The 61 references with contexts in paper V. Arkhipov V., В. Архипов В. (2014) “Клиническая фармакология рофлумиласта // Clinical pharmacology of roflumilast” / spz:neicon:pulmonology:y:2012:i:2:p:90-98

1
Jeon Y., Heo Y., Kim C. et al. Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development. Cell. Mol. Life Sci.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=1726
    Prefix
    Однако, эффекты цАМФ могут принести вред отдельным клеткам и организму в целом, если они не будут ограничены по времени и интенсивности. ФДЭ катализируют расщепление цАМФ и цГМФ, предохраняя клетки от избыточного воздействия гормонов и медиаторов
    Exact
    [1]
    Suffix
    . С другой стороны, при целом ряде заболеваний усиление внешних стимулов может иметь важное терапевтическое значение. Например, ингибирование ФДЭ в мышечном слое бронхов увеличивает продукцию цАМФ в ответ на воздействие катехоламинов или бронхолитиков.

  2. In-text reference with the coordinate start=2284
    Prefix
    Таким образом, снижение активности ФДЭ обеспечивает бронходилатацию для пациентов с бронхиальной астмой (БА) или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). С точки зрения химического строения и функциональных особенностей принято выделять 11 типов ФДЭ
    Exact
    [1]
    Suffix
    . ФДЭ 4, 7 и 8-го типов катализируют расщепление цАМФ до АМФ. ФДЭ 5, 6 и 9-го типов отвечают за расщепление цГМФ. ФДЭ 1–3-го и 10–11-го типов взаимодействуют как с цАМФ, так и с цГМФ.

2
05; 62 (11): 1198–1220. 2.Boswell*Smith V., Spina D., Page C.P.Phosphodiesterase inhibitors. Br. J. Pharmacol. 2006; 147: S252–S257.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3039
    Prefix
    Препараты, способные ингибировать активность ФДЭ, могут отличаться селективностью к определенному типу фермента (выделяют селективные ингибиторы ФДЭ3, ФДЭ4 и ФДЭ5) или ингибировать любой тип ФДЭ (теофиллин). Фармакологические свойства селективных ингибиторов ФДЭ существенно различаются в зависимости от типа ФДЭ, с которым способен взаимодействовать препарат
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Например, селективный ингибитор ФДЭ3 милринон обладает выраженным инотропным действием и применяется для лечения острой сердечной недостаточности. Ингибиторы ФДЭ4 оказывают положительное влияние на процессы воспаления в дыхательных путях, но не обладают прямым бронхолитическим эффектом.

3
Uckert S., Kuthe A., Stief C.G., Jonas U. Phosphodiesterase isoenzymes as pharmacological targets in the treatment of male erectile dysfunction. Wld J. Urol. 2001; 19: 14–22.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4125
    Prefix
    Например, селективный ингибитор ФДЭ 5-го типа силденафил (Виагра) сам по себе не вызывает эрекцию, но усиливает стимулирующее действие на клетки оксида азота, который выделяется при половом возбуждении
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Для больных ХОБЛ наибольшее значение имеет блокада ФДЭ4 [4]. Имеется несколько подтипов ФДЭ4. Например, ФДЭ4В локализован в нейтрофилах и моноцитах и имеет важное значение для регуВ.В.Архипов Клиническая фармакология рофлумиласта ГОУ ВПО "Первый МГМУ им.

4
McIvor R.A. Future options for disease intervention: important advances in phosphodiesterase 4 inhibitors. Eur. Respir. Rev. 2007; 16 (105): 105–112. Таблица 5 Наиболее частые НЯ при терапии рофлумиластом [58] РофлумиластПлацебо (n= 5 491)
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4191
    Prefix
    Например, селективный ингибитор ФДЭ 5-го типа силденафил (Виагра) сам по себе не вызывает эрекцию, но усиливает стимулирующее действие на клетки оксида азота, который выделяется при половом возбуждении [3]. Для больных ХОБЛ наибольшее значение имеет блокада ФДЭ4
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Имеется несколько подтипов ФДЭ4. Например, ФДЭ4В локализован в нейтрофилах и моноцитах и имеет важное значение для регуВ.В.Архипов Клиническая фармакология рофлумиласта ГОУ ВПО "Первый МГМУ им.

5
0 мкг / сут, (n= 5 766) Любые нежелательные явления, n (%) Больные с НЯ3 873 (67,2)3 447 (62,8) Больные с СНЯ781 (13,5)782 (14,2) Умершие84 (1,5)86 (1,6) Выбывшие из исследования из-за НЯ824(14,3)503 (9,2) Нежелательные явления со стороны органов и систем, % Инфекции25,927,5 Риниты и фарингиты6,36,3 Инфекции нижних дыхательных путей3,84,3 Бронхиты3,13,5 Грипп2,52,4 Пневмония 1,82,0 НЯ, связанные с органами дыхания25,629,3 Обострение ХОБЛ19,823,1 Одышка 1,52,2 НЯ со стороны ЖКТ2210,7 Диарея 10,12,6 Тошнота5,21,4 НЯ, связанные с нервной системой10,75,5 Головная боль4,62,0 Головокружения2,41,2 НЯ, связанные с опорно
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4815
    Prefix
    Яузская, 11, корп. 5 V.V.Arkhipov Clinical pharmacology of roflumilast Key words:chronic obstructive pulmonary disease, phosphodiesterase, exacerbation, roflumilast Ключевые слова:хроническая обструктивная болезнь легких, фосфодиэстераза, обострения, рофлумиласт. ляции процессов воспаления
    Exact
    [5]
    Suffix
    . ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах [6]. Подавление активности ФДЭ4D может вызывать рвоту [7].

6
Erdogan S., Houslay M.D.Challenge of human Jurkat T-cells with the adenylate cyclase activator forskolin elicits major changes in cAMP phosphodiesterase (PDE) expression by up-regulating PDE3 and inducing PDE4D1 and PDE4D2 splice variants as well as down-regulating a novel PDE4A splice variant. Biochem. J. 2003; 321 (Pt 1): 165–175.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4973
    Prefix
    of roflumilast Key words:chronic obstructive pulmonary disease, phosphodiesterase, exacerbation, roflumilast Ключевые слова:хроническая обструктивная болезнь легких, фосфодиэстераза, обострения, рофлумиласт. ляции процессов воспаления [5]. ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Подавление активности ФДЭ4D может вызывать рвоту [7]. В регуляции тонуса бронхов также принимает участие ФДЭ3 и некоторые другие типы ФДЭ. Ингибиторы ФДЭ4 К селективным ингибиторам ФДЭ4 относятся рофлумиласт и циломиласт.

7
Mehats C., Jin S.L., Wahlstrom J. et al. PDE4D plays a critical role in the control of airway smooth muscle contraction. FASEB J. 2003; 17: 1831–1841.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5034
    Prefix
    ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах [6]. Подавление активности ФДЭ4D может вызывать рвоту
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В регуляции тонуса бронхов также принимает участие ФДЭ3 и некоторые другие типы ФДЭ. Ингибиторы ФДЭ4 К селективным ингибиторам ФДЭ4 относятся рофлумиласт и циломиласт. Но, несмотря на принадлежность к одной фармакологической группе, эти препараты существенно различаются по своим свойствам.

8
Giembycz M.A. Cilomilast: a second generation phosphodiesterase 4 inhibitor for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Exp. Opin. Invest. Drugs 2001; 10: 1361–1379.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5586
    Prefix
    Рофлумиласт демонстрирует примерно одинаковую селективность в отношении ФДЭ4В и ФДЭ4D, в то время как у циломиласта селективность в отношении блокады ФДЭ4D в 10 раз выше, чем по отношению в ФДЭ4A и ФДЭ4В
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Поскольку за регуляцию функции нейтрофилов отвечает главным образом ФДЭ4B [9], а ингибирование ФДЭ4D может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ [10]. Рофлумиласт значительно лучше переносится, чем циломиласт.

9
Jin S.L., Conti M.Induction of the cyclic nucleotide phosphodiesterase PDE4B is essential for LPS-activated TNFalpha responses. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2002; 99: 7628–7633.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5676
    Prefix
    Рофлумиласт демонстрирует примерно одинаковую селективность в отношении ФДЭ4В и ФДЭ4D, в то время как у циломиласта селективность в отношении блокады ФДЭ4D в 10 раз выше, чем по отношению в ФДЭ4A и ФДЭ4В [8]. Поскольку за регуляцию функции нейтрофилов отвечает главным образом ФДЭ4B
    Exact
    [9]
    Suffix
    , а ингибирование ФДЭ4D может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ [10]. Рофлумиласт значительно лучше переносится, чем циломиласт. Кроме того, рофлумиласт и циломиласт существенно различаются по своей активности: чтобы снизить наполовину активность ФДЭ4В, потребуется 240 нмоль циломиласта или всего 0,4 нмоль рофлумиласта (табл. 1).

10
Robichaud A., Stamatiou P.B., Jin S.L. et al.Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens alpha(2)-adrenoceptor- mediated anaesthesia, a behavioural correlate of emesis. J. Clin. Invest. 2002; 110: 1045–1052.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=5766
    Prefix
    примерно одинаковую селективность в отношении ФДЭ4В и ФДЭ4D, в то время как у циломиласта селективность в отношении блокады ФДЭ4D в 10 раз выше, чем по отношению в ФДЭ4A и ФДЭ4В [8]. Поскольку за регуляцию функции нейтрофилов отвечает главным образом ФДЭ4B [9], а ингибирование ФДЭ4D может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Рофлумиласт значительно лучше переносится, чем циломиласт. Кроме того, рофлумиласт и циломиласт существенно различаются по своей активности: чтобы снизить наполовину активность ФДЭ4В, потребуется 240 нмоль циломиласта или всего 0,4 нмоль рофлумиласта (табл. 1).

  2. In-text reference with the coordinate start=28056
    Prefix
    Среди причин отказа от лечения следует назвать диарею (у 10,1 % больных) и снижение массы тела (у 6,8 %). НЯ со стороны ЖКТ специфичны для всех ингибиторов ФДЭ4 и связаны с блокадой ФДЭ4D в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс
    Exact
    [10]
    Suffix
    . При назначении циломиласта, который в 10 раз более селективен по отношению к D-подтипу ФДЭ4, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ возникают значительно чаще, чем при лечении рофлумиластом [39].

11
Wang D., Cui X. Evaluation of PDE4 inhibition for COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. 2006; 1 (4): 373–379.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6432
    Prefix
    Таким образом, рофлумиласт обладает более высоким фармакологическим потенциалом для воздействия на процессы воспаления и является более безопасным, по сравнению с циломиластом. Следует подчеркнуть, что селективные ингибиторы ФДЭ4 не оказывают прямого бронхолитического действия. Таблица 1 Сравнительная активность рофлумиласта и циломиласта в отношении подтипов ФДЭ4
    Exact
    [11]
    Suffix
    ПрепаратIC50*, нмоль ФДЭ4BФДЭ4D Рофлумиласт 0,410,81 Циломиласт24061 Примечание: * – концентрация препарата, при которой активность ФДЭ ингибируется на 50 %. Рофлумиласт в сравнении с теофиллином Теофиллин является неселективным ингибитором ФДЭ всех типов.

12
LeadDiscovery. 2006. Phosphodiesterase 4 (PDE4) & phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors [online]. Accessed 16 June 2006. URL: http://www.leaddiscovery.co.uk/reports/ Phosphodiesterase*library.html
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7007
    Prefix
    Но при этом активность теофиллина в отношении ФДЭ4 существенно ниже, чем у рофлумиласта. Теофиллин блокирует активность ФДЭ4 на 50 % в концентрации > 10 000 нмоль, в то время как рофлумиласт достигает аналогичного эффекта при концентрации < 1 нмоль
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Таким образом, теофиллин обладает существенно более скромной противовоспалительной активностью, по сравнению с рофлумиластом. Например, чтобы снизить продукцию фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в дыхательных путях на одинаковую величину, потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта [12].

  2. In-text reference with the coordinate start=7326
    Prefix
    Таким образом, теофиллин обладает существенно более скромной противовоспалительной активностью, по сравнению с рофлумиластом. Например, чтобы снизить продукцию фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в дыхательных путях на одинаковую величину, потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта
    Exact
    [12]
    Suffix
    . (TNF-α– многофункциональный провоспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами и отвечает за ряд системных проявлений ХОБЛ.) Рофлумиласт отличается от теофиллина высокой селективностью: этот препарат в ~ 10 000 раз более активно связывается с ФДЭ4, чем с ФДЭ других типов [13], как показано в табл. 2.

13
Hatzelmann A., Morcillo E.J., Lungarella G. et. al. The preclinical pharmacology of roflumilast – a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm. Pharmacol. Ther. 2010; 23: 235–256.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=7646
    Prefix
    (TNF-α– многофункциональный провоспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами и отвечает за ряд системных проявлений ХОБЛ.) Рофлумиласт отличается от теофиллина высокой селективностью: этот препарат в ~ 10 000 раз более активно связывается с ФДЭ4, чем с ФДЭ других типов
    Exact
    [13]
    Suffix
    , как показано в табл. 2. В силу этого обстоятельства рофлумиласт существенно более безопасен, по сравнению с теофиллином. Следует добавить, что теофиллин не только ингибирует ФДЭ, но и выступает в качестве антагониста аденозина, что дополнительно увеличивает спектр потенциальных нежелательных эффектов.

  2. In-text reference with the coordinate start=10563
    Prefix
    Значение селективной блокады ФДЭ4 для контроля над воспалением дыхательных путей у больных хронической обструктивной болезнью легких Исследования селективных ингибиторов ФДЭ4 in vitro(табл. 3) показывают, что эти препараты способны положительно влиять на важные звенья в патогенезе ХОБЛ
    Exact
    [23, 13]
    Suffix
    : • Уменьшается количество нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии) – это важнейшее противовоспалительное действие рофлумиласта было подтверждено в 7 исследованиях на лабораторных моделях воспаления дыхательных путей [13].

  3. In-text reference with the coordinate start=10795
    Prefix
    легких Исследования селективных ингибиторов ФДЭ4 in vitro(табл. 3) показывают, что эти препараты способны положительно влиять на важные звенья в патогенезе ХОБЛ [23, 13]: • Уменьшается количество нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии) – это важнейшее противовоспалительное действие рофлумиласта было подтверждено в 7 исследованиях на лабораторных моделях воспаления дыхательных путей
    Exact
    [13]
    Suffix
    . • Снижаются активность нейтрофилов и продукция факторов, вызывающих повреждение дыхательных путей (нейтрофильной эластазы, активных форм кислорода), и ремоделирование соединительнотканного матрикса бронхов (матриксная металлопротеиназа-9).

14
Bethke T.D., Böhmer G.M., Hermann R. et al.Dose-proportional intraindividual single- and repeated-dose pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 26–36.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=8168
    Prefix
    Рофлумиласт быстро и полностью всасывается (биодоступность при назначении внутрь – 80 %) и достигает пиковой концентрации в крови здоровых добровольцев уже через 1 ч после приема
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В печени рофлумиласт под воздействием системы цитохромов P450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до рофлумиласта N-оксида (рис. 1), который по своей активности и селективности практически не отличается от рофлумиласта [14].

  2. In-text reference with the coordinate start=8424
    Prefix
    В печени рофлумиласт под воздействием системы цитохромов P450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до рофлумиласта N-оксида (рис. 1), который по своей активности и селективности практически не отличается от рофлумиласта
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Рофлумиласт N-оксид в высокой концентрации сохраняется в плазме на протяжении 1 сут. (рис. 2). Поэтому на его долю приходится ~ 90 % от общей ингибирующей активности препарата.

15
Lahu G., Hünnemeyer A., Diletti E. et al. Population pharmacokinetic modelling of roflumilast and roflumilast N-Oxide by total phosphodiesterase 4 inhibitory activity and development of a population pharmacodynamicadverse event model. Clin. Pharmacokinet. 2010; 49: 589–606.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9081
    Prefix
    Теоретически на скорость метаболизма рофлумиласта в печени может влиять целый ряд факторов: возраст больного, курение, прием препаратов, которые являются индукторами или ингибиторами CYP3A4 и CYP1A2. Однако, поскольку по своей активности рофлумиласт и его активный метаболит почти не различаются, изменения скорости метаболизма не имеют существенного клинического значения
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина [17], кетоконазола [18] и дигоксина [15].

  2. In-text reference with the coordinate start=9310
    Prefix
    В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина [17], кетоконазола [18] и дигоксина
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта Архипов В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 % [19]; • антидепрессант флувоксамин (Феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP

16
Nassr N., Lahu G., Hunnemeyer A. et al.Magnesium hydroxide / aluminium hydroxide-containing antacid does not affect the pharmacokinetics of the targeted phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 660–666.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9247
    Prefix
    Однако, поскольку по своей активности рофлумиласт и его активный метаболит почти не различаются, изменения скорости метаболизма не имеют существенного клинического значения [15]. В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов
    Exact
    [16]
    Suffix
    , эритромицина [17], кетоконазола [18] и дигоксина [15]. Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта Архипов В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 % [19]; • антидепрессант флувоксамин

17
Lahu G., Hunnemeyer A., Herzog R. et al.Effect of repeated dose of erythromycin on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009; 47: 236–245.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9268
    Prefix
    Однако, поскольку по своей активности рофлумиласт и его активный метаболит почти не различаются, изменения скорости метаболизма не имеют существенного клинического значения [15]. В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина
    Exact
    [17]
    Suffix
    , кетоконазола [18] и дигоксина [15]. Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта Архипов В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 % [19]; • антидепрессант флувоксамин (Феварин), блокиру

18
Lahu G., Hünnemeyer A., von Richter O. et al. Effect of single and repeated doses of ketoconazole on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide. J. Clin. Pharmacol. 2008; 48: 1339–1349.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9290
    Prefix
    В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина [17], кетоконазола
    Exact
    [18]
    Suffix
    и дигоксина [15]. Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта Архипов В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 % [19]; • антидепрессант флувоксамин (Феварин), блокируя одновременно нескол

19
Nassr N., Huennemeyer A., Herzog R. et al. Effects of rifampicin on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9631
    Prefix
    Клиническая фармакология рофлумиласта кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 %
    Exact
    [19]
    Suffix
    ; • антидепрессант флувоксамин (Феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69 % [20]. В отличие от рофлумиласта, теофиллин обладает узким терапевтическим индексом (от 10 до 15 (20) мкг / мл) и не имеет активных метаболитов.

20
9; 68: 580–587. 20.von Richter O., Lahu G., Hunnemeyer A. et al. Effect of fluvoxamine on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide. Clin. Pharmacokinet. 2007; 46: 613–622.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9775
    Prefix
    Клиническая фармакология рофлумиласта кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 % [19]; • антидепрессант флувоксамин (Феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69 %
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В отличие от рофлумиласта, теофиллин обладает узким терапевтическим индексом (от 10 до 15 (20) мкг / мл) и не имеет активных метаболитов. Поэтому некоторые факторы (возраст, сердечная недостаточность, прием ингибиторов микросомальных ферментов печени) способны повышать концентрацию теофиллина в крови до токсического уровня (табл. 2).

21
Ram F.S. Use of theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: examining the evidence. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006;12 (2): 132–139.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10269
    Prefix
    Поэтому некоторые факторы (возраст, сердечная недостаточность, прием ингибиторов микросомальных ферментов печени) способны повышать концентрацию теофиллина в крови до токсического уровня (табл. 2). Подбор поддерживающей дозы теофиллина представляет сложную задачу и требует мониторинга концентрации препарата в крови
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Значение селективной блокады ФДЭ4 для контроля над воспалением дыхательных путей у больных хронической обструктивной болезнью легких Исследования селективных ингибиторов ФДЭ4 in vitro(табл. 3) показывают, что эти препараты способны положительно влиять на важные звенья в патогенезе ХОБЛ [23, 13]: • Уменьшается количество нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии) – это важнейшее противо

22
Bennett J.A., Thompson Coon I., Pavord P. et al.The airway effects of stopping regular oral theophylline in patients with asthma. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998; 45: 402–404.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13763
    Prefix
    препарата в крови Нежелательные эффектыКардиоваскулярные (нарушение ритма, тахикардия, снижение Снижение массы тела, побочные эффекты давления), неврологические (тремор, судороги), нежелательные со стороны ЖКТ (тошнота, боли в животе, явления со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, гастроэзофагеальный диарея) рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея) Синдром отменыЧерез 32 ч после отмены
    Exact
    [22]
    Suffix
    Нет было вызвано табачным дымом, превентивное назначение метилпреднизолона не снижало числа нейтрофилов, а назначение рофлумиласта уменьшало количество этих клеток в слизистой оболочке трахеи на 35–84 % в зависимости от назначенной дозы [33].

23
Boswell*Smith V., Cazzola M., Page C.P.Are phosphodiesterase 4 inhibitors just more theophylline? J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (6):1237–1243.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10563
    Prefix
    Значение селективной блокады ФДЭ4 для контроля над воспалением дыхательных путей у больных хронической обструктивной болезнью легких Исследования селективных ингибиторов ФДЭ4 in vitro(табл. 3) показывают, что эти препараты способны положительно влиять на важные звенья в патогенезе ХОБЛ
    Exact
    [23, 13]
    Suffix
    : • Уменьшается количество нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии) – это важнейшее противовоспалительное действие рофлумиласта было подтверждено в 7 исследованиях на лабораторных моделях воспаления дыхательных путей [13].

24
Profita M., Sala A., Bonanno A. et al.Chronic obstructive pulmonary disease and neutrophil infiltration: role of cigarette smoke and cyclooxygenase products. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2010; 298 (2): L261–L269.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11395
    Prefix
    • Уменьшается выраженность системных проявлений воспаления (подавляется синтез TNF-αи ряда хемокинов). У части больных ХОБЛ, наряду с нейтрофилами, в дыхательных путях обнаруживается большое количество эозинофилов
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Было показано, что эозинофильная инфильтрация у пациентов с ХОБЛ сочетается с более тяжелым течением или обострением заболевания. Рофлумиласт эффективно снижает число эозинофилов и подавляет способность эозинофилов синтезировать активные формы кислорода и лейкотриен С4 [26].

25
Brightling C.E., Monteiro W., Ward R. et al.Sputum eosinophilia and short–term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2000; 356: 1480–1485.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=11395
    Prefix
    • Уменьшается выраженность системных проявлений воспаления (подавляется синтез TNF-αи ряда хемокинов). У части больных ХОБЛ, наряду с нейтрофилами, в дыхательных путях обнаруживается большое количество эозинофилов
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Было показано, что эозинофильная инфильтрация у пациентов с ХОБЛ сочетается с более тяжелым течением или обострением заболевания. Рофлумиласт эффективно снижает число эозинофилов и подавляет способность эозинофилов синтезировать активные формы кислорода и лейкотриен С4 [26].

  2. In-text reference with the coordinate start=14930
    Prefix
    У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА [36]. Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты
    Exact
    [25, 37]
    Suffix
    . Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения [38]. Однако эти особенности заболевания не снижают эффективности рофлумиласта, которая при ХОБЛ существенно выше, чем при БА [39].

26
Tenor H., Hatzelmann A., Church M.K. et al.Effects of theophylline and rolipram on leukotriene C4 (LTC4) synthesis and chemotaxis of human eosinophils from normal and atopic subjects. Br. J. Pharmacol. 1996; 118: 1727–1235.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11703
    Prefix
    Было показано, что эозинофильная инфильтрация у пациентов с ХОБЛ сочетается с более тяжелым течением или обострением заболевания. Рофлумиласт эффективно снижает число эозинофилов и подавляет способность эозинофилов синтезировать активные формы кислорода и лейкотриен С4
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Данные, полученныеin vitro, подтверждаются результатами клинических исследований у больных ХОБЛ. Например, было показано, что назначение рофлумиласта в течение 4 нед. привело к снижению абсолютного числа нейтрофилов в мокроте на 35,5 % (р= 0,002), а число эозинофилов при этом уменьшилось на 50 % (p< 0,001).

27
Grootendorst D.C., Gauw S.A., Verhoosel R.M. et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62 (12): 1081–1087.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=12338
    Prefix
    Также у больных, принимавших рофлумиласт, достоверно снизился уровень эозинофильного катионного протеина, интерлейкина-8 (IL-8) и нейтрофильной эластазы в мокроте, а о влиянии препарата на системное воспаление свидетельствовало достоверное (по сравнению с плацебо) снижение уровня TNF-αв крови больных
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Было бы интересно сопоставить влияние на нейтрофильное воспаление у рофлумиласта и глюкокортикостероидов (ГКС). На экспериментальных моделях воспаления дыхательных путей, которое Рис. 2.

  2. In-text reference with the coordinate start=14701
    Prefix
    За 2 мес. такого лечения число нейтрофилов в мокроте у больных снизилось на 27 % [35]. Между тем при назначении рофлумиласта за 4 нед. удалось добиться снижения количества нейтрофилов на 35,5 %
    Exact
    [27]
    Suffix
    . У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА [36]. Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты [25, 37].

28
Jones N.A., Boswell*Smith V., Lever R., Page C.P.The eff ect of selective phosphodiesterase isoenzyme inhibition on neutrophil function in vitro. Pulm. Pharmacol. Ther. 2005; 18: 93–101.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17714
    Prefix
    В аналогичном по дизайну исследовании M2-128 [47] рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной Таблица 3 Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro
    Exact
    [28–31]
    Suffix
    КлеткиЭффект ингибиторов ФДЭ4 НейтрофилыУгнетение продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11b (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление синтеза нейтрофильной эластазы (фермент, играющий ключевую роль в повреждении б

29
Hidi R., Timmermans S., Liu E. et al.Phosphodiesterase and cyclic adenosine monophosphate-dependent inhibition of T-lymphocyte chemotaxis. Eur. Respir. J. 2000; 15: 342–349.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17714
    Prefix
    В аналогичном по дизайну исследовании M2-128 [47] рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной Таблица 3 Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro
    Exact
    [28–31]
    Suffix
    КлеткиЭффект ингибиторов ФДЭ4 НейтрофилыУгнетение продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11b (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление синтеза нейтрофильной эластазы (фермент, играющий ключевую роль в повреждении б

30
Au B.T., Teixeira M.M., Collins P.D., Williams T.J.Effect of PDE4 inhibitors on zymosan-induced IL-8 release from human neutrophils: synergism with prostanoids and salbutamol. Br. J. Pharmacol. 1998; 123: 1260–1266.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17714
    Prefix
    В аналогичном по дизайну исследовании M2-128 [47] рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной Таблица 3 Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro
    Exact
    [28–31]
    Suffix
    КлеткиЭффект ингибиторов ФДЭ4 НейтрофилыУгнетение продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11b (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление синтеза нейтрофильной эластазы (фермент, играющий ключевую роль в повреждении б

31
Cortijo J., Villagrasa V., Navarrete C. et al. Effects of SCA40 on human isolated bronchus and human polymorphonuclear leukocytes: comparison with rolipram, SKF94120 and levcromakalim. Br. J. Pharmacol. 1996; 119: 99–106.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17714
    Prefix
    В аналогичном по дизайну исследовании M2-128 [47] рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной Таблица 3 Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro
    Exact
    [28–31]
    Suffix
    КлеткиЭффект ингибиторов ФДЭ4 НейтрофилыУгнетение продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11b (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление синтеза нейтрофильной эластазы (фермент, играющий ключевую роль в повреждении б

32
Nadel J.A.Role of neutrophil elastase in hypersecretion during COPD exacerbations, and proposed therapies. Chest 2000; 117 (5, Suppl. 2): S386–S389.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18149
    Prefix
    продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11b (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление синтеза нейтрофильной эластазы (фермент, играющий ключевую роль в повреждении бронхиальной стенки у больных ХОБЛ
    Exact
    [32]
    Suffix
    ) и матриксной металлопротеиназы-9 (фермент, принимающий участие в ремоделировании внеклеточного матрикса); подавление хемотаксиса нейтрофилов Макрофаги / моноцитыУменьшение синтеза TNF-α, лейкотриенов C4и B4; увеличение продукции IL-10 (противовоспалительный цитокин) T-лимфоциты Подавление синтеза IL-2, IL-4, IL-5 и подавление пролиферации Клетки эпителияУгнетение продукции IL-6 and TNF-α; увели

33
Fitzgerald M.F., Spicer D., McAulay A.E. et al. Roflumilast butnot methylprednisolone inhibited cigarette smokeinduced pulmonary inflammation in guinea pigs. Eur. Respir. J. Suppl. 2006; 663s: P3850.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14045
    Prefix
    стороны ЖКТ (тошнота, рвота, гастроэзофагеальный диарея) рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея) Синдром отменыЧерез 32 ч после отмены [22]Нет было вызвано табачным дымом, превентивное назначение метилпреднизолона не снижало числа нейтрофилов, а назначение рофлумиласта уменьшало количество этих клеток в слизистой оболочке трахеи на 35–84 % в зависимости от назначенной дозы
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Сравнительные клинические исследования рофлумиласта и ГКС не проводились. Но, опираясь на косвенные данные, можно заключить, что рофлумиласт за 4 нед. более заметно снижает число нейтрофилов в мокроте, чем комбинированная терапией сальметеролом / флутиказоном в течение 13 нед. [34].

34
Barnes N.C., Qiu Y.S., Pavord I.D. et al.Antiinflammatory effects of salmeterol / fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (7): 736–743.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14352
    Prefix
    Но, опираясь на косвенные данные, можно заключить, что рофлумиласт за 4 нед. более заметно снижает число нейтрофилов в мокроте, чем комбинированная терапией сальметеролом / флутиказоном в течение 13 нед.
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Другой пример – исследование у больных ХОБЛ, получавших высокие дозы бекламетазона дипропионата (1 500 мкг / сут.). За 2 мес. такого лечения число нейтрофилов в мокроте у больных снизилось на 27 % [35].

35
Confalonieri M., Mainardi E., Della Porta R. et al. Inhaled corticosteroids reduce neutrophilic bronchial inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998; 53: 583–585.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14581
    Prefix
    Другой пример – исследование у больных ХОБЛ, получавших высокие дозы бекламетазона дипропионата (1 500 мкг / сут.). За 2 мес. такого лечения число нейтрофилов в мокроте у больных снизилось на 27 %
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Между тем при назначении рофлумиласта за 4 нед. удалось добиться снижения количества нейтрофилов на 35,5 % [27]. У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА [36].

36
Keatings V., Jatakanon A., Worsdell Y. et al.Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 548.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14814
    Prefix
    Между тем при назначении рофлумиласта за 4 нед. удалось добиться снижения количества нейтрофилов на 35,5 % [27]. У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты [25, 37]. Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения [38].

37
Leigh R., Pizzichini M.M., Morris M.M. et al.Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur. Respir. J. 2006; 27 (5): 964–971.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14930
    Prefix
    У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА [36]. Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты
    Exact
    [25, 37]
    Suffix
    . Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения [38]. Однако эти особенности заболевания не снижают эффективности рофлумиласта, которая при ХОБЛ существенно выше, чем при БА [39].

38
Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. Lancet 2009; 373: 1905–1917.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15127
    Prefix
    Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты [25, 37]. Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Однако эти особенности заболевания не снижают эффективности рофлумиласта, которая при ХОБЛ существенно выше, чем при БА [39]. Бронхолитическое действие рофлумиласта В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии.

39
Lipworth B.J. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: 167–175. Архипов В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=15261
    Prefix
    Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения [38]. Однако эти особенности заболевания не снижают эффективности рофлумиласта, которая при ХОБЛ существенно выше, чем при БА
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Бронхолитическое действие рофлумиласта В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии. В исследованиях рофлумиласта [40] и циломиласта [41] объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) у больных не изменялся в первые 6 ч после назначения препаратов.

  2. In-text reference with the coordinate start=28260
    Prefix
    При назначении циломиласта, который в 10 раз более селективен по отношению к D-подтипу ФДЭ4, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ возникают значительно чаще, чем при лечении рофлумиластом
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Снижение массы тела также не является уникальным эффектом рофлумиласта и может встречаться у больных, получающих теофиллин [59]. Механизм этого явления изучен недостаточно. Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника [60].

40
Boszormenyi*Nagy G., Pieters W.R., Steffen H. et al.The effect of roflumilast treatment and subsequent withdrawal in patients with COPD [abstract]. Proc. Am. Thor. Soc. 2005; 2: A544.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15470
    Prefix
    Бронхолитическое действие рофлумиласта В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии. В исследованиях рофлумиласта
    Exact
    [40]
    Suffix
    и циломиласта [41] объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) у больных не изменялся в первые 6 ч после назначения препаратов. Но при регулярном назначении ингибиторов ФДЭ4 ОФВ1у больных постепенно увеличивается, достигая максимума спустя 2–4 нед. лечения.

41
Grootendorst D.C., Gauw S.A., Baan R. et al. Does a single dose of the phosphodieasterase 4 inhibitor, cilomilast (15 mg), induce bronchodilatation in patients with chronic obstructive pulmonary disease? Pulm. Pharmacol. Ther. 2003; 16: 115–120.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15489
    Prefix
    Бронхолитическое действие рофлумиласта В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии. В исследованиях рофлумиласта [40] и циломиласта
    Exact
    [41]
    Suffix
    объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) у больных не изменялся в первые 6 ч после назначения препаратов. Но при регулярном назначении ингибиторов ФДЭ4 ОФВ1у больных постепенно увеличивается, достигая максимума спустя 2–4 нед. лечения.

42
Calverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361 (9356): 449–456.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=16866
    Prefix
    В более продолжительных исследованиях у больных, получавших рофлумиласт по 500 мкг в течение года, ОВФ1к концу наблюдения оказывался на 36–58 мл выше, чем в группе плацебо (табл. 4). В целом влияние этого препарата на ОФВ1в исследованиях продолжительностью 1 год вполне сопоставимо с аналогичным эффектом иГКС или β2-агонистов длительного действия
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Бронхолитический эффект длительно действующих β2-адреностимуляторов и антагонистов М-холинорецепторов реализуется за счет накопления в клетках цАМФ. Таким образом, теоретически ингибиторы ФДЭ4 способны усиливать действие этих препаратов, выступая в качестве синергистов.

  2. In-text reference with the coordinate start=19722
    Prefix
    Важно отметить, что дополнительный прирост ОФВ1у больных, которым к терапии бронхолитиками был добавлен рофлумиласт, сопоставим или даже превышает степень прироста ОФВ1при добавлении иГКС к терапии сальметеролом
    Exact
    [42]
    Suffix
    или тиотропиумом [48]. Таким образом, назначение рофлумиласта сопровождается стойким увеличением ОФВ1у больных ХОБЛ. Повышение ОФВ1сохраняется по крайней мере на протяжении 1 года, более длительных исследований пока не проводилось.

  3. In-text reference with the coordinate start=20633
    Prefix
    В клинических исследованиях последних лет влияние более эффективной терапии (в т. ч. комбинированной) на риск обострений проявляется уменьшением числа тяжелых обострений лишь на 20–25 %
    Exact
    [42, 49, 50]
    Suffix
    . Снижение риска обострений в исследованиях рофлумиласта оценивалось по сравнению с плацебо. Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений.

43
Rabe K.F., Bateman E.D., O'Donnell D. et al. Roflumilast – an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 563–571.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=16102
    Prefix
    Это обстоятельство свидетельствует о том, что ингибиторы ФДЭ4 влияют на бронхиальную проходимость опосредовано, благодаря своему противовоспалительному действию. В исследовании, длившемся 6 мес., 1 411 больных с умеренным и тяжелым течением ХОБЛ были поделены на группы, которым назначались рофлумиласт в суточных дозах 250 мкг и 500 мкг или плацебо
    Exact
    [43]
    Suffix
    . К концу исследования у пациентов, получавших рофлумиласт в дозе 250 мг, ОФВ1был на 74 мл больше, чем в группе плацебо. А при приеме рофлумиласта по 500 мкг средняя разница с группой плацебо по величине ОФВ1составила 97 мл (p< 0,0001).

  2. In-text reference with the coordinate start=22693
    Prefix
    Например, в исследовании M2-112 [45] у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107
    Exact
    [43]
    Suffix
    1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) Рис. 3.

44
Nycomed data on file.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22755
    Prefix
    112 [45] у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111
    Exact
    [44]
    Suffix
    1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ [52]) рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02).

45
Calverley P.M., Sanchez*Toril F., McIvor A. et al.Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 154–161.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=20965
    Prefix
    Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений. Например, в исследовании M2-112
    Exact
    [45]
    Suffix
    > 60 % больных получали иГКС, примерно 1/2пациентов в исследованиях M2-124 и M2-125 применяли β2-адреностимуляторы длительного действия [46]. Все участники исследований M2-127 и M2-128 принимали длительно действующие бронхолитики [47].

  2. In-text reference with the coordinate start=22369
    Prefix
    , принимавшим тиотропиум, снижение риска обострений оказалось существенно более скромным (на 23,2 %), т. к. тиотропиум исходно уменьшает риск обострений ХОБЛ, причем существенно более эффективно, чем сальметерол [51]. Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у больных с более тяжелым течением ХОБЛ. Например, в исследовании M2-112
    Exact
    [45]
    Suffix
    у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.

  3. In-text reference with the coordinate start=22798
    Prefix
    разница в числе обострений между группами Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112
    Exact
    [45]
    Suffix
    1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ [52]) рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02).

46
Calverley P.M., Rabe K.F., Goehring U.M. et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685–694.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=19499
    Prefix
    В этих работах у больных, получавших рофлумиласт в комбинации с сальметеролом или формотеролом, спустя год лечения ОФВ1оказался на 46 мл выше, чем у пациентов, которые принимали только β2-агонисты длительного действия. Аналогичные преимущества (прирост ОФВ1на 52 мл к концу года) отмечались у больных, получавших рофлумиласт в сочетании с М-холинолитиками короткого действия
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Важно отметить, что дополнительный прирост ОФВ1у больных, которым к терапии бронхолитиками был добавлен рофлумиласт, сопоставим или даже превышает степень прироста ОФВ1при добавлении иГКС к терапии сальметеролом [42] или тиотропиумом [48].

  2. In-text reference with the coordinate start=21122
    Prefix
    Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений. Например, в исследовании M2-112 [45] > 60 % больных получали иГКС, примерно 1/2пациентов в исследованиях M2-124 и M2-125 применяли β2-адреностимуляторы длительного действия
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Все участники исследований M2-127 и M2-128 принимали длительно действующие бронхолитики [47]. Таким образом, комментируя эти исследования, можно говорить лишь об относительном снижении числа обострений.

  3. In-text reference with the coordinate start=22838
    Prefix
    Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124
    Exact
    [46]
    Suffix
    1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ [52]) рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02).

  4. In-text reference with the coordinate start=22880
    Prefix
    с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125
    Exact
    [46]
    Suffix
    1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ [52]) рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02).

47
Fabbri L.M., Calverley P.M.A., Izquierdo*Alonso J.L. et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374 (9691): 695–703.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=17347
    Prefix
    Таким образом, теоретически ингибиторы ФДЭ4 способны усиливать действие этих препаратов, выступая в качестве синергистов. Клинические исследования полностью подтвердили это положение. В исследовании M2-127 больным, получавшим салметерол, дополнительно назначался рофлумиласт или плацебо
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Добавление рофлумиласта к терапии сальметеролом обеспечивало больным дополнительный прирост ОФВ1на 49 мл, по сравнению с плацебо (p< 0,0001). В аналогичном по дизайну исследовании M2-128 [47] рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной Таблица 3 Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro [28–31] КлеткиЭффект ингибиторов ФДЭ4

  2. In-text reference with the coordinate start=17544
    Prefix
    В исследовании M2-127 больным, получавшим салметерол, дополнительно назначался рофлумиласт или плацебо [47]. Добавление рофлумиласта к терапии сальметеролом обеспечивало больным дополнительный прирост ОФВ1на 49 мл, по сравнению с плацебо (p< 0,0001). В аналогичном по дизайну исследовании M2-128
    Exact
    [47]
    Suffix
    рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной Таблица 3 Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro [28–31] КлеткиЭффект ингибиторов ФДЭ4 НейтрофилыУгнетение продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии по

  3. In-text reference with the coordinate start=21218
    Prefix
    Например, в исследовании M2-112 [45] > 60 % больных получали иГКС, примерно 1/2пациентов в исследованиях M2-124 и M2-125 применяли β2-адреностимуляторы длительного действия [46]. Все участники исследований M2-127 и M2-128 принимали длительно действующие бронхолитики
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Таким образом, комментируя эти исследования, можно говорить лишь об относительном снижении числа обострений. Одновременный прием препаратов для терапии ХОБЛ существенно влияет на оценку рофлумиласта как препарата для профилактики обострений ХОБЛ.

  4. In-text reference with the coordinate start=21697
    Prefix
    Например, в исследования M2-127 и M2-128 были включены больные с одинаковым средним уровнем ОФВ1, которые не отличались по возрасту, продолжительности заболевания и другим клиническим характеристикам
    Exact
    [47]
    Suffix
    . В исследовании M2-127 назначение рофлумиласта в сочетании с сальметеролом позволяло достоверно снизить частоту умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ на 36,8 % (рис. 3). Но в другом исследовании (M2-128), в котором рофлумиласт назначался больным, принимавшим тиотропиум, снижение риска обострений оказалось существенно более скромным (на 23,2 %), т. к. тиотропиум

48
Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D. et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 2007; 146 (8): 545–555.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19745
    Prefix
    Важно отметить, что дополнительный прирост ОФВ1у больных, которым к терапии бронхолитиками был добавлен рофлумиласт, сопоставим или даже превышает степень прироста ОФВ1при добавлении иГКС к терапии сальметеролом [42] или тиотропиумом
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Таким образом, назначение рофлумиласта сопровождается стойким увеличением ОФВ1у больных ХОБЛ. Повышение ОФВ1сохраняется по крайней мере на протяжении 1 года, более длительных исследований пока не проводилось.

49
Casaburi R., Mahler D.A., Jones P.W. et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2002; 19: 217–224.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20633
    Prefix
    В клинических исследованиях последних лет влияние более эффективной терапии (в т. ч. комбинированной) на риск обострений проявляется уменьшением числа тяжелых обострений лишь на 20–25 %
    Exact
    [42, 49, 50]
    Suffix
    . Снижение риска обострений в исследованиях рофлумиласта оценивалось по сравнению с плацебо. Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений.

50
Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W. et al.Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. Bг. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 2000; 320 (7245): 1297–1303.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20633
    Prefix
    В клинических исследованиях последних лет влияние более эффективной терапии (в т. ч. комбинированной) на риск обострений проявляется уменьшением числа тяжелых обострений лишь на 20–25 %
    Exact
    [42, 49, 50]
    Suffix
    . Снижение риска обострений в исследованиях рофлумиласта оценивалось по сравнению с плацебо. Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений.

51
Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T. et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (12): 1093–1103.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22194
    Prefix
    Но в другом исследовании (M2-128), в котором рофлумиласт назначался больным, принимавшим тиотропиум, снижение риска обострений оказалось существенно более скромным (на 23,2 %), т. к. тиотропиум исходно уменьшает риск обострений ХОБЛ, причем существенно более эффективно, чем сальметерол
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у больных с более тяжелым течением ХОБЛ. Например, в исследовании M2-112 [45] у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.

52
Chapman K.R., Rabe K.F.Efficacy and safety of roflumilast in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) concomitantly treated with tiotropium or salmeterol. Prim. Care Respir. J. 2010; 19: A12.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=23023
    Prefix
    , мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ
    Exact
    [52]
    Suffix
    ) рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02). Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Ретроспективный анализ исследований M2-124 и M2-125 [54] показал, что у больных с ≥2 обострениями в течение года, предшествовавшего включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3 %, а у пациен

53
Rennard S.I., Calverley P.M., Goehring U.M. et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast-the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir. Res. 2011; 12: 18.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=24368
    Prefix
    Помимо больных с тяжелым течением ХОБЛ и частыми обострениями заболевания, рофлумиласт продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с эмфиземой, выраженным кашлем и повышенной продукцией мокроты
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Место рофлумиласта в современной терапии ХОБЛ Новая редакция Глобальной стратегии по хронической обструктивной болезни легких 2011 г. (GOLD) при выборе терапии предписывает опираться на комбинированную оценку заболевания по выраженности симптомов и риску обострений [55].

54
Bateman E.D., Rabe K.F., Calverley P.M. et al.Roflumilast with long-acting β2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur. Respir. J. 2011; 38 (3): 553–560.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=23266
    Prefix
    Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ [52]) рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02). Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Ретроспективный анализ исследований M2-124 и M2-125
    Exact
    [54]
    Suffix
    показал, что у больных с ≥2 обострениями в течение года, предшествовавшего включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3 %, а у пациентов с редкими обострениями – только на 16,6 % (рис. 4).

  2. In-text reference with the coordinate start=27094
    Prefix
    В табл. 5 представлены наиболее частые НЯ, возникавшие у 5 766 пациентов, получавших рофлумиласт в ходе различных плацебоконтролируемых исследований. Как видно из представленных данных, по общему количеству нежелательных явлений (НЯ), Рис. 4. Снижение риска обострений у больных с частыми и редкими обострениями ХОБЛ
    Exact
    [54]
    Suffix
    Рис. 5. Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011 Примечание: mMRC – Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale[56]; CAT – COPD Assessment Test[57]. 4 ОФВ1< 30 % 3 30 % ≤ОФВ1< 50 % 2 50 % ≤ ОФВ1< 80 % 1 ОФВ1≥80 % mMRC 0-1 mMRC ≥2 CAT < 10 CAT ≥10 Симптомы ≥2 1 0 CD AB Архипов В.

55
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (updated 2011). http:// www.goldcopd.org
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=24650
    Prefix
    Место рофлумиласта в современной терапии ХОБЛ Новая редакция Глобальной стратегии по хронической обструктивной болезни легких 2011 г. (GOLD) при выборе терапии предписывает опираться на комбинированную оценку заболевания по выраженности симптомов и риску обострений
    Exact
    [55]
    Suffix
    . При подобном подходе все больные ХОБЛ разделяются на 4 группы (рис. 5): • группа A: симптомы заболевания выражены мало, низкий риск обострений ХОБЛ; • группа В: выраженные симптомы заболевания, низкий риск обострений ХОБЛ; • группа С: симптомы заболевания выражены мало, высокий риск обострений ХОБЛ; • группа D: выраженные симптомы заболевания, высокий риск обостре

56
Mahler D., Wells C.Evaluation of clinical methods for rating dyspnea. Chest 1988; 93: 580–586.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=27233
    Prefix
    Снижение риска обострений у больных с частыми и редкими обострениями ХОБЛ [54] Рис. 5. Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011 Примечание: mMRC – Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale
    Exact
    [56]
    Suffix
    ; CAT – COPD Assessment Test[57]. 4 ОФВ1< 30 % 3 30 % ≤ОФВ1< 50 % 2 50 % ≤ ОФВ1< 80 % 1 ОФВ1≥80 % mMRC 0-1 mMRC ≥2 CAT < 10 CAT ≥10 Симптомы ≥2 1 0 CD AB Архипов В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и летальных исходов рофлумиласт практически не отличается от плацебо.

57
Jones P.W., Harding G., Berry P. et al.Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur. Respir. J. 2009; 34 (3): 648–654.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=27265
    Prefix
    Снижение риска обострений у больных с частыми и редкими обострениями ХОБЛ [54] Рис. 5. Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011 Примечание: mMRC – Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale[56]; CAT – COPD Assessment Test
    Exact
    [57]
    Suffix
    . 4 ОФВ1< 30 % 3 30 % ≤ОФВ1< 50 % 2 50 % ≤ ОФВ1< 80 % 1 ОФВ1≥80 % mMRC 0-1 mMRC ≥2 CAT < 10 CAT ≥10 Симптомы ≥2 1 0 CD AB Архипов В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и летальных исходов рофлумиласт практически не отличается от плацебо.

58
Calverley P.M.A., Fabbri L.M., Rabe K.F., Mosberg H. Roflumilast in the treatment of COPD: a pooled safety analysis. In: Presented at the European Respiratory Society annual congress, Barcelona, Spain 18–22 Sept., 2010: Barcelona; 2010. Poster 4732.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28972
    Prefix
    Потеря веса у больных, получавших рофлумиласт, в целом невелика – ≤3 % от исходной массы тела – и проиходит главным образом в первые 4 нед. приема препарата [61]. При этом пациенты с пониженным питанием не испытывают дополнительного снижения массы тела, а наиболее выраженные изменения наблюдается у пациентов с ожирением
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Таким образом, в большинстве случаев снижение массы тела не является опасным для больного. Заключение Рофлумиласт (Даксас) представляется перспективным препаратом для терапии больных с тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений.

59
Boswell*Smith V., Spina D.PDE4 inhibitors as potential therapeutic agents in the treatment of COPD-focus on roflumilast. Int. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. 2007; 2: 121–129.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28396
    Prefix
    При назначении циломиласта, который в 10 раз более селективен по отношению к D-подтипу ФДЭ4, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ возникают значительно чаще, чем при лечении рофлумиластом [39]. Снижение массы тела также не является уникальным эффектом рофлумиласта и может встречаться у больных, получающих теофиллин
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Механизм этого явления изучен недостаточно. Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника [60].

60
Rabe K.F.Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br. J. Pharmacol. 2011; 163 (1): 53–67.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28618
    Prefix
    Механизм этого явления изучен недостаточно. Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Потеря веса у больных, получавших рофлумиласт, в целом невелика – ≤3 % от исходной массы тела – и проиходит главным образом в первые 4 нед. приема препарата [61]. При этом пациенты с пониженным питанием не испытывают дополнительного снижения массы тела, а наиболее выраженные изменения наблюдается у пациентов с ожирением [58].

61
Wouters E.F.M., Teichmann P., Brose M. et al. Effects of roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor, on body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: A4473. Информация об авторе
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28795
    Prefix
    Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника [60]. Потеря веса у больных, получавших рофлумиласт, в целом невелика – ≤3 % от исходной массы тела – и проиходит главным образом в первые 4 нед. приема препарата
    Exact
    [61]
    Suffix
    . При этом пациенты с пониженным питанием не испытывают дополнительного снижения массы тела, а наиболее выраженные изменения наблюдается у пациентов с ожирением [58]. Таким образом, в большинстве случаев снижение массы тела не является опасным для больного.