The 56 reference contexts in paper S. Avdeev N., С. Авдеев Н. (2017) “Новые возможности терапии идиопатического легочного фиброза // New abilities in therapy of idiopathic pulmonary fibrosis” / spz:neicon:pulmonology:y:2017:i:4:p:502-514

  1. Start
    6329
    Prefix
    DOI: 10.18093 / 0869-0189-2017-27-4-502-514 Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – одна из наиболее частых форм интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), которая встречается преимущественно у лиц пожилого возраста
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В одном из недавно проведенных эпидемиологических исследований, основанном на базе данных страховых компа502Пульмонология. 2017; 27 (4): 502–514. DOI: 10.18093/08693018932017327343502–514 ний, у лиц старше 65 лет распространенность ИЛФ составляла около 495 случаев на 100 тыс. населения [2].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6652
    Prefix
    В одном из недавно проведенных эпидемиологических исследований, основанном на базе данных страховых компа502Пульмонология. 2017; 27 (4): 502–514. DOI: 10.18093/08693018932017327343502–514 ний, у лиц старше 65 лет распространенность ИЛФ составляла около 495 случаев на 100 тыс. населения
    Exact
    [2]
    Suffix
    . ИЛФ характеризуется прогрессирующей потерей легочной функции, нарастающими одышкой и кашлем, ассоциирован со значительным снижением качества жизни (КЖ), связанного со здоровьем [2–4].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    6847
    Prefix
    DOI: 10.18093/08693018932017327343502–514 ний, у лиц старше 65 лет распространенность ИЛФ составляла около 495 случаев на 100 тыс. населения [2]. ИЛФ характеризуется прогрессирующей потерей легочной функции, нарастающими одышкой и кашлем, ассоциирован со значительным снижением качества жизни (КЖ), связанного со здоровьем
    Exact
    [2–4]
    Suffix
    . Средняя выживаемость пациентов с ИЛФ от момента диагностики составляет около 2–3 лет, но заболевание имеет довольно вариабельное течение [5]. Нередко у пациентов после относительно стабильного состояния развиваются острые эпизоды тяжелых ухудшений (обострения ИЛФ), чаще всего без явной причины.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6992
    Prefix
    ИЛФ характеризуется прогрессирующей потерей легочной функции, нарастающими одышкой и кашлем, ассоциирован со значительным снижением качества жизни (КЖ), связанного со здоровьем [2–4]. Средняя выживаемость пациентов с ИЛФ от момента диагностики составляет около 2–3 лет, но заболевание имеет довольно вариабельное течение
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Нередко у пациентов после относительно стабильного состояния развиваются острые эпизоды тяжелых ухудшений (обострения ИЛФ), чаще всего без явной причины. Средняя продолжительность жизни пациентов после обострения ИЛФ – лишь 3–4 мес.; обострения являются причиной смерти почти 50 % больных ИЛФ [6].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    7314
    Prefix
    Нередко у пациентов после относительно стабильного состояния развиваются острые эпизоды тяжелых ухудшений (обострения ИЛФ), чаще всего без явной причины. Средняя продолжительность жизни пациентов после обострения ИЛФ – лишь 3–4 мес.; обострения являются причиной смерти почти 50 % больных ИЛФ
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Кроме того, у пациентов с ИЛФ пожилого возраста очень часто встречаются сопутствующие заболевания и осложнения, такие как ишемическая болезнь сердца, легочная гипертензия и эмфизема [7–9].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    7525
    Prefix
    Кроме того, у пациентов с ИЛФ пожилого возраста очень часто встречаются сопутствующие заболевания и осложнения, такие как ишемическая болезнь сердца, легочная гипертензия и эмфизема
    Exact
    [7–9]
    Suffix
    . Больные ИЛФ часто принимают сразу несколько дополнительных препаратов [10], что делает их особенно чувствительными к развитию нежелательных явлений (НЯ) лекарственной терапии и межлекарственным взаимодействиям [11, 12].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    7608
    Prefix
    Кроме того, у пациентов с ИЛФ пожилого возраста очень часто встречаются сопутствующие заболевания и осложнения, такие как ишемическая болезнь сердца, легочная гипертензия и эмфизема [7–9]. Больные ИЛФ часто принимают сразу несколько дополнительных препаратов
    Exact
    [10]
    Suffix
    , что делает их особенно чувствительными к развитию нежелательных явлений (НЯ) лекарственной терапии и межлекарственным взаимодействиям [11, 12]. В течение нескольких десятилетий пациентам с ИЛФ в качестве стандартной терапии назначались различные дозы системных глюкокортикостероидов (ГКС), часто в сочетании с цитостатическими препаратами, такими как азатиоприн или циклофо
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7762
    Prefix
    Больные ИЛФ часто принимают сразу несколько дополнительных препаратов [10], что делает их особенно чувствительными к развитию нежелательных явлений (НЯ) лекарственной терапии и межлекарственным взаимодействиям
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . В течение нескольких десятилетий пациентам с ИЛФ в качестве стандартной терапии назначались различные дозы системных глюкокортикостероидов (ГКС), часто в сочетании с цитостатическими препаратами, такими как азатиоприн или циклофосфамид.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    8204
    Prefix
    пациентам с ИЛФ в качестве стандартной терапии назначались различные дозы системных глюкокортикостероидов (ГКС), часто в сочетании с цитостатическими препаратами, такими как азатиоприн или циклофосфамид. В начале 2000-х гг. после публикации исследования IFIGENIAновым стандартом терапии ИЛФ стала тройная комбинация, состоявшая из N-ацетилцистеина, преднизолона и азатиоприна
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Однако по результатам последующего исследования PANTHER-IPF, посвященного изучению эффективности тройной комбинации, показано, что такая терапия приводит к более быстрому развитию неблагоприятных событий у больных ИЛФ [14].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    8447
    Prefix
    Однако по результатам последующего исследования PANTHER-IPF, посвященного изучению эффективности тройной комбинации, показано, что такая терапия приводит к более быстрому развитию неблагоприятных событий у больных ИЛФ
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Кроме того, в большинстве клинических исследований, проведенных в последние 10–15 лет, продемонстрирована отрицательная эффективность при ИЛФ таких препаратов, как этанерцепт [15], интерферон-γ[16], иматиниб [17], варфарин [18], антагонисты рецепторов эндотелина [19–22] и монотерапия N-ацетилцистеином [23].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    8639
    Prefix
    исследования PANTHER-IPF, посвященного изучению эффективности тройной комбинации, показано, что такая терапия приводит к более быстрому развитию неблагоприятных событий у больных ИЛФ [14]. Кроме того, в большинстве клинических исследований, проведенных в последние 10–15 лет, продемонстрирована отрицательная эффективность при ИЛФ таких препаратов, как этанерцепт
    Exact
    [15]
    Suffix
    , интерферон-γ[16], иматиниб [17], варфарин [18], антагонисты рецепторов эндотелина [19–22] и монотерапия N-ацетилцистеином [23]. Антифибротический препарат нинтеданиб относительно недавно (2014–2015) одобрен для терапии ИЛФ во многих странах Европы, а также в США и России1[24].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8659
    Prefix
    Кроме того, в большинстве клинических исследований, проведенных в последние 10–15 лет, продемонстрирована отрицательная эффективность при ИЛФ таких препаратов, как этанерцепт [15], интерферон-γ
    Exact
    [16]
    Suffix
    , иматиниб [17], варфарин [18], антагонисты рецепторов эндотелина [19–22] и монотерапия N-ацетилцистеином [23]. Антифибротический препарат нинтеданиб относительно недавно (2014–2015) одобрен для терапии ИЛФ во многих странах Европы, а также в США и России1[24].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8674
    Prefix
    Кроме того, в большинстве клинических исследований, проведенных в последние 10–15 лет, продемонстрирована отрицательная эффективность при ИЛФ таких препаратов, как этанерцепт [15], интерферон-γ[16], иматиниб
    Exact
    [17]
    Suffix
    , варфарин [18], антагонисты рецепторов эндотелина [19–22] и монотерапия N-ацетилцистеином [23]. Антифибротический препарат нинтеданиб относительно недавно (2014–2015) одобрен для терапии ИЛФ во многих странах Европы, а также в США и России1[24].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8689
    Prefix
    Кроме того, в большинстве клинических исследований, проведенных в последние 10–15 лет, продемонстрирована отрицательная эффективность при ИЛФ таких препаратов, как этанерцепт [15], интерферон-γ[16], иматиниб [17], варфарин
    Exact
    [18]
    Suffix
    , антагонисты рецепторов эндотелина [19–22] и монотерапия N-ацетилцистеином [23]. Антифибротический препарат нинтеданиб относительно недавно (2014–2015) одобрен для терапии ИЛФ во многих странах Европы, а также в США и России1[24].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    8733
    Prefix
    Кроме того, в большинстве клинических исследований, проведенных в последние 10–15 лет, продемонстрирована отрицательная эффективность при ИЛФ таких препаратов, как этанерцепт [15], интерферон-γ[16], иматиниб [17], варфарин [18], антагонисты рецепторов эндотелина
    Exact
    [19–22]
    Suffix
    и монотерапия N-ацетилцистеином [23]. Антифибротический препарат нинтеданиб относительно недавно (2014–2015) одобрен для терапии ИЛФ во многих странах Европы, а также в США и России1[24].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8774
    Prefix
    Кроме того, в большинстве клинических исследований, проведенных в последние 10–15 лет, продемонстрирована отрицательная эффективность при ИЛФ таких препаратов, как этанерцепт [15], интерферон-γ[16], иматиниб [17], варфарин [18], антагонисты рецепторов эндотелина [19–22] и монотерапия N-ацетилцистеином
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Антифибротический препарат нинтеданиб относительно недавно (2014–2015) одобрен для терапии ИЛФ во многих странах Европы, а также в США и России1[24]. Основанием для одобрения послужили результаты исследований II фазы (TOMORROW)2 и 2 исследований III фазы (INPULSIS-1 и -2) [27].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8938
    Prefix
    , продемонстрирована отрицательная эффективность при ИЛФ таких препаратов, как этанерцепт [15], интерферон-γ[16], иматиниб [17], варфарин [18], антагонисты рецепторов эндотелина [19–22] и монотерапия N-ацетилцистеином [23]. Антифибротический препарат нинтеданиб относительно недавно (2014–2015) одобрен для терапии ИЛФ во многих странах Европы, а также в США и России1
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Основанием для одобрения послужили результаты исследований II фазы (TOMORROW)2 и 2 исследований III фазы (INPULSIS-1 и -2) [27]. В обновленном международном руководстве по ИЛФ (2015) получен самый высокий уровень рекомендаций для поддерживающей терапии ИЛФ 2 антифибротическими препаратами – нинтеданиб и пирфенидон [26], и сегодня, после декады неудачных клинических испытаний мно
    (check this in PDF content)

  18. Start
    9066
    Prefix
    Антифибротический препарат нинтеданиб относительно недавно (2014–2015) одобрен для терапии ИЛФ во многих странах Европы, а также в США и России1[24]. Основанием для одобрения послужили результаты исследований II фазы (TOMORROW)2 и 2 исследований III фазы (INPULSIS-1 и -2)
    Exact
    [27]
    Suffix
    . В обновленном международном руководстве по ИЛФ (2015) получен самый высокий уровень рекомендаций для поддерживающей терапии ИЛФ 2 антифибротическими препаратами – нинтеданиб и пирфенидон [26], и сегодня, после декады неудачных клинических испытаний многих препаратов при терапии ИЛФ, у врача появился выбор.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    9271
    Prefix
    В обновленном международном руководстве по ИЛФ (2015) получен самый высокий уровень рекомендаций для поддерживающей терапии ИЛФ 2 антифибротическими препаратами – нинтеданиб и пирфенидон
    Exact
    [26]
    Suffix
    , и сегодня, после декады неудачных клинических испытаний многих препаратов при терапии ИЛФ, у врача появился выбор. Данный обзор посвящен препарату нинтеданиб (Варгатеф®) – новому антифибротическому препарату для терапии ИЛФ.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    10090
    Prefix
    Однако в течение последнего десятилетия произошел переход к парадигме «анормального заживления раневой поверхности», развивающегося в ответ на постоянное или повторное микроповреждение альвеолярного эпителия (возможные повреждающие факторы – сигаретный дым, микроаспирация, инфекции и др.) у чувствительных индивидуумов
    Exact
    [27]
    Suffix
    . В ряде экспериментальных работ показано, что вслед за апоптозом клеток альвеолярного эпителия вследствие повреждения следуют экстравазальная коагуляция, активация иммунного ответа и абберантная персистирующая активация альвеолоцитов, даже при отсутствии воздействия первичного стимула [28].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    10408
    Prefix
    В ряде экспериментальных работ показано, что вслед за апоптозом клеток альвеолярного эпителия вследствие повреждения следуют экстравазальная коагуляция, активация иммунного ответа и абберантная персистирующая активация альвеолоцитов, даже при отсутствии воздействия первичного стимула
    Exact
    [28]
    Suffix
    . В свою очередь, данные клетки индуцируют миграцию и пролиферацию местных фибробластов, рекрутируют циркулирующие фиброциты к очагу повреждения и промотируют дифференциацию фибробластов в миофибробласты [29–32].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    10637
    Prefix
    В свою очередь, данные клетки индуцируют миграцию и пролиферацию местных фибробластов, рекрутируют циркулирующие фиброциты к очагу повреждения и промотируют дифференциацию фибробластов в миофибробласты
    Exact
    [29–32]
    Suffix
    . Все это приводит к формированию фокусов миофибробластов – отличительному гистологическому признаку ИЛФ, в котором перманентно активированные миофибробласты секретируют избыточное количество протеинов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [29–32].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    10899
    Prefix
    Все это приводит к формированию фокусов миофибробластов – отличительному гистологическому признаку ИЛФ, в котором перманентно активированные миофибробласты секретируют избыточное количество протеинов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ)
    Exact
    [29–32]
    Suffix
    . Беспорядочная депозиция и аккумуляция компонентов ЭЦМ в интерстиции и альвеолах приводит к формированию фиброза, прогрессирующей деструкции легочной архитектоники и потери функции легких. В данный патогенетический каскад вовлечены комплексные межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия с участием многих биологических медиаторов, таких как факторы роста, энзимы, хемокины, фак
    (check this in PDF content)

  24. Start
    11457
    Prefix
    В данный патогенетический каскад вовлечены комплексные межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия с участием многих биологических медиаторов, таких как факторы роста, энзимы, хемокины, факторы коагуляции и активные формы кислорода, каждый из которых, в свою очередь, находится под влиянием многих внутренних и внешних факторов
    Exact
    [33, 34]
    Suffix
    . Среди данных факторов, играющих важную роль в развитии легочного фиброза, необходимо отметить факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста (platelet derived growth factor– PDGF), трансформирующий фактор роста-β(transforming growth factor-β– TGF-β) и фактор роста фибробластов (fib' roblast growth factor– FGF) [35]. 1Dimitroulis I.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    11794
    Prefix
    Среди данных факторов, играющих важную роль в развитии легочного фиброза, необходимо отметить факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста (platelet derived growth factor– PDGF), трансформирующий фактор роста-β(transforming growth factor-β– TGF-β) и фактор роста фибробластов (fib' roblast growth factor– FGF)
    Exact
    [35]
    Suffix
    . 1Dimitroulis I.A. Nintedanib: a novel therapeutic approach for idiopathic pulmonary fibrosis.Respir. Care.2014; 59 (9): 1450–1455. DOI: 10. 4187/respcare.03023. 2Mazzei M.E., Richeldi L., Collard H.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    12292
    Prefix
    Dis.2015; 9 (3): 121–129. DOI: 10.1177/1753465815579365. http://journal.pulmonology.ru/pulm503 Факторы роста, связанные с развитием легочного фиброза PDGF является мощным митогеном для фибробластов
    Exact
    [36]
    Suffix
    и играет важную роль в экспансии миофибробластов за счет стимуляции их пролиферации, миграции и выживаемости [37]. Повышение числа миофибробластов ведет к избыточной продукции соединительной ткани в интерстициальном пространстве, что вызывает деструкцию альвеолярной архитектоники.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    12414
    Prefix
    DOI: 10.1177/1753465815579365. http://journal.pulmonology.ru/pulm503 Факторы роста, связанные с развитием легочного фиброза PDGF является мощным митогеном для фибробластов [36] и играет важную роль в экспансии миофибробластов за счет стимуляции их пролиферации, миграции и выживаемости
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Повышение числа миофибробластов ведет к избыточной продукции соединительной ткани в интерстициальном пространстве, что вызывает деструкцию альвеолярной архитектоники. У пациентов с ИЛФ альвеолярные макрофаги высвобождают в 4 раза больше PDGF по сравнению с контролем [38].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    12700
    Prefix
    Повышение числа миофибробластов ведет к избыточной продукции соединительной ткани в интерстициальном пространстве, что вызывает деструкцию альвеолярной архитектоники. У пациентов с ИЛФ альвеолярные макрофаги высвобождают в 4 раза больше PDGF по сравнению с контролем
    Exact
    [38]
    Suffix
    . TGF-β, особенно TGF-β1, является важнейшим медиатором для развития легочного фиброза. Данный фактор роста промотирует хемотаксис и пролиферацию фибробластов, дифференциацию миофибробластов из фибробластов, эпителиальномезенхимальный переход и защищает миофибробласты от апоптоза [39, 40].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    13018
    Prefix
    Данный фактор роста промотирует хемотаксис и пролиферацию фибробластов, дифференциацию миофибробластов из фибробластов, эпителиальномезенхимальный переход и защищает миофибробласты от апоптоза
    Exact
    [39, 40]
    Suffix
    . Эффекты TGF-βпри легочном фиброзе частично опосредуются высвобождением FGF-2 и повышенной экспрессией FGFR-1 и -2 [40, 41]. FGF-2 индуцирует синтез коллагена фибробластами легких [42] и миофибробластами [43].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    15449
    Prefix
    Фармакокинетика и механизмы действия нинтеданиба После приемаper osнинтеданиб быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его максимальные концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 2–4 ч
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Стабильные концентрации препарата достигаются в среднем через 1 нед. терапии1[24, 35]. Нинтеданиб первично метаболизируется путем гидролитического расщепления, за которым следует глюкуронидация (добавление глюкуроновой кислоты к субстрату).
    (check this in PDF content)

  31. Start
    15539
    Prefix
    Фармакокинетика и механизмы действия нинтеданиба После приемаper osнинтеданиб быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его максимальные концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 2–4 ч [35]. Стабильные концентрации препарата достигаются в среднем через 1 нед. терапии1
    Exact
    [24, 35]
    Suffix
    . Нинтеданиб первично метаболизируется путем гидролитического расщепления, за которым следует глюкуронидация (добавление глюкуроновой кислоты к субстрату). Основной путь элиминации нинтеданиба – желчно-фекальная экскреция, период полувыведения составляет около 10–15 ч [35].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    15844
    Prefix
    Нинтеданиб первично метаболизируется путем гидролитического расщепления, за которым следует глюкуронидация (добавление глюкуроновой кислоты к субстрату). Основной путь элиминации нинтеданиба – желчно-фекальная экскреция, период полувыведения составляет около 10–15 ч
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Нинтеданиб является субстратом для P-гликопротеина и в меньшей степени – для цитохрома CYP3A41[24]. Нинтеданиб является внутриклеточным ингибитором тирозинкиназы, мишенями которого являются рецепторы нескольких факторов роста (PDGFR, FGFR и VEGFR) [52–54].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    15946
    Prefix
    Основной путь элиминации нинтеданиба – желчно-фекальная экскреция, период полувыведения составляет около 10–15 ч [35]. Нинтеданиб является субстратом для P-гликопротеина и в меньшей степени – для цитохрома CYP3A41
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Нинтеданиб является внутриклеточным ингибитором тирозинкиназы, мишенями которого являются рецепторы нескольких факторов роста (PDGFR, FGFR и VEGFR) [52–54]. В исследованиях in vitroпоказано, что нинтеданиб подавляет многие процессы формирования легочного фиброза, такие как пролиферация, миграция и дифференциация фибробластов, а также продукция и депозиция ЭЦМ [55].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    17177
    Prefix
    Сравнение диагностики идиопатического легочного фиброза в различных исследованиях и руководствах В связи со значительными различиями в прогнозе и стратегии терапии между ИЛФ и другими формами идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП), точный диагноз ИЛФ является очень важным. Согласно международному руководству (2011)
    Exact
    [1]
    Suffix
    , при подозрении на ИЛФ первым шагом диагностического алгоритма является исключение других известных ИЗЛ. Затем рассматриваются данные КТВР для подтверждения паттерна обычной интерстициальной пневмонии (ОИП), который определяется как наличие преимущественно субплевральных и базальных ретикулярных изменений с признаками «сотового» легкого при наличии или отсутств
    (check this in PDF content)

  35. Start
    18750
    Prefix
    Изменения по типу «матового стекла» менее выражены, чем ретикулярные изменения В отсутствие хирургической биопсии легких КТВР пациента должна быть «согласованной с ОИП». Это определяется как наличие или всех критериев (A, B и C), или A и C, или B и C Примечание: ОИП – обычная интерстициальная пневмония. верхушечная локализация и т. д.)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Таким образом, ИЛФ может быть диагностирован при наличии паттерна ОИП на КТВР и исключении других известных ИЗЛ. Если по данным КТВР паттерна ОИП не выявлено, а присутствуют т. н. возможный паттерн ОИП или паттерн, несовместимый с ОИП, то рекомендовано проведение хирургической биопсии легких (ХБЛ), а окончательный диагноз может быть выставлен на основе мультидис
    (check this in PDF content)

  36. Start
    19232
    Prefix
    Если по данным КТВР паттерна ОИП не выявлено, а присутствуют т. н. возможный паттерн ОИП или паттерн, несовместимый с ОИП, то рекомендовано проведение хирургической биопсии легких (ХБЛ), а окончательный диагноз может быть выставлен на основе мультидисциплинарной дискуссии, включающей клинициста, рентгенолога и морфолога
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Однако в реальной практике проведение ХБЛ часто затруднено или даже противопоказано у многих больных ИЛФ [59]. В такой ситуации выходом может быть проведение менее инвазивной процедуры – трансбронхиальной криобиопсии [60].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    19582
    Prefix
    В такой ситуации выходом может быть проведение менее инвазивной процедуры – трансбронхиальной криобиопсии [60]. Критерии включения пациентов с ИЛФ в клинические исследования по оценке эффективности нинтеданиба (INPULSIS trials)
    Exact
    [25]
    Suffix
    базировались на картине КТВР, при этом требовалось наличие признаков A, B и C; A и C или B и C (табл. 1). Согласно международному руководству, признаки B и C означали наличие возможного паттерна ОИП с тракционными бронхоэктазами, но без «сотового» легкого, (рис. 1), при этом данные больные, согласно руководству (2011), нуждались в проведении ХБЛ.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    22843
    Prefix
    На основании результатов исследования TOMORROW нинтеданиб в дозе 150 мг 2 раза в сутки признан оптимальной дозой для обеспечения эффективности и безопасности терапии при ИЛФ, эта дозировка использована в 2 репликативных 52-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (INPULSIS)
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Эффективность нинтеданиба при идиопатическом легочном фиброзе в основных исследованиях В зеркальные исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2 включены пациенты с ИЛФ (n= 1 066), рандомизированные в соотношении 3 : 2 в группы терапии нинтеданибом в дозе 150 мг 2 раза в день, и плацебо [25].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    23151
    Prefix
    Эффективность нинтеданиба при идиопатическом легочном фиброзе в основных исследованиях В зеркальные исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2 включены пациенты с ИЛФ (n= 1 066), рандомизированные в соотношении 3 : 2 в группы терапии нинтеданибом в дозе 150 мг 2 раза в день, и плацебо
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Целью исследований INPULSIS являлась оценка эффективности и безопасности терапии нинтеданибом в течение 52 нед., основными критериями включения в исследование являлись возраст пациентов старше 40 лет, ФЖЕЛ ≥50 %долж., соотношение ОФВ1/ ФЖЕЛ ≥0,7, DLCOот 30 до 79 %долж.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    23675
    Prefix
    Так же как и в исследовании TOMORROW, первичной конечной точкой исследования INPULSIS являлось ежегодное снижение ФЖЕЛ, вторичными конечными точками – частота обострений ИЛФ и изменение КЖ по шкале SGRQ
    Exact
    [25]
    Suffix
    . В обоих исследованиях INPULSIS скорректированная ежегодная скорость снижения ФЖЕЛ была достоверно ниже в группе нинтеданиба, чем в группах плацебо: –114,7 мл в год в группах нинтеданиба и –239,9 мл в год – в группах плацебо в исследовании INPULSIS-1 (разница между группами – 125,3 мл в год) и –113, 6 мл в год по сравнению с –207,3 мл в год в исследовании INPULSI
    (check this in PDF content)

  41. Start
    24450
    Prefix
    Таким образом, по результатам исследований INPULSIS показано, что у больных ИЛФ при назначении нинтеданиба замедляется прогрессирование заболевания приблизительно на 50 %. Нинтеданиб явился первым препаратом, продемонстрировавшим такой эффект в 2 зеркальных исследованиях
    Exact
    [25]
    Suffix
    . В дополнении к этому по результатам метаанализа исследований TOMORROW и INPULSIS в течение 52 нед. также показана значительно меньшая вероятность снижения ФЖЕЛ > 10 % на фоне терапии нинтеданибом по сравнению с плацебо [63].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    25706
    Prefix
    FVC annual decline rate under the treatment with nintedanibvs placebo in INPULSIS trials 506Пульмонология. 2017; 27 (4): 502–514. DOI: 10.18093/08693018932017327343502–514 Таблица 2 Основные результаты исследований INPULSIS
    Exact
    [1, INPULSIS[2 и объединенного анализа [25]
    Suffix
    Таble 2 Main results of INPULSIS[1, INPULSIS[2 trials and pooled analysis [25] Конечные точкиИсследованияНинтеданибПлацебоp Ежегодное снижение ФЖЕЛ, мл в годINPULSIS31114,7239,9< 0,001 INPULSIS32113,6207,3< 0,001 Объединенный анализ113,6223,5< 0,001 Доля ответчиков по ФЖЕЛ (< 5 % пациентов со снижениемINPULSIS31163 (52,8)78 (38,2)0,001 ФЖЕЛ, %долж.к 523й неделе), n(%)INPULSIS32175 (53,2)86 (39,3)
    (check this in PDF content)

  43. Start
    25781
    Prefix
    FVC annual decline rate under the treatment with nintedanibvs placebo in INPULSIS trials 506Пульмонология. 2017; 27 (4): 502–514. DOI: 10.18093/08693018932017327343502–514 Таблица 2 Основные результаты исследований INPULSIS[1, INPULSIS[2 и объединенного анализа [25] Таble 2 Main results of INPULSIS
    Exact
    [1, INPULSIS[2 trials and pooled analysis [25]
    Suffix
    Конечные точкиИсследованияНинтеданибПлацебоp Ежегодное снижение ФЖЕЛ, мл в годINPULSIS31114,7239,9< 0,001 INPULSIS32113,6207,3< 0,001 Объединенный анализ113,6223,5< 0,001 Доля ответчиков по ФЖЕЛ (< 5 % пациентов со снижениемINPULSIS31163 (52,8)78 (38,2)0,001 ФЖЕЛ, %долж.к 523й неделе), n(%)INPULSIS32175 (53,2)86 (39,3)0,001 Объединенный анализ338 (53,0)164 (36,8)0,001 Обострения ИЛФ, репортируемы
    (check this in PDF content)

  44. Start
    26833
    Prefix
    (7,3) Объединенный анализ12 (1,9)24 (5,7)0,001 Среднее изменение общего числа баллов шкалы SGRQисх.INPULSIS314,344,390,97 INPULSIS322,805,480,02 Объединенный анализ3,534,960,09 Примечание: ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких; ИЛФ – идиопатический легочный фиброз. 95%-ный доверительный интервал (ДИ) – 0,19–0,77; р= 0,005), в то время как в INPULSIS-1 достоверных различий не показано
    Exact
    [25]
    Suffix
    . В совокупном анализе 2 исследований INPULSIS пропорция пациентов с минимум одним обострением ИЛФ в группе нинтеданиба была значительно меньше, чем в группе плацебо (4,9 % vs7,6 % соответственно) [25] (рис. 4).
    (check this in PDF content)

  45. Start
    27050
    Prefix
    В совокупном анализе 2 исследований INPULSIS пропорция пациентов с минимум одним обострением ИЛФ в группе нинтеданиба была значительно меньше, чем в группе плацебо (4,9 % vs7,6 % соответственно)
    Exact
    [25]
    Suffix
    (рис. 4). С другой стороны, в том же совокупном анализе после пересмотра всех репортируемых обострений ИЛФ в слепом порядке специальным независимым комитетом ОР времени до 1-го подтвержденного или предполагаемого обострения ИЛФ составило 0,32 (95%-ный ДИ – 0,16–0,65; р= 0,001), а число обострений ИЛФ было также существенно ниже на фоне терапии нинтеданибом по сравнению с пла
    (check this in PDF content)

  46. Start
    27472
    Prefix
    , в том же совокупном анализе после пересмотра всех репортируемых обострений ИЛФ в слепом порядке специальным независимым комитетом ОР времени до 1-го подтвержденного или предполагаемого обострения ИЛФ составило 0,32 (95%-ный ДИ – 0,16–0,65; р= 0,001), а число обострений ИЛФ было также существенно ниже на фоне терапии нинтеданибом по сравнению с плацебо (см. табл. 2)
    Exact
    [25]
    Suffix
    , что предполагает потенциальный положительный эффект нинтеданиба по снижению риска обострений ИЛФ. В своем систематическом обзоре Е.Loveman et al.на основе анализа репортируемых обострений в исследованиях TOMORROW и INPULSIS подтвердждено, что при терапии нинтеданибом значительно снижается риск обострений ИЛФ (ОР – 0,50; 95%-ный ДИ – 0,31–0,79) [64].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    28111
    Prefix
    В исследовании INPULSIS-2 изменение общего числа баллов по шкале SGRQ на фоне терапии нинтеданибом было значительно меньше, чем в группе плацебо, в то же время значительных различий между группами в исследовании INPULSIS-1 не отмечено (см. табл. 2)
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Несмотря на то, что летальность от всех причин, во время терапии и респираторная летальность были вторичными конечными точками в исследованиях TOMORROW и INPULSIS-2 [25], ни в одном из них из-за недостаточной мощности исследований (т. е. недостаточное число пациентов и время наблюдения) не удалось показать влияния терапии нинтедаРис. 4.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    28282
    Prefix
    общего числа баллов по шкале SGRQ на фоне терапии нинтеданибом было значительно меньше, чем в группе плацебо, в то же время значительных различий между группами в исследовании INPULSIS-1 не отмечено (см. табл. 2) [25]. Несмотря на то, что летальность от всех причин, во время терапии и респираторная летальность были вторичными конечными точками в исследованиях TOMORROW и INPULSIS-2
    Exact
    [25]
    Suffix
    , ни в одном из них из-за недостаточной мощности исследований (т. е. недостаточное число пациентов и время наблюдения) не удалось показать влияния терапии нинтедаРис. 4. Время до 1-го обострения (репортируемые исследователем) в суммарном анализе исследований INPULSIS Figure 4.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    35533
    Prefix
    Побочные эффекты во время терапии нинтеданибом и их коррекция Для коррекции НЯ, возникших во время терапии нинтеданибом, в исследовании INPULSIS разрешались остановка терапии и / или снижение дозы препарата от 150 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Для пациентов, у которых терапия была прекращена, после разрешения НЯ возобновление терапии нинтеданибом могло быть начато с доз 150 или 100 мг 2 раза в сутки. После снижения дозы нинтеданиба до 100 мг 2 раза в сутки была возможна реэскалация дозы препарата до 150 мг 2 раза в сутки.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    35982
    Prefix
    После снижения дозы нинтеданиба до 100 мг 2 раза в сутки была возможна реэскалация дозы препарата до 150 мг 2 раза в сутки. В ходе исследования исследователям даны соответствующие рекомендации по коррекции диареи и повышения уровня печеночных ферментов
    Exact
    [25]
    Suffix
    . В исследовании INPULSIS частота развития НЯ в группе нинтеданиба составила 95,5 %, а в группе плацебо – 89,6 %, при этом частота серьезных НЯ, при которых пациент был вынужден прекратить участие, в исследовании INPULSIS составила около 20 % и значительно не различалась между группами нинтеданиба и плацебо [73].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    40755
    Prefix
    Данные препараты полностью соответствуют новой парадигме патогенеза ИЛФ и включены в современные клинические рекомендации по лечению ИЛФ как наиболее эффективные лекарственные средства
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Однако в настоящее время нет данных о том, является ли эффективность нинтеданиба и пирфенидона одинаковой у всех пациентов с ИЛФ, в т. ч. у больных, которые не были включены в исследования вследствие ограничений по критериям включения и исключения.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    41511
    Prefix
    В исследования INPULSIS включены в основном пациенты с легким и умеренно тяжелым ИЛФ (ФЖЕЛ ≥50 %; DLCO– 30–79 %), в то время как более тяжелые больные (ФЖЕЛ < 50 %; DLCO < 30 %) в исследование не включались
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Нужно признать, что это общая практика при проведении современных рандомизированных контролируемых исследований: более тяжелые пациенты обычно исключаются из исследований, т. к. имеют более высокий риск летальности, возможные сложности при проведении и оценке функциональных изменений и потенциально более высокий риск развития НЯ.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    42191
    Prefix
    В настоящее время появились первые данные об эффективности нинтеданиба у таких пациентов5, однако для окончательных выводов их недостаточно. С другой стороны, согласно критериям исключения, пациенты с DLCO> 80 % или анамнезом заболевания > 5 лет также исключались из исследования INPULSIS
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Это означает, что эффективность терапии нинтеданибом при ранних стадиях ИЛФ пока изучена недостаточно. Вследствие вариабельного течения ИЛФ [74] также очень сложно решить вопрос об инициации терапии у пациента с длительной историей относительно стабильного течения заболевания.
    (check this in PDF content)

  54. Start
    43174
    Prefix
    препаратами должно быть основано не только на документированном снижении функциональных показателей, но и на балансе эффективности, прогноза, стоимости терапии, риска НЯ и предпочтений пациента. В исследование INPULSIS включались пациенты в возрасте старше 40 лет, но без верхней границы возраста, в итоге были включены в основном больные в возрасте 60–70 лет
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Возможно, у пожилых пациентов отмечается другой ответ на терапию по сравнению с более молодыми больными вследствие большего числа сопутствующих заболеваний; при этом необходимо принимать во внимание более короткую ожидаемую продолжительность их жизни.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    44306
    Prefix
    Также в настоящее время нет данных об эффективности нинтеданиба еще у одной группы пациентов – когда ОИП подтвержден морфологически, но при этом картина КТВР не соответствует паттерну ОИП
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Такие пациенты также исключались из исследования INPULSIS. Таким образом, т. к. пациенты с другими фиброзирующими заболеваниями легких не принимали участия в интервенционных клинических исследованиях [25], в настоящее время пока неизвестно, будет ли терапия нинтеданибом эффективна в таких случаях, например при системных заболеваниях соединительной ткани или при фибротич
    (check this in PDF content)

  56. Start
    44523
    Prefix
    Такие пациенты также исключались из исследования INPULSIS. Таким образом, т. к. пациенты с другими фиброзирующими заболеваниями легких не принимали участия в интервенционных клинических исследованиях
    Exact
    [25]
    Suffix
    , в настоящее время пока неизвестно, будет ли терапия нинтеданибом эффективна в таких случаях, например при системных заболеваниях соединительной ткани или при фибротической форме неспецифической интерстициальной пневмонии, которые могут иметь сходное с ИЛФ течение.
    (check this in PDF content)