefix
    Наиболее серьезным следствием гипофункции ЛПЛ является рецидивирующий панкреатит, в связи с чем первоочередной задачей при лечении наследственного дефицита ЛПЛ является снижение риска развития этого осложнения
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Механизм развития панкреатита обусловлен гиперхиломикронемией, приводящей к закупорке капилляров поджелудочной железы, ишемии соответствующего участка тканей, активации панкреатической липазы.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    10643
    Prefix
    Повышенный липолиз вызывает увеличение содержания цитотоксических жирных кислот, повреждение эндотелиальных клеток сосудов и развитие реакции со стороны протеолитических ферментов и обусловленной макрофагами воспалительной реакции
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . Традиционные гиполидемические средства не обеспечивают адекватной терапии и не устраняют риск развития панкреатита. Наиболее эффективным методом профилактики этого грозного осложнения гиперхиломикронемии является строгое ограничение потребления жиров до уровня 20–25% суточной нормы.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    11287
    Prefix
    В этом случае часть прандиального жира замещают добавлением триглицеридов средней цепи, получаемых при гидролизе кокосового масла. Эти триглицериды легче расщепляются липазой поджелудочной железы и активно окисляются в печени
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Таким образом, ограничение жиров в диете способствует снижению уровня липидов в крови, что уменьшает риск возникновения панкреатита [4]. В качестве симптоматической медикаментозной терапии дефицита ЛПЛ использовались фибраты.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    11439
    Prefix
    Эти триглицериды легче расщепляются липазой поджелудочной железы и активно окисляются в печени [6]. Таким образом, ограничение жиров в диете способствует снижению уровня липидов в крови, что уменьшает риск возникновения панкреатита
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В качестве симптоматической медикаментозной терапии дефицита ЛПЛ использовались фибраты. При дислипидемиях различного генеза фибраты снижают синтез ЛПОНП и увеличивают их клиренс из плазмы крови.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    12106
    Prefix
    с воздействием на рецепторы активации пролиферации пероксисом, приводит к угнетению синтеза аполипопротеина СIII, ингибитора ЛПЛ, и увеличению синтеза аполипопротеина СII, активатора ЛПЛ. Однако, при наследственном дефиците ЛПЛ эффективность фибратов недостаточна, так как увеличение синтеза и активация дефектного фермента не дают желаемого терапевтического эффекта
    Exact
    [4]
    Suffix
    . 33 Другие группы лекарственных препаратов, влияющих на липидный профиль – статины, ниацин и омега-3 жирные кислоты при наследственном дефиците ЛПЛ имеют эффективность от низкой до умеренной.[8, 9, 10].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    12411
    Prefix
    Однако, при наследственном дефиците ЛПЛ эффективность фибратов недостаточна, так как увеличение синтеза и активация дефектного фермента не дают желаемого терапевтического эффекта [4]. 33 Другие группы лекарственных препаратов, влияющих на липидный профиль – статины, ниацин и омега-3 жирные кислоты при наследственном дефиците ЛПЛ имеют эффективность от низкой до умеренной.
    Exact
    [8, 9, 10]
    Suffix
    . Не исключено, что перспективным препаратом может оказаться ингибитор диацилглицерол ацил трансферазы-1 LCQ-908. Этот фермент содержится в кишечнике, печени и жировой ткани. Его блокада приводит к снижению уровня триглицеридов в плазме крови [11].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    12677
    Prefix
    Не исключено, что перспективным препаратом может оказаться ингибитор диацилглицерол ацил трансферазы-1 LCQ-908. Этот фермент содержится в кишечнике, печени и жировой ткани. Его блокада приводит к снижению уровня триглицеридов в плазме крови
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Патогенетической терапией заболеваний, обусловленных генетическим полиморфизмом, является корректировка генома. Создание систем, способных в клинической практике обеспечить доставку генетического материала в клетки, потребовало более 20 лет.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    14690
    Prefix
    Интернационализация вектора увеличивается за счет взаимодействия с одним из ко-рецепторов (αvβ1 интегрином, рецептором к фактору роста фибробластов, рецептором к фактору роста гепатоцитов)
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . При внутримышечном введении основная часть препарата проникает в клетки без значимого резорбтивного действия [14]. При этом геном сохраняется в эписомальной форме [15]. В качестве объекта доставки c помощью вирусного носителя был использован мутировавший ген ЛПЛ LPLSer447X.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    14816
    Prefix
    Интернационализация вектора увеличивается за счет взаимодействия с одним из ко-рецепторов (αvβ1 интегрином, рецептором к фактору роста фибробластов, рецептором к фактору роста гепатоцитов) [12, 13]. При внутримышечном введении основная часть препарата проникает в клетки без значимого резорбтивного действия
    Exact
    [14]
    Suffix
    . При этом геном сохраняется в эписомальной форме [15]. В качестве объекта доставки c помощью вирусного носителя был использован мутировавший ген ЛПЛ LPLSer447X. Обычно мутации приводят к снижению активности фермента, однако использованный в данном случае вариант имел диаметральные отличия.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    14875
    Prefix
    Интернационализация вектора увеличивается за счет взаимодействия с одним из ко-рецепторов (αvβ1 интегрином, рецептором к фактору роста фибробластов, рецептором к фактору роста гепатоцитов) [12, 13]. При внутримышечном введении основная часть препарата проникает в клетки без значимого резорбтивного действия [14]. При этом геном сохраняется в эписомальной форме
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В качестве объекта доставки c помощью вирусного носителя был использован мутировавший ген ЛПЛ LPLSer447X. Обычно мутации приводят к снижению активности фермента, однако использованный в данном случае вариант имел диаметральные отличия.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    15339
    Prefix
    Этот вариант гена встречается примерно у 20% населения. Носители этого гена имеют низкий уровень триглицеридов и повышенный уровень ЛПВП, что обеспечивает низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . Кроме того, для носителей LPLSer447X характерно ускорение связанного с ЛПЛ метаболизма ХМ и ЛПОНП [18]. Эффективность вирусного вектора для доставки LPLSer447X была показана в экспериментах на животных.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    15453
    Prefix
    Носители этого гена имеют низкий уровень триглицеридов и повышенный уровень ЛПВП, что обеспечивает низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний [16, 17]. Кроме того, для носителей LPLSer447X характерно ускорение связанного с ЛПЛ метаболизма ХМ и ЛПОНП
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Эффективность вирусного вектора для доставки LPLSer447X была показана в экспериментах на животных. В опытах на мышах было установлено, что гомозиготные мутации ЛПЛ приводят к гибели через 48 часов после рождения.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    15827
    Prefix
    В опытах на мышах было установлено, что гомозиготные мутации ЛПЛ приводят к гибели через 48 часов после рождения. При внутримышечном введении ААВ векторных частиц с LPLSer447X удалось достигнуть нормализации липидного обмена у этих животных
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Кошки являются моделью, более точно отражающей нарушения липидного обмена при мутации ЛПЛ. При наличии гомозиготной мутации у животных развивается гиперхиломикронемия и острый панкреатит. Внутримышечное введение АТ вызывает снижение уровня триглицеридов в течение 1 недели [20].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    16111
    Prefix
    Кошки являются моделью, более точно отражающей нарушения липидного обмена при мутации ЛПЛ. При наличии гомозиготной мутации у животных развивается гиперхиломикронемия и острый панкреатит. Внутримышечное введение АТ вызывает снижение уровня триглицеридов в течение 1 недели
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Клиническая эффективность АТ. Первая группа из 8 пациентов с гомозиготной мутацией ЛПЛ при клинических испытаниях АТ получила 1×1011 или 1×1013 копий генома/кг. Препарат вводили под спинномозговой анестезией внутримышечно 40–60 раз по 500 мкл.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    17361
    Prefix
    Наличие нейтрализующих антител, появившихся как результат предшествующих инфекций, может осложнить использование этого вектора при доставке генетического материала в печень и легкие, но не в мышцы, мозг и сетчатку
    Exact
    [21]
    Suffix
    . В период до 12 недель была проведена иммуносупрессивная терапия циклоспорином и микофенолата мофетилом. При введении АТ одновременно вводили дексаметазон. Однако, иммуносупрессивная терапия не повлияла на продолжительность эффекта.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    17837
    Prefix
    Вместе с тем, наряду со снижением уровня липидов плазмы, АТ вызывал изменение состава ТГ, клиническое улучшение состояния пациентов и снижение частоты развития панкреатита, наблюдавшиеся в течение 12 недель
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Клиническая эффективность АТ явилась доказательством того, что вирусные векторы обеспечивают целенаправленную доставку генетического материала в ткани c целью последующего синтеза белков.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    18450
    Prefix
    После успешных клинических испытаний данный лекарственный препарат был зарегистрирован на территории ЕС с обязательным условием для компании-производителя создать и внедрить программу фармаконадзора, план управления рисками, готовить и два раза в год подавать сведения о серьезных нежелательных реакциях, а также создать регистр всех пациентов, получающих терапию препаратом АТ
    Exact
    [3]
    Suffix
    . 34 1. Nehoff H, Parayath NN, Domanovitch L, Taurin S, Greish K. Nanomedicine for drug targeting: strategies beyond the enhanced permeability and retention effect. J. of Nanomed. 2014; (9): 2539–55. 2.
    (check this in PDF content)