The 64 references with contexts in paper A. Kadushkin G., A. Taganovich D., А. Кадушкин Г., А. Таганович Д. (2017) “Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Molecular mechanisms of corticosteroid resistance in patients with chronic obstructive pulmonary disease” / spz:neicon:pulmonology:y:2016:i:6:p:736-747

1
Boorsma M., Lutter R., van de Pol M.A. et al. Long-term effects of budesonide on inflammatory status in COPD. COPD. 2008; 5 (2): 97–104.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=429
    Prefix
    Ни один из препаратов, применяемых для лечения этого заболевания, в долговременной перспективе не позволяет предупредить прогрессирующее снижение функции легких. В настоящее время для терапии ХОБЛ широко применяются ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), поскольку они способны оказывать противовоспалительное действие
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Однако их эффективность при ХОБЛ значительно ограничена [2]. Так, влияния иГКС на прогрессирование заболевания и смертность не установлено, отмечается лишь УДК 616.24;036.12;052:547.92 Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких А.

  2. In-text reference with the coordinate start=6118
    Prefix
    Имеются данные о снижении количества обострений ХОБЛ при применении иГКС [3], однако они оспариваются в некоторых исследованиях [4]; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В исследованиях in vitro способности иГКС ингибировать секрецию цитокинов альвеолярными макрофагами не показано [5]. В настоящее время сформировалось 3 точки зрения относительно стероидорезистентности (СР) у больных ХОБЛ.

2
Barnes P.J. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol.2013; 131 (3): 636–645.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=491
    Prefix
    В настоящее время для терапии ХОБЛ широко применяются ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), поскольку они способны оказывать противовоспалительное действие [1]. Однако их эффективность при ХОБЛ значительно ограничена
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Так, влияния иГКС на прогрессирование заболевания и смертность не установлено, отмечается лишь УДК 616.24;036.12;052:547.92 Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких А.

  2. In-text reference with the coordinate start=6517
    Prefix
    В настоящее время сформировалось 3 точки зрения относительно стероидорезистентности (СР) у больных ХОБЛ. С точки зрения одной из них отмечается, что все пациенты с ХОБЛ имеют сниженный ответ на ГКС, и, следовательно, всем больным необходимо корректировать лечение
    Exact
    [2, 6]
    Suffix
    . Другое мнение основано на том, что только некоторые пациенты с ХОБЛ имеют патологический ответ на ГКС, соответственно только они нуждаются в изменении режима применяемой терапии [5].

  3. In-text reference with the coordinate start=29771
    Prefix
    С другой стороны, ГКС могут индуцировать транскрипцию MIF, который, в свою очередь, подавляет эффекты ГКС, главным образом за счет дефосфорилирования и ингибирования MKP-1 [41]. Полагают, что сниженная экспрессия MKP-1 и повышенная экспрессия MIF могут являться еще одной причиной СР при ХОБЛ
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Действительно, в нейтрофилах крови пациентов с ХОБЛ экспрессия MKP-1 была ниже, а экспрессия MIF была выше, чем у здоровых людей [6]. У пациентов с другим заболеванием, имеющих сниженную СЧ, по сравнению со СЧ-пациентами экспрессия MKP-1 в альвеолярных макрофагах, которые инкубировали с добавлением ГКС, была ниже [42].

  4. In-text reference with the coordinate start=37296
    Prefix
    Раскрытие отдельных молекулярных механизмов СР позволило предложить терапевтические подходы, повышающие качество лечения этого заболевания. Стратегия лечения стероидорезистентной ХОБЛ заключается в восстановлении СЧ путем влияния на различные патогенетические пути, приводящие к ее развитию
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Преодоление стероидорезистентности за счет восстановления активности гистондеацетилазы;2 Сообщается, что ряд лекарственных средств повышают активность ГДА-2 и таким образом преодолевают СР, связанную с окислительным стрессом у пациентов с ХОБЛ.

  5. In-text reference with the coordinate start=44791
    Prefix
    Ответ на этот вопрос должны раскрыть будущие исследования. Следует выделять группы больных с преимущественным механизмом формирования резистентности к ГКС и, таким образом, определять наиболее предпочтительную для них терапию
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В будущем, вероятно, появится возможность изыскать биомаркеры преобладающих механизмов СР для того чтобы должным образом стратифицировать терапию. Имеющиеся сведения о механизмах формирования СР позволили выявить лекарственные препараты, оказывающие влияние на патогенетические звенья этого состояния.

3
Babu K.S., Kastelik J.A., Morjaria J.B. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a pro–con perspective.Br. J. Clin. Pharmacol. 2014; 78 (2): 282–300.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=5748
    Prefix
    Molecular mechanisms of corticosteroid resistance in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Russian Pulmonology. 2016; 26 (6): 736–747 (in Russian). DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-736-747 в небольшое улучшение качества жизни пациентов
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Имеются данные о снижении количества обострений ХОБЛ при применении иГКС [3], однако они оспариваются в некоторых исследованиях [4]; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ [1].

  2. In-text reference with the coordinate start=5829
    Prefix
    Molecular mechanisms of corticosteroid resistance in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Russian Pulmonology. 2016; 26 (6): 736–747 (in Russian). DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-736-747 в небольшое улучшение качества жизни пациентов [3]. Имеются данные о снижении количества обострений ХОБЛ при применении иГКС
    Exact
    [3]
    Suffix
    , однако они оспариваются в некоторых исследованиях [4]; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ [1].

4
Suissa S., Barnes P.J. Inhaled corticosteroids in COPD: the case against.Eur. Respir. J.2009; 34 (1): 13–16.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5888
    Prefix
    DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-736-747 в небольшое улучшение качества жизни пациентов [3]. Имеются данные о снижении количества обострений ХОБЛ при применении иГКС [3], однако они оспариваются в некоторых исследованиях
    Exact
    [4]
    Suffix
    ; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ [1].

5
Higham A., Booth G., Lea S. et al. The effects of corticosteroids on COPD lung macrophages: a pooled analysis. Respir. Res. 2015; 16 (1): 98.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=6239
    Prefix
    оспариваются в некоторых исследованиях [4]; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ [1]. В исследованиях in vitro способности иГКС ингибировать секрецию цитокинов альвеолярными макрофагами не показано
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В настоящее время сформировалось 3 точки зрения относительно стероидорезистентности (СР) у больных ХОБЛ. С точки зрения одной из них отмечается, что все пациенты с ХОБЛ имеют сниженный ответ на ГКС, и, следовательно, всем больным необходимо корректировать лечение [2, 6].

  2. In-text reference with the coordinate start=6718
    Prefix
    С точки зрения одной из них отмечается, что все пациенты с ХОБЛ имеют сниженный ответ на ГКС, и, следовательно, всем больным необходимо корректировать лечение [2, 6]. Другое мнение основано на том, что только некоторые пациенты с ХОБЛ имеют патологический ответ на ГКС, соответственно только они нуждаются в изменении режима применяемой терапии
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Сейчас совершенно очевидно, что ключ к пониманию механизмов формирования СР при ХОБЛ находится в раскрытии закономерностей функционирования ГКС-рецептора (ГР) и путей передачи гормонального сигнала.

6
Milara J., Lluch J., Almudever P. et al. Roflumilast N-oxide reverses corticosteroid resistance in neutrophils from patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol.2014; 134 (2): 314–322.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=6517
    Prefix
    В настоящее время сформировалось 3 точки зрения относительно стероидорезистентности (СР) у больных ХОБЛ. С точки зрения одной из них отмечается, что все пациенты с ХОБЛ имеют сниженный ответ на ГКС, и, следовательно, всем больным необходимо корректировать лечение
    Exact
    [2, 6]
    Suffix
    . Другое мнение основано на том, что только некоторые пациенты с ХОБЛ имеют патологический ответ на ГКС, соответственно только они нуждаются в изменении режима применяемой терапии [5].

  2. In-text reference with the coordinate start=29917
    Prefix
    Полагают, что сниженная экспрессия MKP-1 и повышенная экспрессия MIF могут являться еще одной причиной СР при ХОБЛ [2]. Действительно, в нейтрофилах крови пациентов с ХОБЛ экспрессия MKP-1 была ниже, а экспрессия MIF была выше, чем у здоровых людей
    Exact
    [6]
    Suffix
    . У пациентов с другим заболеванием, имеющих сниженную СЧ, по сравнению со СЧ-пациентами экспрессия MKP-1 в альвеолярных макрофагах, которые инкубировали с добавлением ГКС, была ниже [42].

  3. In-text reference with the coordinate start=32057
    Prefix
    Кроме того, ГР-βконкурирует с ГР-α за связывание с коактиватором транскрипции GRIP1 и таким образом подавляет транскрипционную активность ГР-α[46]. Однако у пациентов с ХОБЛ уровень мРНК ГР-βв большинстве типов клеток, за исключением нейтрофилов, значительно ниже, чем уровень мРНК ГР-α
    Exact
    [6]
    Suffix
    , что дает основание усомниться в вероятности существования подобного механизма. Другой потенциальный механизм может быть связан с влиянием ГР-βна транслокацию ГР-αв ядро. Гиперэкспрессия ГР-βвмышиных клетках линии DO-11.10 снижала транслокацию ГР-αв ядро и угнетала экспрессию мРНК MKP-1, индуцированную ГКС [45].

  4. In-text reference with the coordinate start=40905
    Prefix
    В пользу такого предположения косвенно свидетельствуют результаты исследования, в котором при применении N-ацетилцистеина (NAC) повышалась активность общей ГДА в клетках линии U937, сниженную в условиях окислительного стресса [37]. Более того, NAC подавлял секрецию IL-8 и MMП-9 нейтрофилами крови в ответ на стимуляцию клеток ЭСД
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Куркумин в концентрации ниже, чем требуется для проявления его антиоксидантных свойств, повышал способность ГКС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов клетками линии U937, подвергнутых окислительному стрессу (путем инкубации с H2O2или ЭСД), а также повышал экспрессию ГДА-2 в этих клетках [58].

  5. In-text reference with the coordinate start=43344
    Prefix
    Сочетанное введение его активного метаболита N-оксида рофлумиласта (RNO) и дексаметазона в культуральную среду, содержащую нейтрофилы крови пациентов с ХОБЛ, стимулированные ЭСД, восстанавливало СЧ клеток за счет изменения экспрессии ФИ3K-δ, ГДА-2, p65 NF-κB, MKP-1, MIF, ERK1/2 и ГР-β
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Комбинация RNO и дексаметазона также модулировала СЧ ПБЭКЧ. При стимуляции этих клеток агонистом Toll-подобных рецепторов-3 (TLR3) и ЭСД снижалась экспрессия ГДА-2 и увеличивались фосфорилирование p38-MAPK, активность AP-1 и экспрессия p65 NF-κB.

7
Bosscher K., Vanden Berghe W., Haegeman G. The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kB or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression. Endocr. Rev. 2003; 24 (4): 488–522.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7381
    Prefix
    Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов Строение глюкокортикостероидного рецептора ГКС путем свободной диффузии проникают в клетку сквозь плазматическую мембрану и в цитоплазме связываются с рецептором
    Exact
    [7]
    Suffix
    . ГР состоит из 3 доменов. Функция гормон-связывающего домена, расположенного на С-концевом участке полипептидной цепи ГР, заключается в связывании гормона. Он также взаимодействует с белками теплового шока hsp90 (heat shock proteins) с образованием единого комплекса.

  2. In-text reference with the coordinate start=17446
    Prefix
    колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), TNF-α), хемокинов (IL-8, CCL5, моноцитарного хемотаксического протеина-1), ферментов (матриксных металлопротеиназ (ММП), индуцибельной NOсинтазы (iNOS), ЦОГ-2), молекул адгезии (ICAM-1, VCAM, E-селектина), поскольку гены этих провоспалительных факторов в своей промоторной области содержат участки для взаимодействия с NF-κB или AP-1
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Роль названных цитокинов, ферментов, молекул адгезии при ХОБЛ описана ранее. Помимо NF-κB и AP-1, ГКС могут ингибировать и другие факторы транскрипции, в частности CREB, IRF3 (interferon regulatory factor-3), ядерный фактор акРис. 2.

8
Bosscher K., Haegeman G. Minireview: latest perspectives on antiinflammatory actions of glucocorticoids. Mol. Endocrinol. 2009; 23 (3): 281–291.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=7883
    Prefix
    Этот комплекс, состоящий из гормон-связывающего домена неактивного (не связанного с гормоном) ГР и hsp90, также включает другие белки – hsp70, hsp40, Hop, p23, иммунофилины (FKBP51, FKBP52, Cyp44, PP5)
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Молекулы hsp90 способствуют фолдингу гормон-связывающего домена. Приобретенная вследствие этого пространственная структура обеспечивает высокоафинное связывание с гормоном. Кроме того, hsp90 препятствуют транслокации ГР, не связанного с гормоном, в ядро [8].

  2. In-text reference with the coordinate start=8161
    Prefix
    Приобретенная вследствие этого пространственная структура обеспечивает высокоафинное связывание с гормоном. Кроме того, hsp90 препятствуют транслокации ГР, не связанного с гормоном, в ядро
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Центральный (ДНК-связывающий) домен вовлечен в связывание ГР с ДНК. Этот домен имеет 2 участка надвторичной структуры, получивших название «цинковые пальцы», которые после проникновения ГР в ядро связываются с определенными сайтами в молекуле ДНК.

  3. In-text reference with the coordinate start=10336
    Prefix
    -interacting protein-1), активирует транскрипцию генов, кодирующих β2-адренергические рецепторы, липокортин-1, интерлейкин (IL)-10, DOK-1 (docking protein-1), Dexras, p11/кальпактинсвязывающий белок, тристетрапролин, ГКС-индуцированную лейциновую застежку (ГИЛЗ), фосфатазу-1 митоген-активируемой протеинкиназы (MAПK) (mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MPK-1))
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Активная MPK-1 ингибирует за счет дефосфорилирования MAПK. Полагают, что вследствие этого данный фермент обладает выраженным противовоспалительным действием. Вместе с тем сообщается о роли MKP-1 в развитии остеопороза и метаболических нарушений, индуцированных ГКС [12].

  4. In-text reference with the coordinate start=17446
    Prefix
    колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), TNF-α), хемокинов (IL-8, CCL5, моноцитарного хемотаксического протеина-1), ферментов (матриксных металлопротеиназ (ММП), индуцибельной NOсинтазы (iNOS), ЦОГ-2), молекул адгезии (ICAM-1, VCAM, E-селектина), поскольку гены этих провоспалительных факторов в своей промоторной области содержат участки для взаимодействия с NF-κB или AP-1
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Роль названных цитокинов, ферментов, молекул адгезии при ХОБЛ описана ранее. Помимо NF-κB и AP-1, ГКС могут ингибировать и другие факторы транскрипции, в частности CREB, IRF3 (interferon regulatory factor-3), ядерный фактор акРис. 2.

  5. In-text reference with the coordinate start=19525
    Prefix
    Corepressor molecules include histone deacetylase 2 (HDAC2), NCoR (nuclear receptor corepressor), NuRD, mSin3 which possess histone deacetylase activity and inhibit gene transcription тивированных Т-клеток (NFAT –nuclear factor of activated T-cells), STAT (signal transducer and activator of transcription), T-Bet (T-box expressed inT-cells), GATA-3
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Отдельного внимания заслуживает фактор транс& крипции GATA&3.Он стимулирует иммунный ответ с вовлечением Т-хелперов 2-го типа (Th2) и подавляет иммунный ответ, протекающий с преобладанием Th1.

9
Velden V.H. Glucocorticoids: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm.1998; 7 (4): 229–237.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=8528
    Prefix
    Этот домен имеет 2 участка надвторичной структуры, получивших название «цинковые пальцы», которые после проникновения ГР в ядро связываются с определенными сайтами в молекуле ДНК. Домен, расположенный в N-концевой области рецептора, участвует в активации транскрипции генов
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Обязательным условием переноса ГР через ядерную пору является объединение димера ГР с белком ядерного транспорта импортином-α[10]. Оказавшись в ядре, димер рецептора взаимодействует со строго определенными ГКС-респонсивными элементами ДНК (glucocorticoid response element(GRE)), расположенными в промоторной области генов, а также с коактиваторами транскрипции.

  2. In-text reference with the coordinate start=30541
    Prefix
    мышей, у которых отсутствует ген MKP-1, имели сниженный противовоспалительный ответ на ГКС [28], а макрофаги мышей c «выключенным» геном MIF проявляли усиленный противовоспалительный ответ на ГКС [43]. Повышение экспрессии глюкокортикостероидного рецептора;β В настоящее время известны 2 изоформы ГР – αи β. Они образуются путем альтернативного сплайсинга пре-мРНК ГР
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Отличие ГР-αот ГР-βзаключается только в строении С-концевого домена, в котором последние 50 аминокислот (в составе ГР-α) заменены на уникальную последовательность из 15 аминокислот (в составе ГР-β).

  3. In-text reference with the coordinate start=30951
    Prefix
    ГР-αот ГР-βзаключается только в строении С-концевого домена, в котором последние 50 аминокислот (в составе ГР-α) заменены на уникальную последовательность из 15 аминокислот (в составе ГР-β). Такое различие аминокислотного состава имеет существенное функциональное значение, поскольку ГР-βне способен связывать ГКС и изменять активность транскрипции СЧ-генов,
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Зато он может регулировать экспрессию мРНК иных, нечувствительных к стероидам генов. Вместе с тем ГР-βпрямо или косвенно влияет на функционирование изоформы ГР-α, и как следствие, приводит к изменению транскрипции СЧ-генов [44, 45].

10
Maneechotesuwan K., Yao X., Ito K. et al. Suppression of GATA-3 nuclear import and phosphorylation: a novel mechanism of corticosteroid action in allergic disease. PLoS Med.2009; 6 (5): e1000076.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=8659
    Prefix
    Домен, расположенный в N-концевой области рецептора, участвует в активации транскрипции генов [9]. Обязательным условием переноса ГР через ядерную пору является объединение димера ГР с белком ядерного транспорта импортином-α
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Оказавшись в ядре, димер рецептора взаимодействует со строго определенными ГКС-респонсивными элементами ДНК (glucocorticoid response element(GRE)), расположенными в промоторной области генов, а также с коактиваторами транскрипции.

  2. In-text reference with the coordinate start=20275
    Prefix
    ГР, связанный с гормоном, конкурирует с этим фактором транскрипции за перемещение в ядро через импортин-α, а также индуцирует MKP-1, которая препятствует фосфорилированию GATA-3 с участием p38-MAPK
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Сообщается, что ГКС, ингибируя GATA-3, подавляют дифференцировку и созревание Тh2-клеток, а также снижают секрецию этими клетками цитокинов IL-4, IL-5, IL-13 [10]. Напомним, что для ХОБЛ характерен иммунный ответ, протекающий по Th1-типу.

  3. In-text reference with the coordinate start=20449
    Prefix
    ГР, связанный с гормоном, конкурирует с этим фактором транскрипции за перемещение в ядро через импортин-α, а также индуцирует MKP-1, которая препятствует фосфорилированию GATA-3 с участием p38-MAPK [10]. Сообщается, что ГКС, ингибируя GATA-3, подавляют дифференцировку и созревание Тh2-клеток, а также снижают секрецию этими клетками цитокинов IL-4, IL-5, IL-13
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Напомним, что для ХОБЛ характерен иммунный ответ, протекающий по Th1-типу. Глюкокортикостероиды могут угнетать пути передачи сигнала, ассоциированные с митоген;активируемыми протеинкиназами MAПK – ферменты, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.

11
Dostert A., Heinzel T. Negative glucocorticoid receptor response elements and their role in glucocorticoid action. Curr. Pharm. Des.2004; 10 (23): 2807–2816.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9178
    Prefix
    Присоединение гомодимера рецептора к GRE приводит к активации транскрипции генов (при действии через «позитивные» GRE) или ингибированию транскрипции генов (при действии через «негативные» GRE)
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Отмечено, что взаимодействие ГР с «негативными» GRE является одним из механизмов развития побочных эффектов ГКС. Так, ингибирование экспрессии остеокальцина, который вовлечен в синтез кости, приводит к развитию остеопороза.

  2. In-text reference with the coordinate start=9602
    Prefix
    Так, ингибирование экспрессии остеокальцина, который вовлечен в синтез кости, приводит к развитию остеопороза. Известно, что связывание ГР с «негативными» GRE также ингибирует транскрипцию пролактина, проопиомеланокортина, кортикотропин-рилизинг гормона, кератина, пролиферина
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Активация глюкокортикостероидами транскрипции генов Взаимодействие комплекса ГКС и ГР с «позитивными» GRE и коактиваторами транскрипции, в частности с CBP (cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein (CREB)-binding protein), PCAF (p300/CBP-associated factor), GRIP-1 (glucocorticoid receptor-interacting protein-1), активирует транскрипцию генов, код

12
Clark A.R. Anti-inflammatory functions of glucocorticoidinduced genes. Mol. Cell Endocrinol.2007; 275 (1–2): 79–97.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10623
    Prefix
    Полагают, что вследствие этого данный фермент обладает выраженным противовоспалительным действием. Вместе с тем сообщается о роли MKP-1 в развитии остеопороза и метаболических нарушений, индуцированных ГКС
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В свою очередь, активированный белок ГИЛЗ ингибирует транскрипционный ядерный фактор-κB (NF-κB) и пути передачи сигнала в клетке, опосредованные MAПK (в т. ч. за счет ингибирования протеинов Ras и Raf) и фосфатидилинозитол-3-киназой [13].

13
Ayroldi E., Riccardi C. Glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ): a new important mediator of glucocorticoid action.FASEB J.2009; 23 (11): 3649–3658.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10870
    Prefix
    В свою очередь, активированный белок ГИЛЗ ингибирует транскрипционный ядерный фактор-κB (NF-κB) и пути передачи сигнала в клетке, опосредованные MAПK (в т. ч. за счет ингибирования протеинов Ras и Raf) и фосфатидилинозитол-3-киназой
    Exact
    [13]
    Suffix
    . ГИЛЗ способен ингибировать образование хемокинов CCL3 и CCL5, антигенпрезентирующих молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, костимуляторных молекул CD80 и CD86, что приводит к снижению миграции и активации воспалительных клеток [13].

  2. In-text reference with the coordinate start=11145
    Prefix
    ГИЛЗ способен ингибировать образование хемокинов CCL3 и CCL5, антигенпрезентирующих молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, костимуляторных молекул CD80 и CD86, что приводит к снижению миграции и активации воспалительных клеток
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Белок «цинковых пальцев» тристетрапролин, активированный ГКС, может дестабилизировать мРНК циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α (TNF-α), фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), IL-1) благодаря связыванию с участками, богатыми адениловыми и уридиловыми нуклеотидами (adenylate-uridylate-rich elements (AREs)) в составе мРН

14
Smoak K., Cidlowski J.A. Glucocorticoids regulate tristetraprolin synthesis and posttranscriptionally regulate tumor necrosis factor alpha inflammatory signaling. Mol. Cell Biol. 2006; 26 (23): 9126–9135.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11594
    Prefix
    ГКС, может дестабилизировать мРНК циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α (TNF-α), фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), IL-1) благодаря связыванию с участками, богатыми адениловыми и уридиловыми нуклеотидами (adenylate-uridylate-rich elements (AREs)) в составе мРНК. При этом происходит деаденилирование AREs
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Таким образом, ГКС, индуцируя экспрессию мРНК тристетрапролина и последующий синтез этого белка, способствуют быстрому распаду мРНК цитокинов и ферментов и соответственно – сниженному их образованию.

15
Barnes P.J. Alveolar macrophages as orchestrators of COPD. COPD. 2004; 1 (1): 59–70.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=12367
    Prefix
    пыли и химикатов, поступающие в легочную ткань, вызывают воспаление, которое сопровождается активацией факторов транскрипции (NF-κB, AP-1, STAT, CREB) в альвеолярных макрофагах и эпителиальных клетках воздухоносных путей. Эти факторы транскрипции при содействии коактиваторов запускают транскрипцию генов провоспалительных цитокинов, хемокинов и ферментов
    Exact
    [15]
    Suffix
    . При этом в основе изменения транскрипции генов лежит модификация структуры хроматина. Известно, что хроматин (материал хромосом) построен из нуклеосом, которые состоят из октамера гистонов (содержит 8 молекул гистонов – по 2 молекулы каждого из классов H2A, H2B, H3 и H4), вокруг которого молекула ДНК делает приблизительно 1,65 оборота [16].

  2. In-text reference with the coordinate start=33301
    Prefix
    ГКС, связываясь с ГР-α, препятствуют этим процессам, вовлекая ГДА-2. Этот фермент ингибирует ацетилирование гистонов, индуцированное NF-κB и AP-1, что в свою очередь супрессирует гены цитокинов
    Exact
    [15]
    Suffix
    . У пациентов с ХОБЛ сигаретный дым не только приводит к активации макрофагов, но и способствует снижению активности ГДА-2 [48]. Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов [49].

16
Luger K., Mäder A.W., Richmond R.K. et al. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature. 1997; 389 (6648): 251–260.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12715
    Prefix
    Известно, что хроматин (материал хромосом) построен из нуклеосом, которые состоят из октамера гистонов (содержит 8 молекул гистонов – по 2 молекулы каждого из классов H2A, H2B, H3 и H4), вокруг которого молекула ДНК делает приблизительно 1,65 оборота
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Гистоны имеют длинные N-концевые «хвосты», богатые остатками лизина (рис. 1). Ацетилирование лизина гистонов приводит к уменьшению их заряда, в результате чего гистоны легче отсоединяются от ДНК, которая становится доступна ферменту РНК-полимеразе II (обеспечивает синтез мРНК), т. е. активируется транскрипция генов (рис. 2).

17
Ito K., Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleukin-1δinduced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12.Mol. Cell Biol.2000; 20 (18): 6891–6903.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=13247
    Prefix
    к уменьшению их заряда, в результате чего гистоны легче отсоединяются от ДНК, которая становится доступна ферменту РНК-полимеразе II (обеспечивает синтез мРНК), т. е. активируется транскрипция генов (рис. 2). Показано, что ацетилирование остатков лизина гистона H4 сопровождается активированием NF-κB в эпителиальных клетках легких и повышением экспрессии генов провоспалительных цитокинов
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Известно, что семейство фактора транскрипции NF&κBвключает 5 белков – p65 (RelA), RelB, c-Rel, p105 (p50) и p100 (p52), которые формируют гомодимерные и гетеродимерные комплексы [18].

  2. In-text reference with the coordinate start=15855
    Prefix
    Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме [21]. Еще один механизм влияния ГКС на NF-κB связан с тем, что взаимодействие деацетилированного ГР с коактиватором транскрипции CBP приводит к ингибированию его ГАТ-активности
    Exact
    [17]
    Suffix
    (рис. 3). Дополнительно ГР привлекает фермент ГДА-2, который подавляет ацетилирование гистонов [17]. Как следствие, ингибируется транскрипция генов-«мишеней» NF-κB. Фактор транскрипции AP&1является гетеродимером, состоящим из субъединиц c-Fos и c-Jun.

  3. In-text reference with the coordinate start=15959
    Prefix
    Еще один механизм влияния ГКС на NF-κB связан с тем, что взаимодействие деацетилированного ГР с коактиватором транскрипции CBP приводит к ингибированию его ГАТ-активности [17] (рис. 3). Дополнительно ГР привлекает фермент ГДА-2, который подавляет ацетилирование гистонов
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Как следствие, ингибируется транскрипция генов-«мишеней» NF-κB. Фактор транскрипции AP&1является гетеродимером, состоящим из субъединиц c-Fos и c-Jun. Дополнительно к с-Jun также могут присоединяться белки ATF и GDP.

18
Hoesel B., Schmid J.A. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer. Mol. Cancer. 2013; 12: 86.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=13444
    Prefix
    Показано, что ацетилирование остатков лизина гистона H4 сопровождается активированием NF-κB в эпителиальных клетках легких и повышением экспрессии генов провоспалительных цитокинов [17]. Известно, что семейство фактора транскрипции NF&κBвключает 5 белков – p65 (RelA), RelB, c-Rel, p105 (p50) и p100 (p52), которые формируют гомодимерные и гетеродимерные комплексы
    Exact
    [18]
    Suffix
    . NF-κB находится в цитоплазме в неактивной форме за счет влияния ингибитора – IκBα. Классический путь активации NF-κB заключается в стимуляции цитокинами (TNF-αи IL-1β) ферментного комплекса IKKβ (IκB-kinase complex-β), который фосфорилирует 2 сериновых остатка IκBα.

  2. In-text reference with the coordinate start=15322
    Prefix
    Histone deacetylase (HDAC) causes deacetylation of histone H4 lysine that results in DNA is tightly wound around histone proteins ответствующими респонсивными элементами ДНК в промоторах генов и далее взаимодействует с коактиваторами транскрипции, в частности с CBP и PCAF
    Exact
    [18, 19]
    Suffix
    . Тем самым усиливается транскрипция генов, вовлеченных в воспалительный ответ. Комплекс ГР с ГКС может непосредственно связываться с белком p65 NF-κB и ингибировать его активность [20]. Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме [21].

19
Gilmore T.D. Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives. Oncogene. 2006; 25 (51): 6680–6684.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=13828
    Prefix
    Классический путь активации NF-κB заключается в стимуляции цитокинами (TNF-αи IL-1β) ферментного комплекса IKKβ (IκB-kinase complex-β), который фосфорилирует 2 сериновых остатка IκBα. Фосфорилированный IκBαподвергается убиквитинилированию и последующему разрушению в протеасоме
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Высвобождение гетеродимера NFκB, включающего p65 и p50, от IκBαпозволяет этому фактору транскрипции транслоцироваться в ядро, где он посредством домена RHD (Rel homology domain) связывается с соКадушкин А.

  2. In-text reference with the coordinate start=15322
    Prefix
    Histone deacetylase (HDAC) causes deacetylation of histone H4 lysine that results in DNA is tightly wound around histone proteins ответствующими респонсивными элементами ДНК в промоторах генов и далее взаимодействует с коактиваторами транскрипции, в частности с CBP и PCAF
    Exact
    [18, 19]
    Suffix
    . Тем самым усиливается транскрипция генов, вовлеченных в воспалительный ответ. Комплекс ГР с ГКС может непосредственно связываться с белком p65 NF-κB и ингибировать его активность [20]. Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме [21].

20
Bosscher K., Vanden Berghe W., Vermeulen L. et al. Glucocorticoids repress NF-κB-driven genes by disturbing the interaction of p65 with the basal transcription machinery, irrespective of coactivator levels in the cell. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97 (8): 3919–3924.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15518
    Prefix
    is tightly wound around histone proteins ответствующими респонсивными элементами ДНК в промоторах генов и далее взаимодействует с коактиваторами транскрипции, в частности с CBP и PCAF [18, 19]. Тем самым усиливается транскрипция генов, вовлеченных в воспалительный ответ. Комплекс ГР с ГКС может непосредственно связываться с белком p65 NF-κB и ингибировать его активность
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме [21]. Еще один механизм влияния ГКС на NF-κB связан с тем, что взаимодействие деацетилированного ГР с коактиватором транскрипции CBP приводит к ингибированию его ГАТ-активности [17] (рис. 3).

21
Auphan N., DiDonato J.A., Rosette C. et al. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NF-kappa B activity through induction of I kappa B synthesis. Science. 1995; 270 (5234): 286–290.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15675
    Prefix
    Комплекс ГР с ГКС может непосредственно связываться с белком p65 NF-κB и ингибировать его активность [20]. Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Еще один механизм влияния ГКС на NF-κB связан с тем, что взаимодействие деацетилированного ГР с коактиватором транскрипции CBP приводит к ингибированию его ГАТ-активности [17] (рис. 3). Дополнительно ГР привлекает фермент ГДА-2, который подавляет ацетилирование гистонов [17].

22
Johnson G.L., Lapadat R. Mitogen-activated protein kinase pathways mediated by ERK, JNK, and p38 protein kinases. Science. 2002; 298 (5600): 1911–1912.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16362
    Prefix
    Дополнительно к с-Jun также могут присоединяться белки ATF и GDP. Провоспалительные цитокины TNF-α иIL-1βспособствуют образованию гетеродимера субъединиц, стимулируя активацию c-Jun N-терминальной киназы (JNK), члена семейства МАПК
    Exact
    [22]
    Suffix
    . JNK фосфорилирует субъединицу c-Jun, что позволяет ей димеризоваться с c-Fos. Гетеродимер субъединиц затем связывается с AP-1-респонсивными элементами, расположенными в промоторах генов, и изменяет их транскрипцию.

23
Karin M. The regulation of AP-1 activity by mitogen-activated protein kinases. J. Biol. Chem.1995; 270 (28): 16483–16486.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=16709
    Prefix
    Гетеродимер субъединиц затем связывается с AP-1-респонсивными элементами, расположенными в промоторах генов, и изменяет их транскрипцию. ГР может подавлять транскрипционную активность AP-1, непосредственно взаимодействуя с c-Jun
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Согласно данным других исследователей, ГР угнетает AP-1, ингибируя активацию JNK [24]. Ингибирование ГКС NF-κB и AP-1 в периферической крови и воздухоносных путях пациентов с ХОБЛ приводит к подавлению транскрипции и последующего синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), TNF-α), хемокинов

  2. In-text reference with the coordinate start=23474
    Prefix
    κB (NF-κB) composed of p50 and p65 proteins, which manifests in reduced gene expression of proinflammatory cytokines, chemokines, enzymes, adhesion molecules ными сигналами (extracellular-signal-regulated kinase– ERK1 и ERK2); c-Jun N-терминальные киназы (JNK1, JNK2 и JNK3) и p38-MAПK (α, β, γи δ). Как указывалось выше, JNK регулируют активацию фактора транскрипции AP-1
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Полагают, что механизм действия p38-MAПK сводится к посттранскрипционной стабилизации мРНК посредством AREs, расположенных в 3'-нетранслируемой области мРНК. Это подсемейство MAПK стабилизирует мРНК, которые кодируют провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, ФРЭС) и ферменты (ЦОГ-2, ММП-9) [26].

24
Caelles C., Gonzalez-Sancho J.M., Munoz A. Nuclear hormone receptor antagonism with AP-1 by inhibition of the JNK pathway.Genes Dev. 1997; 11: 3351–3364.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16800
    Prefix
    Гетеродимер субъединиц затем связывается с AP-1-респонсивными элементами, расположенными в промоторах генов, и изменяет их транскрипцию. ГР может подавлять транскрипционную активность AP-1, непосредственно взаимодействуя с c-Jun [23]. Согласно данным других исследователей, ГР угнетает AP-1, ингибируя активацию JNK
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Ингибирование ГКС NF-κB и AP-1 в периферической крови и воздухоносных путях пациентов с ХОБЛ приводит к подавлению транскрипции и последующего синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), TNF-α), хемокинов (IL-8, CCL5, моноцитарного хемотаксического протеина-1), ферментов (матриксных металло

25
Maneechotesuwan K., Xin Y., Ito K. et al. Regulation of Th2 cytokine genes by p38 MAPK-mediated phosphorylation of GATA-3. J. Immunol. 2007; 178 (4): 2491–2498.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19994
    Prefix
    GATA-3 транслоцируется из цитоплазмы в ядро, как и ГР, через специальный ядерный белок импортин-α. Фосфорилирование GATA-3 при помощи p38-MAПK усиливает его взаимодействие с импортином-αи, как следствие, ускоряет последующий транспорт в ядро
    Exact
    [25]
    Suffix
    . ГКС ингибируют транслокацию GATA-3 в ядро, т. к. ГР, связанный с гормоном, конкурирует с этим фактором транскрипции за перемещение в ядро через импортин-α, а также индуцирует MKP-1, которая препятствует фосфорилированию GATA-3 с участием p38-MAPK [10].

26
Cuenda A., Rousseau S. p38 MAP-kinases pathway regulation, function and role in human diseases. Biochim. Biophys. Acta.2007; 1773 (8): 1358–1375.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=23807
    Prefix
    Полагают, что механизм действия p38-MAПK сводится к посттранскрипционной стабилизации мРНК посредством AREs, расположенных в 3'-нетранслируемой области мРНК. Это подсемейство MAПK стабилизирует мРНК, которые кодируют провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, ФРЭС) и ферменты (ЦОГ-2, ММП-9)
    Exact
    [26]
    Suffix
    . ERK1/2 фосфорилируют различные субстраты и таким образом изменяют их активность. Известно более 150 субстратов, на которые оказывают влияние ERK1/2, включая факторы транскрипции, протеинкиназы, протеинфосфатазы, белки цитоскелета, рецепторы, сигнальные молекулы, апоптотические белки [27].

27
Roskoski R.J. ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation.Pharmacol. Res.2012; 66 (2): 105–143.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=24109
    Prefix
    Известно более 150 субстратов, на которые оказывают влияние ERK1/2, включая факторы транскрипции, протеинкиназы, протеинфосфатазы, белки цитоскелета, рецепторы, сигнальные молекулы, апоптотические белки
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Комплекс ГР и ГКС угнетает MAПK, ингибируя их фосфорилирование – необходимый этап активации. Сообщается также, что ингибирование активности p38-MAПK под влиянием комплекса ГР–ГКС является результатом индуцированной экспрессии MKP-1 [28].

28
Abraham S.M., Lawrence T., Kleiman A. et al. Antiinflammatory effects of dexamethasone are partly dependent on induction of dual specificity phosphatase 1. J. Exp. Med.2006; 203 (8): 1883–1889.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=24352
    Prefix
    Комплекс ГР и ГКС угнетает MAПK, ингибируя их фосфорилирование – необходимый этап активации. Сообщается также, что ингибирование активности p38-MAПK под влиянием комплекса ГР–ГКС является результатом индуцированной экспрессии MKP-1
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Молекулярные механизмы стероидорезистентности На сегодняшний день известно несколько механизмов развития СР. К ним относятся нарушение связывания и транслокации ГР в ядро, повышенная экспрессия изоформы ГР-β, снижение экспрессии MKP-1 и увеличение экспрессии фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (macrophage migration inhibitory factor (MIF)), нарушение ацетилирования гисто

  2. In-text reference with the coordinate start=29446
    Prefix
    Интересно, что протеасомные ингибиторы в исследовании in vitro усиливали СЧ [40]. Снижение экспрессии MKP;1 и повышение экспрессии MIF Как указывалось, ГКС ослабляют воспалительный процесс путем индукции экспрессии MKP-1, эндогенного ингибитора всех представителей MAПK
    Exact
    [28]
    Suffix
    . С другой стороны, ГКС могут индуцировать транскрипцию MIF, который, в свою очередь, подавляет эффекты ГКС, главным образом за счет дефосфорилирования и ингибирования MKP-1 [41]. Полагают, что сниженная экспрессия MKP-1 и повышенная экспрессия MIF могут являться еще одной причиной СР при ХОБЛ [2].

  3. In-text reference with the coordinate start=30255
    Prefix
    У пациентов с другим заболеванием, имеющих сниженную СЧ, по сравнению со СЧ-пациентами экспрессия MKP-1 в альвеолярных макрофагах, которые инкубировали с добавлением ГКС, была ниже [42]. Кроме того, макрофаги мышей, у которых отсутствует ген MKP-1, имели сниженный противовоспалительный ответ на ГКС
    Exact
    [28]
    Suffix
    , а макрофаги мышей c «выключенным» геном MIF проявляли усиленный противовоспалительный ответ на ГКС [43]. Повышение экспрессии глюкокортикостероидного рецептора;β В настоящее время известны 2 изоформы ГР – αи β.

29
Lemire B.B. DebigaréR., DubéA. et al. MAPK signaling in the quadriceps of patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Appl. Physiol.2012; 113 (1): 159–166.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25242
    Prefix
    Так, отношение уровня фосфорилированной (активной) p38-MAПK к уровню общей p38-MAПK существенно повышено в мышечной ткани курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Дексаметазон не влиял на активность p38-MAПK в альвеолярных макрофагах курящих пациентов с ХОБЛ, индуцированных липополисахаридом [30]. Более того, использование преднизолона не ингибировало активность p38-MAПK в цельной крови пациентов с ХОБЛ ex vivo[31].

30
Armstrong J., Harbron C., Lea S. et al. Synergistic effects of p38 mitogen-activated protein kinase inhibition with a corticosteroid in alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Pharmacol. Exp. Ther.2011; 338 (3): 732–740.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25385
    Prefix
    Так, отношение уровня фосфорилированной (активной) p38-MAПK к уровню общей p38-MAПK существенно повышено в мышечной ткани курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [29]. Дексаметазон не влиял на активность p38-MAПK в альвеолярных макрофагах курящих пациентов с ХОБЛ, индуцированных липополисахаридом
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Более того, использование преднизолона не ингибировало активность p38-MAПK в цельной крови пациентов с ХОБЛ ex vivo[31]. Показано, что p38-MAПK может сама модулировать активность ГР.

31
Singh D., Smyth L., Borrill Z. et al. A randomized, placebo-controlled study of the effects of the p38 MAPK inhibitor SB-681323 on blood biomarkers of inflammation in COPD patients.J. Clin. Pharmacol.2010; 50 (1): 94–100.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25516
    Prefix
    Дексаметазон не влиял на активность p38-MAПK в альвеолярных макрофагах курящих пациентов с ХОБЛ, индуцированных липополисахаридом [30]. Более того, использование преднизолона не ингибировало активность p38-MAПK в цельной крови пациентов с ХОБЛ ex vivo
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Показано, что p38-MAПK может сама модулировать активность ГР. Механизм влияния p38-MAПK на ГР связывают с тем, что этот фермент способен фосфорилировать остатки серина, расположенные в позиции 226 рецептора (Сер226), что угнетает связывание ГР с ГКС и снижает транслокацию ГР в ядро.

32
Mercado N., Hakim A., Kobayashi Y. et al. Restoration of corticosteroid sensitivity by p38 mitogen activated protein kinase inhibition in peripheral blood mononuclear cells from severe asthma.PLoS One.2012; 7 (7): e41582.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=26132
    Prefix
    В свою очередь повышенная активность p38-MAPK может привести к повышенной экспрессии генов, кодирующих провоспалительные протеины, и как следствие, к усилению воспалительного процесса
    Exact
    [32]
    Suffix
    . В исследованиях in vitroc-Jun N-терминальная киназа так же, как и p38-MAPK, фосфорилировала остатки Сер226 ГР и изменяла его способность модифицировать транскрипцию генов. Последнее обстоятельство было связано с нарушением транслокации ГР в ядро и усиленным его транспортом из ядра [33].

33
Itoh M., Adachi M., Yasui H. et al. Nuclear export of glucocorticoid receptor is enhanced by c-Jun N-terminal kinase-mediated phosphorylation. Mol. Endocrinol.2002; 16 (10): 2382–2392.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=26433
    Prefix
    В исследованиях in vitroc-Jun N-терминальная киназа так же, как и p38-MAPK, фосфорилировала остатки Сер226 ГР и изменяла его способность модифицировать транскрипцию генов. Последнее обстоятельство было связано с нарушением транслокации ГР в ядро и усиленным его транспортом из ядра
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Сообщается, что и 3-я MAPK, ERK, также вовлечена в развитие СР. Так, микробные суперантигены, в частности стафилококковый энтеротоксин B, индуцировали СР Т-лимфоцитов здоровых доноров in vitro посредством фосфорилирования и активации ERK, что в дальнейшем приводило к фосфорилированию ГР-αи нарушению транслокации его в ядро [34].

34
Li L.B., Goleva E., Hall C.F. et al. Superantigen-induced corticosteroid resistance of human T cells occurs through activation of the mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase (MEK-ERK) pathway. J. Allergy Clin. Immunol.2004; 114 (5): 1059–1069.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=26782
    Prefix
    Так, микробные суперантигены, в частности стафилококковый энтеротоксин B, индуцировали СР Т-лимфоцитов здоровых доноров in vitro посредством фосфорилирования и активации ERK, что в дальнейшем приводило к фосфорилированию ГР-αи нарушению транслокации его в ядро
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Примечательно, что специфические ингибиторы ERK были способны восстанавливать СЧ [34]. Протеинфосфатаза 2А (ПФ2А) – серинтреониновая фосфатаза, которая участвует в дефосфорилировании ГР. По результатам исследования с клеточной линией моноцитов U937 показано, что снижение СЧ клеток сопровождается снижением активности ПФ2А [35].

  2. In-text reference with the coordinate start=26867
    Prefix
    Так, микробные суперантигены, в частности стафилококковый энтеротоксин B, индуцировали СР Т-лимфоцитов здоровых доноров in vitro посредством фосфорилирования и активации ERK, что в дальнейшем приводило к фосфорилированию ГР-αи нарушению транслокации его в ядро [34]. Примечательно, что специфические ингибиторы ERK были способны восстанавливать СЧ
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Протеинфосфатаза 2А (ПФ2А) – серинтреониновая фосфатаза, которая участвует в дефосфорилировании ГР. По результатам исследования с клеточной линией моноцитов U937 показано, что снижение СЧ клеток сопровождается снижением активности ПФ2А [35].

35
Kobayashi Y., Mercado N., Barnes P.J., Ito K. Defects of protein phosphatase 2A causes corticosteroid insensitivity in severe asthma. PLoS One. 2011; 6 (12): e27627.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=27117
    Prefix
    Протеинфосфатаза 2А (ПФ2А) – серинтреониновая фосфатаза, которая участвует в дефосфорилировании ГР. По результатам исследования с клеточной линией моноцитов U937 показано, что снижение СЧ клеток сопровождается снижением активности ПФ2А
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Более того, при воздействии окадаевой кислоты (ингибитор ПФ2А) снижалась СЧ, что сопровождалось снижением фосфорилирования Сер226 ГР и нарушением транслокации ГР в ядро моноцитов.

  2. In-text reference with the coordinate start=27466
    Prefix
    Более того, при воздействии окадаевой кислоты (ингибитор ПФ2А) снижалась СЧ, что сопровождалось снижением фосфорилирования Сер226 ГР и нарушением транслокации ГР в ядро моноцитов. Активность и экспрессия ПФ2А снижались в мононуклеарных клетках крови СР-пациентов с бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми людьми
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Однако в ткани легких курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курящими людьми активность ПФ2А была повышена [36], что ставит под сомнение вовлеченность ПФ2А в развитие СР при ХОБЛ.

36
Wallace A.M., Hardigan A., Geraghty P. et al. Protein phosphatase 2A regulates innate immune and proteolytic responses to cigarette smoke exposure in the lung. Toxicol. Sci.2012; 126 (2): 589–599.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=27605
    Prefix
    Активность и экспрессия ПФ2А снижались в мононуклеарных клетках крови СР-пациентов с бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми людьми [35]. Однако в ткани легких курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курящими людьми активность ПФ2А была повышена
    Exact
    [36]
    Suffix
    , что ставит под сомнение вовлеченность ПФ2А в развитие СР при ХОБЛ. Есть и другая точка зрения, согласно которой активность ПФ2А в мононуклеарных клетках периферической крови существенно ниже у курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [37].

37
Kobayashi Y., Wada H., Rossios C. et al. A novel macrolide/fluoroketolide, solithromycin (CEM-101), reverses corticosteroid insensitivity via phosphoinositide 3-kinase pathway inhibition. Br. J. Pharmacol.2013; 169 (5): 1024–1034.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=27887
    Prefix
    Есть и другая точка зрения, согласно которой активность ПФ2А в мононуклеарных клетках периферической крови существенно ниже у курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [37]
    Suffix
    . По результатам исследования, проведенного in vitroс использованием мышиных фибробластов, показано, что нитрозилирование ГР с помощью доноров оксида азота (NO) приводит к сниженной способности ГР связываться с ГКС [38].

  2. In-text reference with the coordinate start=40794
    Prefix
    В пользу такого предположения косвенно свидетельствуют результаты исследования, в котором при применении N-ацетилцистеина (NAC) повышалась активность общей ГДА в клетках линии U937, сниженную в условиях окислительного стресса
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Более того, NAC подавлял секрецию IL-8 и MMП-9 нейтрофилами крови в ответ на стимуляцию клеток ЭСД [6]. Куркумин в концентрации ниже, чем требуется для проявления его антиоксидантных свойств, повышал способность ГКС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов клетками линии U937, подвергнутых окислительному стрессу (путем инкубации с H2O2или ЭСД), а также повышал эк

  3. In-text reference with the coordinate start=41412
    Prefix
    ГКС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов клетками линии U937, подвергнутых окислительному стрессу (путем инкубации с H2O2или ЭСД), а также повышал экспрессию ГДА-2 в этих клетках [58]. Макролид солитромицин также преодолевал СР клеток линии U937, контактировавших с H2O2, путем повышения активности общей ГДА и ингибирования фосфорилирования киназы Akt
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Ингаляционные длительно действующие β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию легких и снижает количество обострений [59].

  4. In-text reference with the coordinate start=45339
    Prefix
    Так, по результатам экспериментальных исследований отмечено, что антидепрессант нортриптилин и макролид солитромицин могут оказаться эффективными в преодолении СР, ингибируя фосфорилирование киназы Akt
    Exact
    [37, 57]
    Suffix
    . Кадушкин А.Г., Таганович А.Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с ХОБЛ Однако для того чтобы судить об их эффективности при использовании пациентами с ХОБЛ, требуется проведение долгосрочных клинических исследований.

38
Galigniana M.D., Piwien-Pilipuk G., Assreuy J. Inhibition of glucocorticoid receptor binding by nitric oxide.Mol. Pharmacol.1999; 55 (2): 317–323.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28124
    Prefix
    По результатам исследования, проведенного in vitroс использованием мышиных фибробластов, показано, что нитрозилирование ГР с помощью доноров оксида азота (NO) приводит к сниженной способности ГР связываться с ГКС
    Exact
    [38]
    Suffix
    . У курящих пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ количество пневмоцитов 2-го типа, экспрессирующих iNOS, в альвеолярных стенках было выше, чем у курящих здоровых людей [39]. Известно, что iNOS в ответ на различные патогенные стимулы способна в течение нескольких часов синтезировать большое количество NO.

39
Maestrelli P., Páska C., Saetta M. et al. Decreased haem oxygenase-1 and increased inducible nitric oxide synthase in the lung of severe COPD patients. Eur. Respir. J.2003; 21 (6): 971–976.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28306
    Prefix
    , проведенного in vitroс использованием мышиных фибробластов, показано, что нитрозилирование ГР с помощью доноров оксида азота (NO) приводит к сниженной способности ГР связываться с ГКС [38]. У курящих пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ количество пневмоцитов 2-го типа, экспрессирующих iNOS, в альвеолярных стенках было выше, чем у курящих здоровых людей
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Известно, что iNOS в ответ на различные патогенные стимулы способна в течение нескольких часов синтезировать большое количество NO. К сожалению, в литературе отсутствуют сведения о том, может ли нитрозилирование ГР способствовать развитию СР у пациентов с ХОБЛ.

40
Wallace A.D., Cidlowski J.A. Proteasome-mediated glucocorticoid receptor degradation restricts transcriptional signaling by glucocorticoids. J. Biol. Chem.2001; 276 (46): 42714–42721.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=29030
    Prefix
    Так, остатки лизина ГР могут связаться с белком убиквитином. В последующем ГР, конъюгированный с убиквитином, подвергается деградации до олигопептидов и аминокислот с участием протеасомы
    Exact
    [40]
    Suffix
    . При этом способность ГР влиять на транскрипцию генов в случае убиквитин-протеасомной деградации существенно снижается. Интересно, что протеасомные ингибиторы в исследовании in vitro усиливали СЧ [40].

  2. In-text reference with the coordinate start=29245
    Prefix
    При этом способность ГР влиять на транскрипцию генов в случае убиквитин-протеасомной деградации существенно снижается. Интересно, что протеасомные ингибиторы в исследовании in vitro усиливали СЧ
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Снижение экспрессии MKP;1 и повышение экспрессии MIF Как указывалось, ГКС ослабляют воспалительный процесс путем индукции экспрессии MKP-1, эндогенного ингибитора всех представителей MAПK [28].

41
Flaster H., Bernhagen J., Calandra T., Bucala R. The macrophage migration inhibitory factor-glucocorticoid dyad: regulation of inflammation and immunity. Mol. Endocrinol.2007; 21 (6): 1267–1280.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=29636
    Prefix
    Снижение экспрессии MKP;1 и повышение экспрессии MIF Как указывалось, ГКС ослабляют воспалительный процесс путем индукции экспрессии MKP-1, эндогенного ингибитора всех представителей MAПK [28]. С другой стороны, ГКС могут индуцировать транскрипцию MIF, который, в свою очередь, подавляет эффекты ГКС, главным образом за счет дефосфорилирования и ингибирования MKP-1
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Полагают, что сниженная экспрессия MKP-1 и повышенная экспрессия MIF могут являться еще одной причиной СР при ХОБЛ [2]. Действительно, в нейтрофилах крови пациентов с ХОБЛ экспрессия MKP-1 была ниже, а экспрессия MIF была выше, чем у здоровых людей [6].

42
Bhavsar P., Hew M., Khorasani N. et al. Relative corticosteroid insensitivity of alveolar macrophages in severe asthma compared with non-severe asthma. Thorax. 2008; 63 (9): 784–790.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=30123
    Prefix
    У пациентов с другим заболеванием, имеющих сниженную СЧ, по сравнению со СЧ-пациентами экспрессия MKP-1 в альвеолярных макрофагах, которые инкубировали с добавлением ГКС, была ниже
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Кроме того, макрофаги мышей, у которых отсутствует ген MKP-1, имели сниженный противовоспалительный ответ на ГКС [28], а макрофаги мышей c «выключенным» геном MIF проявляли усиленный противовоспалительный ответ на ГКС [43].

43
Aeberli D., Yang Y., Mansell A. et al. Endogenous macrophage migration inhibitory factor modulates glucocorticoid sensitivity in macrophages via effects on MAP kinase phosphatase-1 and p38 MAP kinase. FEBS Lett. 2006; 580 (3): 974–981.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=30368
    Prefix
    Кроме того, макрофаги мышей, у которых отсутствует ген MKP-1, имели сниженный противовоспалительный ответ на ГКС [28], а макрофаги мышей c «выключенным» геном MIF проявляли усиленный противовоспалительный ответ на ГКС
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Повышение экспрессии глюкокортикостероидного рецептора;β В настоящее время известны 2 изоформы ГР – αи β. Они образуются путем альтернативного сплайсинга пре-мРНК ГР [9]. Отличие ГР-αот ГР-βзаключается только в строении С-концевого домена, в котором последние 50 аминокислот (в составе ГР-α) заменены на уникальную последовательность из 15 аминокислот (в составе ГР-β)

44
Oakley R.H., Jewell C.M., Yudt M.R. et al. The dominant negative activity of the human glucocorticoid receptor beta isoform. Specificity and mechanisms of action. J. Biol. Chem.1999; 274 (39): 27857–27866.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=31195
    Prefix
    Зато он может регулировать экспрессию мРНК иных, нечувствительных к стероидам генов. Вместе с тем ГР-βпрямо или косвенно влияет на функционирование изоформы ГР-α, и как следствие, приводит к изменению транскрипции СЧ-генов
    Exact
    [44, 45]
    Suffix
    . Это и служит причиной развития СР. Единое мнение относительно механизма влияния ГР-βна ГР-αотсутствует. Полагают, что ГР-βявляется доминантным негативным ингибитором ГР-α. При этом ГР-βспособен конкурировать с ГР-αза связывание с GRE или образовывать транскрипционно неактивные гетеродимерные комплексы, состоящие из ГР-βи ГР-α.

  2. In-text reference with the coordinate start=31732
    Prefix
    При этом ГР-βспособен конкурировать с ГР-αза связывание с GRE или образовывать транскрипционно неактивные гетеродимерные комплексы, состоящие из ГР-βи ГР-α. Такие комплексы ГР-α–ГР-βне только не влияют на транскрипцию генов, но и уменьшают количество молекул ГР-α, способных подавлять факторы транскрипции AP-1 и NF-κB
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Кроме того, ГР-βконкурирует с ГР-α за связывание с коактиватором транскрипции GRIP1 и таким образом подавляет транскрипционную активность ГР-α[46]. Однако у пациентов с ХОБЛ уровень мРНК ГР-βв большинстве типов клеток, за исключением нейтрофилов, значительно ниже, чем уровень мРНК ГР-α[6], что дает основание усомниться в вероятности существования подоб

45
Goleva E., Li L.B., Eves P.T. et al. Increased glucocorticoid receptor beta alters steroid response in glucocorticoidinsensitive asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med.2006; 173 (6): 607–616.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=31195
    Prefix
    Зато он может регулировать экспрессию мРНК иных, нечувствительных к стероидам генов. Вместе с тем ГР-βпрямо или косвенно влияет на функционирование изоформы ГР-α, и как следствие, приводит к изменению транскрипции СЧ-генов
    Exact
    [44, 45]
    Suffix
    . Это и служит причиной развития СР. Единое мнение относительно механизма влияния ГР-βна ГР-αотсутствует. Полагают, что ГР-βявляется доминантным негативным ингибитором ГР-α. При этом ГР-βспособен конкурировать с ГР-αза связывание с GRE или образовывать транскрипционно неактивные гетеродимерные комплексы, состоящие из ГР-βи ГР-α.

  2. In-text reference with the coordinate start=32390
    Prefix
    Другой потенциальный механизм может быть связан с влиянием ГР-βна транслокацию ГР-αв ядро. Гиперэкспрессия ГР-βвмышиных клетках линии DO-11.10 снижала транслокацию ГР-αв ядро и угнетала экспрессию мРНК MKP-1, индуцированную ГКС
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Еще один механизм действия ГР-βне связан с ГР-α, однако может способствовать развитию СР. Так, гиперэкспрессия ГР-βв трансгенных мышиных клетках снижала экспрессию мРНК и уровень белка ГДА-2.

46
Charmandari E., Chrousos G.P., Ichijo T. et al. The human glucocorticoid receptor (hGR) βisoform suppresses the transcriptional activity of hGRαby interfering with formation of active coactivator complexes. Mol. Endocrinol. 2005; 19 (1): 52–64.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31899
    Prefix
    Такие комплексы ГР-α–ГР-βне только не влияют на транскрипцию генов, но и уменьшают количество молекул ГР-α, способных подавлять факторы транскрипции AP-1 и NF-κB [44]. Кроме того, ГР-βконкурирует с ГР-α за связывание с коактиватором транскрипции GRIP1 и таким образом подавляет транскрипционную активность ГР-α
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Однако у пациентов с ХОБЛ уровень мРНК ГР-βв большинстве типов клеток, за исключением нейтрофилов, значительно ниже, чем уровень мРНК ГР-α[6], что дает основание усомниться в вероятности существования подобного механизма.

47
Li L.B., Leung D.Y., Martin R.J., Goleva E. Inhibition of histone deacetylase 2 expression by elevated glucocorticoid receptor beta in steroid-resistant asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182 (7): 877–883.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=32745
    Prefix
    Так, гиперэкспрессия ГР-βв трансгенных мышиных клетках снижала экспрессию мРНК и уровень белка ГДА-2. Более того, подавление экспрессии гена ГР-β в клетках бронхоальвеолярной лаважной жидкости людей, резистентных к ГКС, повышало экспрессию гена ГДА-2
    Exact
    [47]
    Suffix
    . О значении ГДА-2 в развитии СР описано далее. Снижение активности гистондеацетилазы Cтимуляция альвеолярных макрофагов здоровых людей TNF-αили IL-1βзапускает активацию факторов транскрипции NF-κB и AP-1, что приводит к ацетилированию гистонов и последующей транскрипции генов, кодирующих провоспалительные цитокины.

48
Ito K., Ito M., Elliott W.M. et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl. J. Med. 2005; 352 (19): 1967–1976.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=33438
    Prefix
    Этот фермент ингибирует ацетилирование гистонов, индуцированное NF-κB и AP-1, что в свою очередь супрессирует гены цитокинов [15]. У пациентов с ХОБЛ сигаретный дым не только приводит к активации макрофагов, но и способствует снижению активности ГДА-2
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов [49]. Показано, что у пациентов с ХОБЛ активность ГДА-2 в легочной ткани, биоптатах бронхов и альвеолярных макрофагах существенно ниже, чем у здоровых людей [48, 50].

  2. In-text reference with the coordinate start=33810
    Prefix
    Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов [49]. Показано, что у пациентов с ХОБЛ активность ГДА-2 в легочной ткани, биоптатах бронхов и альвеолярных макрофагах существенно ниже, чем у здоровых людей
    Exact
    [48, 50]
    Suffix
    . Причем снижение активности ГДА-2 в легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ положительно коррелировало со степенью тяжести бронхиальной обструкции, оцененной по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [48].

  3. In-text reference with the coordinate start=34053
    Prefix
    Причем снижение активности ГДА-2 в легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ положительно коррелировало со степенью тяжести бронхиальной обструкции, оцененной по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Интересно, что гиперэкспрессия ГДА-2, индуцированная с использованием плазмидного вектора, повышала СЧ альвеолярных макрофагов у пациентов с ХОБЛ до уровня, обнаруживаемого у лиц контрольной группы [49].

49
Ito K., Yamamura S., Essilfie-Quaye S. et al. Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-κB suppression.J. Exp. Med.2006; 203 (1): 7–13.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=33630
    Prefix
    У пациентов с ХОБЛ сигаретный дым не только приводит к активации макрофагов, но и способствует снижению активности ГДА-2 [48]. Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Показано, что у пациентов с ХОБЛ активность ГДА-2 в легочной ткани, биоптатах бронхов и альвеолярных макрофагах существенно ниже, чем у здоровых людей [48, 50]. Причем снижение активности ГДА-2 в легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ положительно коррелировало со степенью тяжести бронхиальной обструкции, оцененной по объему форсированного выдоха за 1

  2. In-text reference with the coordinate start=34277
    Prefix
    Интересно, что гиперэкспрессия ГДА-2, индуцированная с использованием плазмидного вектора, повышала СЧ альвеолярных макрофагов у пациентов с ХОБЛ до уровня, обнаруживаемого у лиц контрольной группы
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Молекулярные механизмы снижения экспрессии ГДА-2 в ответ на вдыхание сигаретного дыма в настоящее время связывают с окислительным нитрозативным стрессом, которые приводят к образованию пероксинитрита.

50
Cosio B.G., Tsaprouni L., Ito K. et al. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages.J. Exp. Med. 2004; 200 (5): 689–695.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=33810
    Prefix
    Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов [49]. Показано, что у пациентов с ХОБЛ активность ГДА-2 в легочной ткани, биоптатах бронхов и альвеолярных макрофагах существенно ниже, чем у здоровых людей
    Exact
    [48, 50]
    Suffix
    . Причем снижение активности ГДА-2 в легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ положительно коррелировало со степенью тяжести бронхиальной обструкции, оцененной по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [48].

  2. In-text reference with the coordinate start=37832
    Prefix
    Так, инкубация альвеолярных макрофагов курящих пациентов с ХОБЛ с добавлением теофиллина приводила к увеличению активности ГДА-2 в них до нормальных значений, усилению степени подавления дексаметазоном секреции IL-8 этими клетками и повышению их СЧ
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Сигаретный дым снижал активность ГДА-2 у мышей, в то время как комбинированное пероральное введение мышам дексаметазона и теофиллина повышало активность этого фермента. Такие эффекты теофиллина обусловлены главным образом ингибированием ФИ3К-δ, активированной окислительным стрессом [54] (см. рис. 4).

51
Barnes P.J. Reduced histone deacetylase in COPD: clinical implications. Chest. 2006; 129 (1): 151–155.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=34865
    Prefix
    Последний образуется при взаимодействии оксида азота (NO) и супероксид-аниона (О2–) в дыхательных путях пациентов Кадушкин А.Г., Таганович А.Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с ХОБЛ с ХОБЛ
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Сообщается, что у курящих пациентов с ХОБЛ уровень пероксинитрита в конденсате выдыхаемого воздуха значительно выше, чем у курящих здоровых людей [52]. Пероксинитрит, реагируя с остатками тирозина ГДА-2, изменяет этот фермент.

52
Osoata G.O., Hanazawa T., Brindicci C. et al. Peroxynitrite elevation in exhaled breath condensate of COPD and its inhibition by fudosteine. Chest. 2009; 135 (6): 1513–1520.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=35033
    Prefix
    Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с ХОБЛ с ХОБЛ [51]. Сообщается, что у курящих пациентов с ХОБЛ уровень пероксинитрита в конденсате выдыхаемого воздуха значительно выше, чем у курящих здоровых людей
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Пероксинитрит, реагируя с остатками тирозина ГДА-2, изменяет этот фермент. Модифицированная ГДА-2 связывается с убиквитином и распадается, что приводит к снижению ее активности и СР [53]. Окислительный стресс также приводит к активации фосфатидилинозитол-3-киназы-δ(ФИ3К-δ) (рис. 4).

53
Osoata G., Yamamura S., Ito M. et al. Nitration of distinct tyrosine residues causes inactivation of histone deacetylase 2. Biochem. Biophys. Res. Commun.2009; 384 (3): 366–371.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=35223
    Prefix
    Сообщается, что у курящих пациентов с ХОБЛ уровень пероксинитрита в конденсате выдыхаемого воздуха значительно выше, чем у курящих здоровых людей [52]. Пероксинитрит, реагируя с остатками тирозина ГДА-2, изменяет этот фермент. Модифицированная ГДА-2 связывается с убиквитином и распадается, что приводит к снижению ее активности и СР
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Окислительный стресс также приводит к активации фосфатидилинозитол-3-киназы-δ(ФИ3К-δ) (рис. 4). Этот фермент фосфорилирует ряд киназ, в т. ч. Akt (протеинкиназу B), что завершается фосфорилированием и инактивацией ГДА-2.

54
To Y., Ito K., Kizawa Y. et al. Targeting phosphoinositide-3kinase-δwith theophylline reverses corticosteroid insensitivity in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med.2010; 182 (7): 897–904.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=35581
    Prefix
    Akt (протеинкиназу B), что завершается фосфорилированием и инактивацией ГДА-2. У курящих пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК ФИ3К-δв альвеолярных макрофагах выше, чем у курящих здоровых людей
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Кроме того, отношение уровня фосфорилированной киназы Akt к уровню общей киназы Akt повышено у курящих пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [54]. Киназа Akt, а также ERK1/2 MAПK, могут фосфорилировать (ингибировать) КГС3-β– серинтреониновую протеинкиназу, которая способна регулировать активность большого количества субстратов путем их

  2. In-text reference with the coordinate start=35772
    Prefix
    У курящих пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК ФИ3К-δв альвеолярных макрофагах выше, чем у курящих здоровых людей [54]. Кроме того, отношение уровня фосфорилированной киназы Akt к уровню общей киназы Akt повышено у курящих пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Киназа Akt, а также ERK1/2 MAПK, могут фосфорилировать (ингибировать) КГС3-β– серинтреониновую протеинкиназу, которая способна регулировать активность большого количества субстратов путем их фосфорилирования.

  3. In-text reference with the coordinate start=38140
    Prefix
    Сигаретный дым снижал активность ГДА-2 у мышей, в то время как комбинированное пероральное введение мышам дексаметазона и теофиллина повышало активность этого фермента. Такие эффекты теофиллина обусловлены главным образом ингибированием ФИ3К-δ, активированной окислительным стрессом
    Exact
    [54]
    Suffix
    (см. рис. 4). У пациентов с ХОБЛ при низкой концентрации перорального теофиллина в сочетании с иГКС снижалась концентрация хемокина CCL5 и нейтрофильной эластазы в мокроте по сравнению с использованием пациентами одного лишь иГКС.

  4. In-text reference with the coordinate start=40185
    Prefix
    Более того, селективные (IC87114) и неселективные (LY294002) ингибиторы ФИ3K-δтакже оказались эффективны в ингибировании фосфорилирования киназы Akt и восстановлении активности ГДА-2 в клетках линии U937, подвергнутых окислительному стрессу
    Exact
    [54, 57]
    Suffix
    . Ингаляционные ингибиторы ФИ3K-δв настоящее время проходят клинические испытания для лечения ХОБЛ. Как указывалось, окислительный стресс, развивающийся у курильщиков с ХОБЛ, приводит к СР путем снижения активности ГДА-2.

55
Ngkelo A., Hoffmann R.F., Durham A.L. et al. Glycogen synthase kinase-3βmodulation of glucocorticoid responsiveness in COPD. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2015; 309 (10): L1112–L1123.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=36215
    Prefix
    Уровень фосфорилированной (неактивной) КГС3-βвыше в макрофагах легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми и повышается с увеличением степени тяжести ХОБЛ
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Окислительный стресс, индуцированный Н2О2или экстрактом сигаретного дыма (ЭСД), инактивировал КГС3-βв моноцитах крови и бронхиальных эпителиальных клетках линии 16HBE. При этом снижение уровня КГС3-βin vitro ингибировало способность дексаметазона подавлять секрецию IL-8 и ГМ-КСФ моноцитами крови, стимулированными липополисахаридом, следовательно, приводило к СР клеток.

  2. In-text reference with the coordinate start=36789
    Prefix
    При этом снижение уровня КГС3-βin vitro ингибировало способность дексаметазона подавлять секрецию IL-8 и ГМ-КСФ моноцитами крови, стимулированными липополисахаридом, следовательно, приводило к СР клеток. Кроме того, угнетение активности КГС3-β приводило к снижению активности ГДА-2 в моноцитах крови, что сопровождалось фосфорилированием серина 394 этого фермента
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Лечебные мероприятия, направленные на преодоление стероидорезистентности Резистентность к противовоспалительным эффектам ГКС представляется главным препятствием эффективного лечения ХОБЛ. Раскрытие отдельных молекулярных механизмов СР позволило предложить терапевтические подходы, повышающие качество лечения этого заболевания.

56
Ford P.A., Durham A.L., Russell R.E. et al. Treatment effects of low-dose theophylline combined with an inhaled corticosteroid in COPD. Chest. 2010; 137 (6): 1338–1344.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=38575
    Prefix
    ХОБЛ при низкой концентрации перорального теофиллина в сочетании с иГКС снижалась концентрация хемокина CCL5 и нейтрофильной эластазы в мокроте по сравнению с использованием пациентами одного лишь иГКС. Однако такое комбинированное лечение по сравнению с терапией только иГКС не влияло на уровень IL-8 и количество нейтрофилов в мокроте, ОФВ1и качество жизни пациентов с ХОБЛ
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Такие результаты свидетельствуют о том, что теофиллин не позволяет решить проблему СР у пациентов с ХОБЛ. Трициклический антидепрессант нортриптилин повышал экспрессию ГДА-2 в клеточной линии Рис. 4.

57
Mercado N., To Y., Ito K., Barnes P.J. Nortriptyline reverses corticosteroid insensitivity by inhibition of PI3K-δ. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011; 337 (2): 465–470.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=39922
    Prefix
    stress as a result of cigarette smoke exposure activates phosphoinositide-3-kinase δ(PI3Kδ), which leads to phosphorylation (activation) of Akt kinase, phosphorylation (inhibition) of glycogen synthase kinase 3β(GSK3β) and phosphorylation (inactivation) of histone deacetylase 2 (HDAC2) моноцитов человека U937 путем ингибирования ФИ3K-δи подавления фосфорилирования киназы Akt
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Более того, селективные (IC87114) и неселективные (LY294002) ингибиторы ФИ3K-δтакже оказались эффективны в ингибировании фосфорилирования киназы Akt и восстановлении активности ГДА-2 в клетках линии U937, подвергнутых окислительному стрессу [54, 57].

  2. In-text reference with the coordinate start=40185
    Prefix
    Более того, селективные (IC87114) и неселективные (LY294002) ингибиторы ФИ3K-δтакже оказались эффективны в ингибировании фосфорилирования киназы Akt и восстановлении активности ГДА-2 в клетках линии U937, подвергнутых окислительному стрессу
    Exact
    [54, 57]
    Suffix
    . Ингаляционные ингибиторы ФИ3K-δв настоящее время проходят клинические испытания для лечения ХОБЛ. Как указывалось, окислительный стресс, развивающийся у курильщиков с ХОБЛ, приводит к СР путем снижения активности ГДА-2.

  3. In-text reference with the coordinate start=45339
    Prefix
    Так, по результатам экспериментальных исследований отмечено, что антидепрессант нортриптилин и макролид солитромицин могут оказаться эффективными в преодолении СР, ингибируя фосфорилирование киназы Akt
    Exact
    [37, 57]
    Suffix
    . Кадушкин А.Г., Таганович А.Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с ХОБЛ Однако для того чтобы судить об их эффективности при использовании пациентами с ХОБЛ, требуется проведение долгосрочных клинических исследований.

58
Meja K.K., Rajendrasozhan S., Adenuga D. et al. Curcumin restores corticosteroid function in monocytes exposed to oxidants by maintaining HDAC2.Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008; 39 (3): 312–323.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=41228
    Prefix
    Куркумин в концентрации ниже, чем требуется для проявления его антиоксидантных свойств, повышал способность ГКС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов клетками линии U937, подвергнутых окислительному стрессу (путем инкубации с H2O2или ЭСД), а также повышал экспрессию ГДА-2 в этих клетках
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Макролид солитромицин также преодолевал СР клеток линии U937, контактировавших с H2O2, путем повышения активности общей ГДА и ингибирования фосфорилирования киназы Akt [37]. Ингаляционные длительно действующие β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию

59
Nannini L.J., Poole P., Milan S.J., Kesterton A. Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev.2013; 8: CD006826.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=41669
    Prefix
    Ингаляционные длительно действующие β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию легких и снижает количество обострений
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Такая находка объясняется тем, что сочетанное использование этих препаратов усиливает противовоспалительные эффекты ГКС путем влияния на молекулярные маркеры СР [60–62]. Так, комбинация ДДБА и ГКС по сравнению с ГКС существенно увеличивала транслокацию ГР в ядро клетки и GRE-опосредованную транскрипцию генов в культуре моноцитоподобных клеток линии U937 и первичных

  2. In-text reference with the coordinate start=46579
    Prefix
    C и D, безусловно, имеет преимущества перед монотерапией иГКС, но, к сожалению, не влияет на количество обострений ХОБЛ, требующих госпитализации, и смертность, оцененную в течение 12-месячного наблюдения. Более того, положительный эффект сочетанной терапии на качество жизни пациентов можно обнаружить лишь статистически, но клинически он остается незаметным
    Exact
    [59]
    Suffix
    . С учетом экспериментальных исследований, проведенных in vitro, можно прийти к заключению, что комбинация иГКС и ДДБА лишь ограниченно повышает СЧ. По результатам изложенного показана настоятельная необходимость продолжения исследования патогенетических механизмов и молекул, вовлеченных в развитие СР при ХОБЛ, и поиска лекарственных препаратов, обладающих способностью вос

60
Usmani O.S., Ito K., Maneechotesuwan K. et al. Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells after inhaled combination therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172 (6): 704–712.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=41842
    Prefix
    β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию легких и снижает количество обострений [59]. Такая находка объясняется тем, что сочетанное использование этих препаратов усиливает противовоспалительные эффекты ГКС путем влияния на молекулярные маркеры СР
    Exact
    [60–62]
    Suffix
    . Так, комбинация ДДБА и ГКС по сравнению с ГКС существенно увеличивала транслокацию ГР в ядро клетки и GRE-опосредованную транскрипцию генов в культуре моноцитоподобных клеток линии U937 и первичных бронхиальных эпителиальных клеток человека (ПБЭКЧ) линии BEAS-2B [60].

  2. In-text reference with the coordinate start=42141
    Prefix
    Так, комбинация ДДБА и ГКС по сравнению с ГКС существенно увеличивала транслокацию ГР в ядро клетки и GRE-опосредованную транскрипцию генов в культуре моноцитоподобных клеток линии U937 и первичных бронхиальных эпителиальных клеток человека (ПБЭКЧ) линии BEAS-2B
    Exact
    [60]
    Suffix
    . ДДБА формотерол ингибировал фосфорилирование Сер226 ГР и подавлял фосфорилирование JNK1, а также повышал активность ПФ2A в клетках линии U937 в условиях воздействия на эти клетки IL-2 и IL-4, которые снижали СЧ [61].

61
Kobayashi Y., Mercado N., Miller-Larsson A. et al. Increased corticosteroid sensitivity by a long acting β2agonist formoterol via β2adrenoceptor independent protein Кадушкин А.Г., Таганович А.Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с ХОБЛ phosphatase 2A activation. Pulm. Pharmacol. Ther.2012; 25 (3): 201–207.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=41842
    Prefix
    β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию легких и снижает количество обострений [59]. Такая находка объясняется тем, что сочетанное использование этих препаратов усиливает противовоспалительные эффекты ГКС путем влияния на молекулярные маркеры СР
    Exact
    [60–62]
    Suffix
    . Так, комбинация ДДБА и ГКС по сравнению с ГКС существенно увеличивала транслокацию ГР в ядро клетки и GRE-опосредованную транскрипцию генов в культуре моноцитоподобных клеток линии U937 и первичных бронхиальных эпителиальных клеток человека (ПБЭКЧ) линии BEAS-2B [60].

  2. In-text reference with the coordinate start=42365
    Prefix
    ДДБА формотерол ингибировал фосфорилирование Сер226 ГР и подавлял фосфорилирование JNK1, а также повышал активность ПФ2A в клетках линии U937 в условиях воздействия на эти клетки IL-2 и IL-4, которые снижали СЧ
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Примечательно, что только формотерол (полный агонист β2-рецепторов), но не салметерол (частичный агонист β2-рецепторов), восстанавливал СЧ мононуклеарных клеток крови пациентов с ХОБЛ, подвергнутых окислительному стрессу.

62
Rossios C., To Y., Osoata G. et al. Corticosteroid insensitivity is reversed by formoterol via phosphoinositide-3-kinase inhibition.Br. J. Pharmacol. 2012; 167 (4): 775–786.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=41842
    Prefix
    β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию легких и снижает количество обострений [59]. Такая находка объясняется тем, что сочетанное использование этих препаратов усиливает противовоспалительные эффекты ГКС путем влияния на молекулярные маркеры СР
    Exact
    [60–62]
    Suffix
    . Так, комбинация ДДБА и ГКС по сравнению с ГКС существенно увеличивала транслокацию ГР в ядро клетки и GRE-опосредованную транскрипцию генов в культуре моноцитоподобных клеток линии U937 и первичных бронхиальных эпителиальных клеток человека (ПБЭКЧ) линии BEAS-2B [60].

  2. In-text reference with the coordinate start=42707
    Prefix
    Примечательно, что только формотерол (полный агонист β2-рецепторов), но не салметерол (частичный агонист β2-рецепторов), восстанавливал СЧ мононуклеарных клеток крови пациентов с ХОБЛ, подвергнутых окислительному стрессу. Кроме того, только формотерол ингибировал фосфорилирование Akt в клетках U937, стимулированных H2O2
    Exact
    [62]
    Suffix
    . Ингибитор фосфодиэстеразы;4 Совсем недавно в список препаратов для лечения ХОБЛ вошел селективный ингибитор фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) рофлумиласт, регулирующий внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата [63].

63
Авдеев С.Н. Новые возможности противовоспалительной терапии хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2013; 4: 95–101. / Avdeev S.N. New perspectives of anti-inflammatory therapy of chronic obstructive pulmonary disease. Pul'monologiya. 2013; 4: 95–101 (in Russian).
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=42944
    Prefix
    Ингибитор фосфодиэстеразы;4 Совсем недавно в список препаратов для лечения ХОБЛ вошел селективный ингибитор фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) рофлумиласт, регулирующий внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата
    Exact
    [63]
    Suffix
    . Этот препарат рекомендуется использовать для снижения количества обострений ХОБЛ. Сочетанное введение его активного метаболита N-оксида рофлумиласта (RNO) и дексаметазона в культуральную среду, содержащую нейтрофилы крови пациентов с ХОБЛ, стимулированные ЭСД, восстанавливало СЧ клеток за счет изменения экспрессии ФИ3K-δ, ГДА-2, p65 NF-κB, MKP-1, MIF, ERK1/2 и ГР-β[6

  2. In-text reference with the coordinate start=43972
    Prefix
    В настоящее время доступна лишь таблетированная форма рофлумиласта. При этом терапевтическая эффективность его использования существенно ограничена из-за побочных симптомов (тошнота, диарея, потеря массы тела, нарушение сна, головная боль)
    Exact
    [63]
    Suffix
    , развивающихся вследствие ингибирования ФДЭ-4. Ведутся работы по созданию ингаляционной формы препарата, которая должна быть лишена этого недостатка. Заключение СР у больных ХОБЛ является главным барьером для эффективной терапии этого заболевания.

64
Milara J., Morell A., Ballester B. et al. Roflumilast improves corticosteroid resistance COPD bronchial epithelial cells stimulated with toll like receptor 3 agonist. Respir. Res. 2015; 16: 12. Поступила 12.04.16 Received April 12, 2016
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=43714
    Prefix
    При стимуляции этих клеток агонистом Toll-подобных рецепторов-3 (TLR3) и ЭСД снижалась экспрессия ГДА-2 и увеличивались фосфорилирование p38-MAPK, активность AP-1 и экспрессия p65 NF-κB. Дополнительное введение RNO и дексаметазона к ПБЭКЧ существенно ингибировало эффекты ЭСД и TLR3
    Exact
    [64]
    Suffix
    . В настоящее время доступна лишь таблетированная форма рофлумиласта. При этом терапевтическая эффективность его использования существенно ограничена из-за побочных симптомов (тошнота, диарея, потеря массы тела, нарушение сна, головная боль) [63], развивающихся вследствие ингибирования ФДЭ-4.