The 12 references with contexts in paper Ye. Ochakovskaya Yu., A. Kharkin V., G. Lobacheva V., N. Samsonova N., L. Klimovich G., L. Bockeria A., Е. Очаковская Ю., А. Харькин В., Г. Лобачева В., Н. Самсонова Н., Л. Климович Г., Л. Бокерия А. (2008) “Применение рекомбинантного активированного протеина С в терапии сепсиса у детей после кардиохирургических вмешательств // Use of Recombinant Activated Protein C in Therapy for Sepsis in Children after Cardiosurgical Interventions” / spz:neicon:reanimatology:791

1
Goldstein B., Simon N., Peters M. et al.Results of a global open-label trial of drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis. Pediatr. Crit. Care Med. 2006; 7 (3): 200.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=3670
    Prefix
    До настоящего времени сепсис остается основной детского возраста. Тяжелый сепсис занимает четвертое место среди всех причин смерти детей до 1 года и второе — среди причин смерти детей от 1 года до 14 лет
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В 1995 г. в США было зарегистрировано более 42000 случаев бактериального или грибкового сепсиса у детей с летальностью 10,3% (т. е. около 4300 пациентов, что составляет 7% от всей детской смертности) [2].

  2. In-text reference with the coordinate start=4883
    Prefix
    В основу определения и классификации педиатрического сепсиса были взяты критерии ССВО, которые использовали в клиническом испытании рекомбинантного человеческого активированного протеина С при лечении тяжелого сепсиса у детей (ENHANCE)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Экспертами было принято во внимание, что у детей тахикардия и тахипное являются неспецифическими симптомами целого ряда патологических процессов. В связи с этим, основные отличия в определении ССВО между взрослыми и детьми заключаются в том, что для постановки диагноза ССВО у детей необходимы либо изменения температуры, либо изменения числа лейкоцитов.

  3. In-text reference with the coordinate start=14051
    Prefix
    Результаты педиатрической части этого исследования включали данные по 4- и 28-дневной смертности и безопасности. В дополнении к протоколу исследования PROWESS, исследовали уровень протеина С в педиатрической части ENHANCE. Средний уровень протеина С колебался от 22 до 52%
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В конце инфузии в среднем он составлял 57% (12). Исходный уровень протеина С не влиял на 28-дневную выживаемость. Была прослежена статистически достоверная зависимость выживаемости от увеличения уровня протеина С в крови к концу инфузии [1] (рис. 2).

  4. In-text reference with the coordinate start=14301
    Prefix
    В конце инфузии в среднем он составлял 57% (12). Исходный уровень протеина С не влиял на 28-дневную выживаемость. Была прослежена статистически достоверная зависимость выживаемости от увеличения уровня протеина С в крови к концу инфузии
    Exact
    [1]
    Suffix
    (рис. 2). Это исследование было начато в предверии исследования RESOLVE, третьей фазы. Аббревиатура RESOLVE означает «рандомизированное, слепое, плацебоконтролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности дротрекогина альфа в лечении тяжелого сепсиса у детей».

2
Watson R. S., Carcillo J. A., LindeUZwirble et al.The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: 695—701.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=3892
    Prefix
    В 1995 г. в США было зарегистрировано более 42000 случаев бактериального или грибкового сепсиса у детей с летальностью 10,3% (т. е. около 4300 пациентов, что составляет 7% от всей детской смертности)
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Затраты же на лечение сепсиса у детей в США составляют 1,97 млрд долларов в год [2]. Данные по эпидемиологии сепсиса у детей в РФ нам не встретились. Между тем, количество контролируемых клинических испытаний по проблеме педиатрического сепсиса мало.

  2. In-text reference with the coordinate start=3986
    Prefix
    В 1995 г. в США было зарегистрировано более 42000 случаев бактериального или грибкового сепсиса у детей с летальностью 10,3% (т. е. около 4300 пациентов, что составляет 7% от всей детской смертности) [2]. Затраты же на лечение сепсиса у детей в США составляют 1,97 млрд долларов в год
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Данные по эпидемиологии сепсиса у детей в РФ нам не встретились. Между тем, количество контролируемых клинических испытаний по проблеме педиатрического сепсиса мало. В течение последних 10 лет у детей используется определение сепсиса, принятое у взрослых, с причиной госпитальной летальности среди пациентов различными критическими пороговыми значениями синдрома системного

3
Graf J., Doig G. S., Cook D. J. et al.Randomizes, controlled clinical trials in sepsis: Has methodological quality improved over time? Crit. Care Med. 2002; 30 (2): 461—472.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4425
    Prefix
    В течение последних 10 лет у детей используется определение сепсиса, принятое у взрослых, с причиной госпитальной летальности среди пациентов различными критическими пороговыми значениями синдрома системного воспалительного ответа (ССВО)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Между тем известно, что дети с сопутствующими заболеваниями (в том числе, с нарушениями иммунитета) составляют значительно большую часть больных тяжелым сепсисом по сравнению со взрослыми.

4
Dellinger R. P., Carlet J. M., Masur H. et al.Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit. Care Med. 2004; 32: 858—873.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=6558
    Prefix
    Руководство по диагностике и лечению сепсиса у детей (Surviving Sepsis Campaign) рекомендует тактику раннего агрессивного ведения пациентов детского возраста с тяжелым сепсисом и септическим шоком с целью снижения летальности на 25% в течение ближайших 5 лет
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Комплексная интенсивная терапия сепсиса у детей должна включать контроль источника инфекции (совместно с хирургами), адекватную антибактериальную терапию, многокомпонентную сопроводительную интенсивную терапию и профилактику сопутствующих органных нарушений.

  2. In-text reference with the coordinate start=12824
    Prefix
    При этом, по данным исследования ENHANCE смертность в группе больных, которым инфузия АПС была начата в первые 24 часа после появления органной дисфункции, была меньше, чем в группе с более поздним началом инфузии
    Exact
    [4]
    Suffix
    (рис. 1). Новое рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое, многоцентровое исследование ADDRESS (Исследование Назначения рекомбинантного человеческого активированного протеина С при Ранних Стадиях Тяжелого Сепсиса), в которое, как ожидается, войдут более 11000 больных, проводится в настоящее время и должно разрешить вопрос о потенциальной пользе АПС при тяж

5
Bernard G. R., Vincent J. L., Laterre P. F. et al.Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 699—709.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=7047
    Prefix
    Появление активированного протеина С (АПС, «Зигрис»®, Eli Lilly, США), судя по полученным в ходе многоцентрового исследования данным, явилось значительным прорывом в лечении тяжелого сепсиса
    Exact
    [5]
    Suffix
    . АПС получили из линии культуры клеток млекопитающих, в которые была встроена ДНК, комплементарная человеческому протеину С. Внедрение в широкую клиническую практику АПС привело к уменьшению смертности в группе больных с тяжелым сепсисом, имеющих высокий риск смерти или полиорганную недостаточность, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

  2. In-text reference with the coordinate start=7831
    Prefix
    Он обладает антикоагулянтной активностью, осуществляемой путем ограничения образования тромбина и ингибирования факторов VIIIa и Va. Кроме того, АПС стимулирует фибринолиз путем подавления ингибитора активатора плазминогена 1 и тромбинактивируемого ингибитора фибринолиза
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Он обладает также противовоспалительным действием, ингибируя выработку моноцитами воспалительных цитокинов (TNF-α, интерлейкин 1 и интерлейкин 6) и ограничивая адгезию моноцитов и нейтрофилов к поврежденному эндотелию путем связывания селектинов.

  3. In-text reference with the coordinate start=8654
    Prefix
    Инфузия рекомбинантного человеческого активированного протеина С вызывает дозозависимое уменьшение уровня Dдимера в плазме и интерлейкина-6 в сыворотке. В ходе исследования «Международная Оценка Эффективности и Безопасности Рекомбинантного Протеина С при Тяжелом Сепсисе» (PROWESS, 1998–2000 гг.) было показано
    Exact
    [5]
    Suffix
    , что рекомбинантный человеческий активированный протеин С уменьшает 28-дневную смертность от любых причин у больных с тяжелым сепсисом. У больных с дисфункцией двух или более органов, леченных АПС, отмечалось уменьшение относительного риска смерти на 22% (уменьшение абсолютного риска на 7,4%) при одинаковом риске развития кровотечения в сравнении с общей популяцией больных [8].

  4. In-text reference with the coordinate start=10742
    Prefix
    введением АПС, в основном были представлены внутрибрюшными, забрюшинными и внутригрудными кровотечениями, являющимися следствием установки бедренного катетера, надлобковой катетеризации мочевого пузыря, нефростомии, торакоцентеза, биопсии и декортикации легкого [10—12]. Сопутствующее профилактическое применение гепарина не сопровождалось повышением риска кровотечений
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Тромбоцитопения (<30000/мм3), присутствующая в исходном состоянии, являлась критерием исключения в исследовании PROWESS, однако если число тромбоцитов падало ниже этой пороговой величины во время терапии АПС, то решение о прекращении инфузии препарата оставлялось на усмотрение врача.

  5. In-text reference with the coordinate start=11439
    Prefix
    Больные с числом тромбоцитов менее 50000/мм3имели повышенную частоту серьезных кровотечений в сравнении с остальной популяцией больных, причем это наблюдалось как у больных, получавших плацебо, так и при применении АПС [10]. Среди пациентов с числом тромбоцитов ниже 50000/мм3при лечении АПС отмечалась меньшая смертность (32%) чем на фоне плацебо (53%)
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) увеличиваются на несколько секунд на фоне введения препарата, однако дифференцировать влияние АПС от эффекта коагулопатии, вызванной сепсисом, невозможно.

6
Riewald M., Petrovan R. J., Donner A. et al. Activation of endothelial cell protease activated receptor 1 by the protein C pathway. Science 2002; 296: 1880—1882.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8228
    Prefix
    Он обладает также противовоспалительным действием, ингибируя выработку моноцитами воспалительных цитокинов (TNF-α, интерлейкин 1 и интерлейкин 6) и ограничивая адгезию моноцитов и нейтрофилов к поврежденному эндотелию путем связывания селектинов. Кроме того, было продемонстрировано, что АПС модулирует ответ макроорганизма на тяжелую инфекцию
    Exact
    [6]
    Suffix
    . АПС способен подавлять синтез белков апоптоза и уменьшать клеточную смерть при сепсисе [7]. Инфузия рекомбинантного человеческого активированного протеина С вызывает дозозависимое уменьшение уровня Dдимера в плазме и интерлейкина-6 в сыворотке.

7
Joyce D. E., Gelbert L., Ciaccia A. et al.Gene expression profile of an tithrombotic protein C defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis. J. Biol. Chem. 2001; 276: 11199—11203.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8330
    Prefix
    Кроме того, было продемонстрировано, что АПС модулирует ответ макроорганизма на тяжелую инфекцию [6]. АПС способен подавлять синтез белков апоптоза и уменьшать клеточную смерть при сепсисе
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Инфузия рекомбинантного человеческого активированного протеина С вызывает дозозависимое уменьшение уровня Dдимера в плазме и интерлейкина-6 в сыворотке. В ходе исследования «Международная Оценка Эффективности и Безопасности Рекомбинантного Протеина С при Тяжелом Сепсисе» (PROWESS, 1998–2000 гг.) было показано [5], что рекомбинантный человеческий активированный протеин С уменьшает 28-д

8
Dhainaut J. F., Laterre P. F., Janes J. M. et al.Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multipleorgan dysfuntion: data from the PROWESS trial. Intens. Care Med. 2003; 29: 894—903.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9053
    Prefix
    У больных с дисфункцией двух или более органов, леченных АПС, отмечалось уменьшение относительного риска смерти на 22% (уменьшение абсолютного риска на 7,4%) при одинаковом риске развития кровотечения в сравнении с общей популяцией больных
    Exact
    [8]
    Suffix
    . С другой стороны, у больных с недостаточностью одного органа лечение АПС сопровождалось статистически недостоверным уменьшением абсолютного риска 28-дневной смертности от всех причин на 1,7% [9].

9
Ely E. W., Laterre P. F., Angus D. C. et al. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinical important subgroups of patients with severe sepsis. Crit. Care Med. 2003; 31: 1219.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9252
    Prefix
    леченных АПС, отмечалось уменьшение относительного риска смерти на 22% (уменьшение абсолютного риска на 7,4%) при одинаковом риске развития кровотечения в сравнении с общей популяцией больных [8]. С другой стороны, у больных с недостаточностью одного органа лечение АПС сопровождалось статистически недостоверным уменьшением абсолютного риска 28-дневной смертности от всех причин на 1,7%
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Это может быть частично объяснено ограниченным размером подгрупп, не обеспечившим достаточной мощности критерия, чтобы продемонстрировать выгоду в 28-дневной выживаемости. В целом же, наблюдаемое уменьшение относительного риска смерти составило 19,4%, абсолютное уменьшение риска — 6,1% (рис. 1).

10
Schein R. M. H., Kinasewitz G. T. Risk/benefit analysis for drotrecogin alfa (activated). Am. J. Surg. 2002; 184(suppl.): 25S—38S.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=10115
    Prefix
    Эти кровотечения возникли, главным образом, во время инфузии препарата (2,4% против 1,0%; p=0,02). Важно, что при анализе условий и обстоятельств развития кровотечения выяснилось, что отличие было обусловлено, главным образом, проведением инвазивных процедур
    Exact
    [10,11]
    Suffix
    . Частота естественных кровотечений (например, желудочно-кишечных) у больных в критическом состоянии, получавших АПС, не отличалась от группы больных, получавших плацебо. Кровотечения, связанные с введением АПС, в основном были представлены внутрибрюшными, забрюшинными и внутригрудными кровотечениями, являющимися следствием установки бедренного катетера, над

  2. In-text reference with the coordinate start=10630
    Prefix
    Кровотечения, связанные с введением АПС, в основном были представлены внутрибрюшными, забрюшинными и внутригрудными кровотечениями, являющимися следствием установки бедренного катетера, надлобковой катетеризации мочевого пузыря, нефростомии, торакоцентеза, биопсии и декортикации легкого
    Exact
    [10—12]
    Suffix
    . Сопутствующее профилактическое применение гепарина не сопровождалось повышением риска кровотечений [5]. Тромбоцитопения (<30000/мм3), присутствующая в исходном состоянии, являлась критерием исключения в исследовании PROWESS, однако если число тромбоцитов падало ниже этой пороговой величины во время терапии АПС, то решение о прекращении инфузии препарата оставлялось на усмотрение

  3. In-text reference with the coordinate start=11302
    Prefix
    Больные с числом тромбоцитов менее 50000/мм3имели повышенную частоту серьезных кровотечений в сравнении с остальной популяцией больных, причем это наблюдалось как у больных, получавших плацебо, так и при применении АПС
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Среди пациентов с числом тромбоцитов ниже 50000/мм3при лечении АПС отмечалась меньшая смертность (32%) чем на фоне плацебо (53%) [5]. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) увеличиваются на несколько секунд на фоне введения препарата, однако дифференцировать влияние АПС от эффекта коагулопатии, вызванной сепсисом, невозможно.

  4. In-text reference with the coordinate start=13279
    Prefix
    , плацебоконтролируемое, многоцентровое исследование ADDRESS (Исследование Назначения рекомбинантного человеческого активированного протеина С при Ранних Стадиях Тяжелого Сепсиса), в которое, как ожидается, войдут более 11000 больных, проводится в настоящее время и должно разрешить вопрос о потенциальной пользе АПС при тяжелом сепсисе у больных, имеющих низкий риск смерти
    Exact
    [10]
    Suffix
    . По данным PROWESS, в его педиатрической части, была начата первая фаза исследования EVAO (открытое исследование по безопасности, эффективности и фармакокинетике АПС у детей с тяжелым сепсисом).

11
Bernard G., Macias W. L., Joyce D. E. et al.Safety assessment of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis. Crit. Care 2003; 7: 155—163.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10115
    Prefix
    Эти кровотечения возникли, главным образом, во время инфузии препарата (2,4% против 1,0%; p=0,02). Важно, что при анализе условий и обстоятельств развития кровотечения выяснилось, что отличие было обусловлено, главным образом, проведением инвазивных процедур
    Exact
    [10,11]
    Suffix
    . Частота естественных кровотечений (например, желудочно-кишечных) у больных в критическом состоянии, получавших АПС, не отличалась от группы больных, получавших плацебо. Кровотечения, связанные с введением АПС, в основном были представлены внутрибрюшными, забрюшинными и внутригрудными кровотечениями, являющимися следствием установки бедренного катетера, над

  2. In-text reference with the coordinate start=10630
    Prefix
    Кровотечения, связанные с введением АПС, в основном были представлены внутрибрюшными, забрюшинными и внутригрудными кровотечениями, являющимися следствием установки бедренного катетера, надлобковой катетеризации мочевого пузыря, нефростомии, торакоцентеза, биопсии и декортикации легкого
    Exact
    [10—12]
    Suffix
    . Сопутствующее профилактическое применение гепарина не сопровождалось повышением риска кровотечений [5]. Тромбоцитопения (<30000/мм3), присутствующая в исходном состоянии, являлась критерием исключения в исследовании PROWESS, однако если число тромбоцитов падало ниже этой пороговой величины во время терапии АПС, то решение о прекращении инфузии препарата оставлялось на усмотрение

12
US food and drug administration: Drotrecogin alfa (activated), Xigris, BLA #125029/0. FDA briefing information. US food and drug administration; 6 August 2001. [http://www.fda.gov/cber/label/droteli112101LB.pdf]. Поступила 15.08.07
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10630
    Prefix
    Кровотечения, связанные с введением АПС, в основном были представлены внутрибрюшными, забрюшинными и внутригрудными кровотечениями, являющимися следствием установки бедренного катетера, надлобковой катетеризации мочевого пузыря, нефростомии, торакоцентеза, биопсии и декортикации легкого
    Exact
    [10—12]
    Suffix
    . Сопутствующее профилактическое применение гепарина не сопровождалось повышением риска кровотечений [5]. Тромбоцитопения (<30000/мм3), присутствующая в исходном состоянии, являлась критерием исключения в исследовании PROWESS, однако если число тромбоцитов падало ниже этой пороговой величины во время терапии АПС, то решение о прекращении инфузии препарата оставлялось на усмотрение

  2. In-text reference with the coordinate start=12606
    Prefix
    Комитет по надзору за пищевыми и лекарственными продуктами (Food and Drug Administration, FDA) одобрил применение АПС для лечения больных с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти в первые 24 часа с момента постановки данного диагноза
    Exact
    [12]
    Suffix
    . При этом, по данным исследования ENHANCE смертность в группе больных, которым инфузия АПС была начата в первые 24 часа после появления органной дисфункции, была меньше, чем в группе с более поздним началом инфузии [4] (рис. 1).