The 108 reference contexts in paper A. Kadushkin G., A. Taganovich D., А. Кадушкин Г., А. Таганович Д. (2017) “Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Molecular mechanisms of corticosteroid resistance in patients with chronic obstructive pulmonary disease” / spz:neicon:pulmonology:y:2016:i:6:p:736-747

  1. Start
    429
    Prefix
    Ни один из препаратов, применяемых для лечения этого заболевания, в долговременной перспективе не позволяет предупредить прогрессирующее снижение функции легких. В настоящее время для терапии ХОБЛ широко применяются ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), поскольку они способны оказывать противовоспалительное действие
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Однако их эффективность при ХОБЛ значительно ограничена [2]. Так, влияния иГКС на прогрессирование заболевания и смертность не установлено, отмечается лишь УДК 616.24;036.12;052:547.92 Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких А.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    491
    Prefix
    В настоящее время для терапии ХОБЛ широко применяются ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), поскольку они способны оказывать противовоспалительное действие [1]. Однако их эффективность при ХОБЛ значительно ограничена
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Так, влияния иГКС на прогрессирование заболевания и смертность не установлено, отмечается лишь УДК 616.24;036.12;052:547.92 Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких А.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5748
    Prefix
    Molecular mechanisms of corticosteroid resistance in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Russian Pulmonology. 2016; 26 (6): 736–747 (in Russian). DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-736-747 в небольшое улучшение качества жизни пациентов
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Имеются данные о снижении количества обострений ХОБЛ при применении иГКС [3], однако они оспариваются в некоторых исследованиях [4]; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ [1].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    5829
    Prefix
    Molecular mechanisms of corticosteroid resistance in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Russian Pulmonology. 2016; 26 (6): 736–747 (in Russian). DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-736-747 в небольшое улучшение качества жизни пациентов [3]. Имеются данные о снижении количества обострений ХОБЛ при применении иГКС
    Exact
    [3]
    Suffix
    , однако они оспариваются в некоторых исследованиях [4]; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ [1].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5888
    Prefix
    DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-736-747 в небольшое улучшение качества жизни пациентов [3]. Имеются данные о снижении количества обострений ХОБЛ при применении иГКС [3], однако они оспариваются в некоторых исследованиях
    Exact
    [4]
    Suffix
    ; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ [1].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    6118
    Prefix
    Имеются данные о снижении количества обострений ХОБЛ при применении иГКС [3], однако они оспариваются в некоторых исследованиях [4]; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В исследованиях in vitro способности иГКС ингибировать секрецию цитокинов альвеолярными макрофагами не показано [5]. В настоящее время сформировалось 3 точки зрения относительно стероидорезистентности (СР) у больных ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6239
    Prefix
    оспариваются в некоторых исследованиях [4]; иГКС не влияют на количество нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и эозинофилов, а также на уровень провоспалительных цитокинов, ферментов и активных форм кислорода в мокроте и дыхательных путях пациентов с ХОБЛ [1]. В исследованиях in vitro способности иГКС ингибировать секрецию цитокинов альвеолярными макрофагами не показано
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В настоящее время сформировалось 3 точки зрения относительно стероидорезистентности (СР) у больных ХОБЛ. С точки зрения одной из них отмечается, что все пациенты с ХОБЛ имеют сниженный ответ на ГКС, и, следовательно, всем больным необходимо корректировать лечение [2, 6].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6517
    Prefix
    В настоящее время сформировалось 3 точки зрения относительно стероидорезистентности (СР) у больных ХОБЛ. С точки зрения одной из них отмечается, что все пациенты с ХОБЛ имеют сниженный ответ на ГКС, и, следовательно, всем больным необходимо корректировать лечение
    Exact
    [2, 6]
    Suffix
    . Другое мнение основано на том, что только некоторые пациенты с ХОБЛ имеют патологический ответ на ГКС, соответственно только они нуждаются в изменении режима применяемой терапии [5].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6718
    Prefix
    С точки зрения одной из них отмечается, что все пациенты с ХОБЛ имеют сниженный ответ на ГКС, и, следовательно, всем больным необходимо корректировать лечение [2, 6]. Другое мнение основано на том, что только некоторые пациенты с ХОБЛ имеют патологический ответ на ГКС, соответственно только они нуждаются в изменении режима применяемой терапии
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Сейчас совершенно очевидно, что ключ к пониманию механизмов формирования СР при ХОБЛ находится в раскрытии закономерностей функционирования ГКС-рецептора (ГР) и путей передачи гормонального сигнала.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    7381
    Prefix
    Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов Строение глюкокортикостероидного рецептора ГКС путем свободной диффузии проникают в клетку сквозь плазматическую мембрану и в цитоплазме связываются с рецептором
    Exact
    [7]
    Suffix
    . ГР состоит из 3 доменов. Функция гормон-связывающего домена, расположенного на С-концевом участке полипептидной цепи ГР, заключается в связывании гормона. Он также взаимодействует с белками теплового шока hsp90 (heat shock proteins) с образованием единого комплекса.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7883
    Prefix
    Этот комплекс, состоящий из гормон-связывающего домена неактивного (не связанного с гормоном) ГР и hsp90, также включает другие белки – hsp70, hsp40, Hop, p23, иммунофилины (FKBP51, FKBP52, Cyp44, PP5)
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Молекулы hsp90 способствуют фолдингу гормон-связывающего домена. Приобретенная вследствие этого пространственная структура обеспечивает высокоафинное связывание с гормоном. Кроме того, hsp90 препятствуют транслокации ГР, не связанного с гормоном, в ядро [8].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8161
    Prefix
    Приобретенная вследствие этого пространственная структура обеспечивает высокоафинное связывание с гормоном. Кроме того, hsp90 препятствуют транслокации ГР, не связанного с гормоном, в ядро
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Центральный (ДНК-связывающий) домен вовлечен в связывание ГР с ДНК. Этот домен имеет 2 участка надвторичной структуры, получивших название «цинковые пальцы», которые после проникновения ГР в ядро связываются с определенными сайтами в молекуле ДНК.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8528
    Prefix
    Этот домен имеет 2 участка надвторичной структуры, получивших название «цинковые пальцы», которые после проникновения ГР в ядро связываются с определенными сайтами в молекуле ДНК. Домен, расположенный в N-концевой области рецептора, участвует в активации транскрипции генов
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Обязательным условием переноса ГР через ядерную пору является объединение димера ГР с белком ядерного транспорта импортином-α[10]. Оказавшись в ядре, димер рецептора взаимодействует со строго определенными ГКС-респонсивными элементами ДНК (glucocorticoid response element(GRE)), расположенными в промоторной области генов, а также с коактиваторами транскрипции.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8659
    Prefix
    Домен, расположенный в N-концевой области рецептора, участвует в активации транскрипции генов [9]. Обязательным условием переноса ГР через ядерную пору является объединение димера ГР с белком ядерного транспорта импортином-α
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Оказавшись в ядре, димер рецептора взаимодействует со строго определенными ГКС-респонсивными элементами ДНК (glucocorticoid response element(GRE)), расположенными в промоторной области генов, а также с коактиваторами транскрипции.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9178
    Prefix
    Присоединение гомодимера рецептора к GRE приводит к активации транскрипции генов (при действии через «позитивные» GRE) или ингибированию транскрипции генов (при действии через «негативные» GRE)
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Отмечено, что взаимодействие ГР с «негативными» GRE является одним из механизмов развития побочных эффектов ГКС. Так, ингибирование экспрессии остеокальцина, который вовлечен в синтез кости, приводит к развитию остеопороза.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    9602
    Prefix
    Так, ингибирование экспрессии остеокальцина, который вовлечен в синтез кости, приводит к развитию остеопороза. Известно, что связывание ГР с «негативными» GRE также ингибирует транскрипцию пролактина, проопиомеланокортина, кортикотропин-рилизинг гормона, кератина, пролиферина
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Активация глюкокортикостероидами транскрипции генов Взаимодействие комплекса ГКС и ГР с «позитивными» GRE и коактиваторами транскрипции, в частности с CBP (cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein (CREB)-binding protein), PCAF (p300/CBP-associated factor), GRIP-1 (glucocorticoid receptor-interacting protein-1), активирует транскрипцию генов, код
    (check this in PDF content)

  17. Start
    10336
    Prefix
    -interacting protein-1), активирует транскрипцию генов, кодирующих β2-адренергические рецепторы, липокортин-1, интерлейкин (IL)-10, DOK-1 (docking protein-1), Dexras, p11/кальпактинсвязывающий белок, тристетрапролин, ГКС-индуцированную лейциновую застежку (ГИЛЗ), фосфатазу-1 митоген-активируемой протеинкиназы (MAПK) (mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MPK-1))
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Активная MPK-1 ингибирует за счет дефосфорилирования MAПK. Полагают, что вследствие этого данный фермент обладает выраженным противовоспалительным действием. Вместе с тем сообщается о роли MKP-1 в развитии остеопороза и метаболических нарушений, индуцированных ГКС [12].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    10623
    Prefix
    Полагают, что вследствие этого данный фермент обладает выраженным противовоспалительным действием. Вместе с тем сообщается о роли MKP-1 в развитии остеопороза и метаболических нарушений, индуцированных ГКС
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В свою очередь, активированный белок ГИЛЗ ингибирует транскрипционный ядерный фактор-κB (NF-κB) и пути передачи сигнала в клетке, опосредованные MAПK (в т. ч. за счет ингибирования протеинов Ras и Raf) и фосфатидилинозитол-3-киназой [13].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10870
    Prefix
    В свою очередь, активированный белок ГИЛЗ ингибирует транскрипционный ядерный фактор-κB (NF-κB) и пути передачи сигнала в клетке, опосредованные MAПK (в т. ч. за счет ингибирования протеинов Ras и Raf) и фосфатидилинозитол-3-киназой
    Exact
    [13]
    Suffix
    . ГИЛЗ способен ингибировать образование хемокинов CCL3 и CCL5, антигенпрезентирующих молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, костимуляторных молекул CD80 и CD86, что приводит к снижению миграции и активации воспалительных клеток [13].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    11145
    Prefix
    ГИЛЗ способен ингибировать образование хемокинов CCL3 и CCL5, антигенпрезентирующих молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, костимуляторных молекул CD80 и CD86, что приводит к снижению миграции и активации воспалительных клеток
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Белок «цинковых пальцев» тристетрапролин, активированный ГКС, может дестабилизировать мРНК циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α (TNF-α), фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), IL-1) благодаря связыванию с участками, богатыми адениловыми и уридиловыми нуклеотидами (adenylate-uridylate-rich elements (AREs)) в составе мРН
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11594
    Prefix
    ГКС, может дестабилизировать мРНК циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α (TNF-α), фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), IL-1) благодаря связыванию с участками, богатыми адениловыми и уридиловыми нуклеотидами (adenylate-uridylate-rich elements (AREs)) в составе мРНК. При этом происходит деаденилирование AREs
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Таким образом, ГКС, индуцируя экспрессию мРНК тристетрапролина и последующий синтез этого белка, способствуют быстрому распаду мРНК цитокинов и ферментов и соответственно – сниженному их образованию.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    12367
    Prefix
    пыли и химикатов, поступающие в легочную ткань, вызывают воспаление, которое сопровождается активацией факторов транскрипции (NF-κB, AP-1, STAT, CREB) в альвеолярных макрофагах и эпителиальных клетках воздухоносных путей. Эти факторы транскрипции при содействии коактиваторов запускают транскрипцию генов провоспалительных цитокинов, хемокинов и ферментов
    Exact
    [15]
    Suffix
    . При этом в основе изменения транскрипции генов лежит модификация структуры хроматина. Известно, что хроматин (материал хромосом) построен из нуклеосом, которые состоят из октамера гистонов (содержит 8 молекул гистонов – по 2 молекулы каждого из классов H2A, H2B, H3 и H4), вокруг которого молекула ДНК делает приблизительно 1,65 оборота [16].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    12715
    Prefix
    Известно, что хроматин (материал хромосом) построен из нуклеосом, которые состоят из октамера гистонов (содержит 8 молекул гистонов – по 2 молекулы каждого из классов H2A, H2B, H3 и H4), вокруг которого молекула ДНК делает приблизительно 1,65 оборота
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Гистоны имеют длинные N-концевые «хвосты», богатые остатками лизина (рис. 1). Ацетилирование лизина гистонов приводит к уменьшению их заряда, в результате чего гистоны легче отсоединяются от ДНК, которая становится доступна ферменту РНК-полимеразе II (обеспечивает синтез мРНК), т. е. активируется транскрипция генов (рис. 2).
    (check this in PDF content)

  24. Start
    13247
    Prefix
    к уменьшению их заряда, в результате чего гистоны легче отсоединяются от ДНК, которая становится доступна ферменту РНК-полимеразе II (обеспечивает синтез мРНК), т. е. активируется транскрипция генов (рис. 2). Показано, что ацетилирование остатков лизина гистона H4 сопровождается активированием NF-κB в эпителиальных клетках легких и повышением экспрессии генов провоспалительных цитокинов
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Известно, что семейство фактора транскрипции NF&κBвключает 5 белков – p65 (RelA), RelB, c-Rel, p105 (p50) и p100 (p52), которые формируют гомодимерные и гетеродимерные комплексы [18].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    13444
    Prefix
    Показано, что ацетилирование остатков лизина гистона H4 сопровождается активированием NF-κB в эпителиальных клетках легких и повышением экспрессии генов провоспалительных цитокинов [17]. Известно, что семейство фактора транскрипции NF&κBвключает 5 белков – p65 (RelA), RelB, c-Rel, p105 (p50) и p100 (p52), которые формируют гомодимерные и гетеродимерные комплексы
    Exact
    [18]
    Suffix
    . NF-κB находится в цитоплазме в неактивной форме за счет влияния ингибитора – IκBα. Классический путь активации NF-κB заключается в стимуляции цитокинами (TNF-αи IL-1β) ферментного комплекса IKKβ (IκB-kinase complex-β), который фосфорилирует 2 сериновых остатка IκBα.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    13828
    Prefix
    Классический путь активации NF-κB заключается в стимуляции цитокинами (TNF-αи IL-1β) ферментного комплекса IKKβ (IκB-kinase complex-β), который фосфорилирует 2 сериновых остатка IκBα. Фосфорилированный IκBαподвергается убиквитинилированию и последующему разрушению в протеасоме
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Высвобождение гетеродимера NFκB, включающего p65 и p50, от IκBαпозволяет этому фактору транскрипции транслоцироваться в ядро, где он посредством домена RHD (Rel homology domain) связывается с соКадушкин А.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    15322
    Prefix
    Histone deacetylase (HDAC) causes deacetylation of histone H4 lysine that results in DNA is tightly wound around histone proteins ответствующими респонсивными элементами ДНК в промоторах генов и далее взаимодействует с коактиваторами транскрипции, в частности с CBP и PCAF
    Exact
    [18, 19]
    Suffix
    . Тем самым усиливается транскрипция генов, вовлеченных в воспалительный ответ. Комплекс ГР с ГКС может непосредственно связываться с белком p65 NF-κB и ингибировать его активность [20]. Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме [21].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    15518
    Prefix
    is tightly wound around histone proteins ответствующими респонсивными элементами ДНК в промоторах генов и далее взаимодействует с коактиваторами транскрипции, в частности с CBP и PCAF [18, 19]. Тем самым усиливается транскрипция генов, вовлеченных в воспалительный ответ. Комплекс ГР с ГКС может непосредственно связываться с белком p65 NF-κB и ингибировать его активность
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме [21]. Еще один механизм влияния ГКС на NF-κB связан с тем, что взаимодействие деацетилированного ГР с коактиватором транскрипции CBP приводит к ингибированию его ГАТ-активности [17] (рис. 3).
    (check this in PDF content)

  29. Start
    15675
    Prefix
    Комплекс ГР с ГКС может непосредственно связываться с белком p65 NF-κB и ингибировать его активность [20]. Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Еще один механизм влияния ГКС на NF-κB связан с тем, что взаимодействие деацетилированного ГР с коактиватором транскрипции CBP приводит к ингибированию его ГАТ-активности [17] (рис. 3). Дополнительно ГР привлекает фермент ГДА-2, который подавляет ацетилирование гистонов [17].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    15855
    Prefix
    Кроме того, ГКС увеличивают экспрессию мРНК IκBα, что приводит к увеличению продукции этого белка и подавлению активности NF-κB в цитоплазме [21]. Еще один механизм влияния ГКС на NF-κB связан с тем, что взаимодействие деацетилированного ГР с коактиватором транскрипции CBP приводит к ингибированию его ГАТ-активности
    Exact
    [17]
    Suffix
    (рис. 3). Дополнительно ГР привлекает фермент ГДА-2, который подавляет ацетилирование гистонов [17]. Как следствие, ингибируется транскрипция генов-«мишеней» NF-κB. Фактор транскрипции AP&1является гетеродимером, состоящим из субъединиц c-Fos и c-Jun.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    15959
    Prefix
    Еще один механизм влияния ГКС на NF-κB связан с тем, что взаимодействие деацетилированного ГР с коактиватором транскрипции CBP приводит к ингибированию его ГАТ-активности [17] (рис. 3). Дополнительно ГР привлекает фермент ГДА-2, который подавляет ацетилирование гистонов
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Как следствие, ингибируется транскрипция генов-«мишеней» NF-κB. Фактор транскрипции AP&1является гетеродимером, состоящим из субъединиц c-Fos и c-Jun. Дополнительно к с-Jun также могут присоединяться белки ATF и GDP.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    16362
    Prefix
    Дополнительно к с-Jun также могут присоединяться белки ATF и GDP. Провоспалительные цитокины TNF-α иIL-1βспособствуют образованию гетеродимера субъединиц, стимулируя активацию c-Jun N-терминальной киназы (JNK), члена семейства МАПК
    Exact
    [22]
    Suffix
    . JNK фосфорилирует субъединицу c-Jun, что позволяет ей димеризоваться с c-Fos. Гетеродимер субъединиц затем связывается с AP-1-респонсивными элементами, расположенными в промоторах генов, и изменяет их транскрипцию.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    16709
    Prefix
    Гетеродимер субъединиц затем связывается с AP-1-респонсивными элементами, расположенными в промоторах генов, и изменяет их транскрипцию. ГР может подавлять транскрипционную активность AP-1, непосредственно взаимодействуя с c-Jun
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Согласно данным других исследователей, ГР угнетает AP-1, ингибируя активацию JNK [24]. Ингибирование ГКС NF-κB и AP-1 в периферической крови и воздухоносных путях пациентов с ХОБЛ приводит к подавлению транскрипции и последующего синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), TNF-α), хемокинов
    (check this in PDF content)

  34. Start
    16800
    Prefix
    Гетеродимер субъединиц затем связывается с AP-1-респонсивными элементами, расположенными в промоторах генов, и изменяет их транскрипцию. ГР может подавлять транскрипционную активность AP-1, непосредственно взаимодействуя с c-Jun [23]. Согласно данным других исследователей, ГР угнетает AP-1, ингибируя активацию JNK
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Ингибирование ГКС NF-κB и AP-1 в периферической крови и воздухоносных путях пациентов с ХОБЛ приводит к подавлению транскрипции и последующего синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), TNF-α), хемокинов (IL-8, CCL5, моноцитарного хемотаксического протеина-1), ферментов (матриксных металло
    (check this in PDF content)

  35. Start
    17446
    Prefix
    колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), TNF-α), хемокинов (IL-8, CCL5, моноцитарного хемотаксического протеина-1), ферментов (матриксных металлопротеиназ (ММП), индуцибельной NOсинтазы (iNOS), ЦОГ-2), молекул адгезии (ICAM-1, VCAM, E-селектина), поскольку гены этих провоспалительных факторов в своей промоторной области содержат участки для взаимодействия с NF-κB или AP-1
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Роль названных цитокинов, ферментов, молекул адгезии при ХОБЛ описана ранее. Помимо NF-κB и AP-1, ГКС могут ингибировать и другие факторы транскрипции, в частности CREB, IRF3 (interferon regulatory factor-3), ядерный фактор акРис. 2.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    19525
    Prefix
    Corepressor molecules include histone deacetylase 2 (HDAC2), NCoR (nuclear receptor corepressor), NuRD, mSin3 which possess histone deacetylase activity and inhibit gene transcription тивированных Т-клеток (NFAT –nuclear factor of activated T-cells), STAT (signal transducer and activator of transcription), T-Bet (T-box expressed inT-cells), GATA-3
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Отдельного внимания заслуживает фактор транс& крипции GATA&3.Он стимулирует иммунный ответ с вовлечением Т-хелперов 2-го типа (Th2) и подавляет иммунный ответ, протекающий с преобладанием Th1.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    19994
    Prefix
    GATA-3 транслоцируется из цитоплазмы в ядро, как и ГР, через специальный ядерный белок импортин-α. Фосфорилирование GATA-3 при помощи p38-MAПK усиливает его взаимодействие с импортином-αи, как следствие, ускоряет последующий транспорт в ядро
    Exact
    [25]
    Suffix
    . ГКС ингибируют транслокацию GATA-3 в ядро, т. к. ГР, связанный с гормоном, конкурирует с этим фактором транскрипции за перемещение в ядро через импортин-α, а также индуцирует MKP-1, которая препятствует фосфорилированию GATA-3 с участием p38-MAPK [10].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    20275
    Prefix
    ГР, связанный с гормоном, конкурирует с этим фактором транскрипции за перемещение в ядро через импортин-α, а также индуцирует MKP-1, которая препятствует фосфорилированию GATA-3 с участием p38-MAPK
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Сообщается, что ГКС, ингибируя GATA-3, подавляют дифференцировку и созревание Тh2-клеток, а также снижают секрецию этими клетками цитокинов IL-4, IL-5, IL-13 [10]. Напомним, что для ХОБЛ характерен иммунный ответ, протекающий по Th1-типу.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    20449
    Prefix
    ГР, связанный с гормоном, конкурирует с этим фактором транскрипции за перемещение в ядро через импортин-α, а также индуцирует MKP-1, которая препятствует фосфорилированию GATA-3 с участием p38-MAPK [10]. Сообщается, что ГКС, ингибируя GATA-3, подавляют дифференцировку и созревание Тh2-клеток, а также снижают секрецию этими клетками цитокинов IL-4, IL-5, IL-13
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Напомним, что для ХОБЛ характерен иммунный ответ, протекающий по Th1-типу. Глюкокортикостероиды могут угнетать пути передачи сигнала, ассоциированные с митоген;активируемыми протеинкиназами MAПK – ферменты, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    23474
    Prefix
    κB (NF-κB) composed of p50 and p65 proteins, which manifests in reduced gene expression of proinflammatory cytokines, chemokines, enzymes, adhesion molecules ными сигналами (extracellular-signal-regulated kinase– ERK1 и ERK2); c-Jun N-терминальные киназы (JNK1, JNK2 и JNK3) и p38-MAПK (α, β, γи δ). Как указывалось выше, JNK регулируют активацию фактора транскрипции AP-1
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Полагают, что механизм действия p38-MAПK сводится к посттранскрипционной стабилизации мРНК посредством AREs, расположенных в 3'-нетранслируемой области мРНК. Это подсемейство MAПK стабилизирует мРНК, которые кодируют провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, ФРЭС) и ферменты (ЦОГ-2, ММП-9) [26].
    (check this in PDF content)

  41. Start
    23807
    Prefix
    Полагают, что механизм действия p38-MAПK сводится к посттранскрипционной стабилизации мРНК посредством AREs, расположенных в 3'-нетранслируемой области мРНК. Это подсемейство MAПK стабилизирует мРНК, которые кодируют провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, ФРЭС) и ферменты (ЦОГ-2, ММП-9)
    Exact
    [26]
    Suffix
    . ERK1/2 фосфорилируют различные субстраты и таким образом изменяют их активность. Известно более 150 субстратов, на которые оказывают влияние ERK1/2, включая факторы транскрипции, протеинкиназы, протеинфосфатазы, белки цитоскелета, рецепторы, сигнальные молекулы, апоптотические белки [27].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    24109
    Prefix
    Известно более 150 субстратов, на которые оказывают влияние ERK1/2, включая факторы транскрипции, протеинкиназы, протеинфосфатазы, белки цитоскелета, рецепторы, сигнальные молекулы, апоптотические белки
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Комплекс ГР и ГКС угнетает MAПK, ингибируя их фосфорилирование – необходимый этап активации. Сообщается также, что ингибирование активности p38-MAПK под влиянием комплекса ГР–ГКС является результатом индуцированной экспрессии MKP-1 [28].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    24352
    Prefix
    Комплекс ГР и ГКС угнетает MAПK, ингибируя их фосфорилирование – необходимый этап активации. Сообщается также, что ингибирование активности p38-MAПK под влиянием комплекса ГР–ГКС является результатом индуцированной экспрессии MKP-1
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Молекулярные механизмы стероидорезистентности На сегодняшний день известно несколько механизмов развития СР. К ним относятся нарушение связывания и транслокации ГР в ядро, повышенная экспрессия изоформы ГР-β, снижение экспрессии MKP-1 и увеличение экспрессии фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (macrophage migration inhibitory factor (MIF)), нарушение ацетилирования гисто
    (check this in PDF content)

  44. Start
    25242
    Prefix
    Так, отношение уровня фосфорилированной (активной) p38-MAПK к уровню общей p38-MAПK существенно повышено в мышечной ткани курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Дексаметазон не влиял на активность p38-MAПK в альвеолярных макрофагах курящих пациентов с ХОБЛ, индуцированных липополисахаридом [30]. Более того, использование преднизолона не ингибировало активность p38-MAПK в цельной крови пациентов с ХОБЛ ex vivo[31].
    (check this in PDF content)

  45. Start
    25385
    Prefix
    Так, отношение уровня фосфорилированной (активной) p38-MAПK к уровню общей p38-MAПK существенно повышено в мышечной ткани курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [29]. Дексаметазон не влиял на активность p38-MAПK в альвеолярных макрофагах курящих пациентов с ХОБЛ, индуцированных липополисахаридом
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Более того, использование преднизолона не ингибировало активность p38-MAПK в цельной крови пациентов с ХОБЛ ex vivo[31]. Показано, что p38-MAПK может сама модулировать активность ГР.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    25516
    Prefix
    Дексаметазон не влиял на активность p38-MAПK в альвеолярных макрофагах курящих пациентов с ХОБЛ, индуцированных липополисахаридом [30]. Более того, использование преднизолона не ингибировало активность p38-MAПK в цельной крови пациентов с ХОБЛ ex vivo
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Показано, что p38-MAПK может сама модулировать активность ГР. Механизм влияния p38-MAПK на ГР связывают с тем, что этот фермент способен фосфорилировать остатки серина, расположенные в позиции 226 рецептора (Сер226), что угнетает связывание ГР с ГКС и снижает транслокацию ГР в ядро.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    26132
    Prefix
    В свою очередь повышенная активность p38-MAPK может привести к повышенной экспрессии генов, кодирующих провоспалительные протеины, и как следствие, к усилению воспалительного процесса
    Exact
    [32]
    Suffix
    . В исследованиях in vitroc-Jun N-терминальная киназа так же, как и p38-MAPK, фосфорилировала остатки Сер226 ГР и изменяла его способность модифицировать транскрипцию генов. Последнее обстоятельство было связано с нарушением транслокации ГР в ядро и усиленным его транспортом из ядра [33].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    26433
    Prefix
    В исследованиях in vitroc-Jun N-терминальная киназа так же, как и p38-MAPK, фосфорилировала остатки Сер226 ГР и изменяла его способность модифицировать транскрипцию генов. Последнее обстоятельство было связано с нарушением транслокации ГР в ядро и усиленным его транспортом из ядра
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Сообщается, что и 3-я MAPK, ERK, также вовлечена в развитие СР. Так, микробные суперантигены, в частности стафилококковый энтеротоксин B, индуцировали СР Т-лимфоцитов здоровых доноров in vitro посредством фосфорилирования и активации ERK, что в дальнейшем приводило к фосфорилированию ГР-αи нарушению транслокации его в ядро [34].
    (check this in PDF content)

  49. Start
    26782
    Prefix
    Так, микробные суперантигены, в частности стафилококковый энтеротоксин B, индуцировали СР Т-лимфоцитов здоровых доноров in vitro посредством фосфорилирования и активации ERK, что в дальнейшем приводило к фосфорилированию ГР-αи нарушению транслокации его в ядро
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Примечательно, что специфические ингибиторы ERK были способны восстанавливать СЧ [34]. Протеинфосфатаза 2А (ПФ2А) – серинтреониновая фосфатаза, которая участвует в дефосфорилировании ГР. По результатам исследования с клеточной линией моноцитов U937 показано, что снижение СЧ клеток сопровождается снижением активности ПФ2А [35].
    (check this in PDF content)

  50. Start
    26867
    Prefix
    Так, микробные суперантигены, в частности стафилококковый энтеротоксин B, индуцировали СР Т-лимфоцитов здоровых доноров in vitro посредством фосфорилирования и активации ERK, что в дальнейшем приводило к фосфорилированию ГР-αи нарушению транслокации его в ядро [34]. Примечательно, что специфические ингибиторы ERK были способны восстанавливать СЧ
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Протеинфосфатаза 2А (ПФ2А) – серинтреониновая фосфатаза, которая участвует в дефосфорилировании ГР. По результатам исследования с клеточной линией моноцитов U937 показано, что снижение СЧ клеток сопровождается снижением активности ПФ2А [35].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    27117
    Prefix
    Протеинфосфатаза 2А (ПФ2А) – серинтреониновая фосфатаза, которая участвует в дефосфорилировании ГР. По результатам исследования с клеточной линией моноцитов U937 показано, что снижение СЧ клеток сопровождается снижением активности ПФ2А
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Более того, при воздействии окадаевой кислоты (ингибитор ПФ2А) снижалась СЧ, что сопровождалось снижением фосфорилирования Сер226 ГР и нарушением транслокации ГР в ядро моноцитов.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    27466
    Prefix
    Более того, при воздействии окадаевой кислоты (ингибитор ПФ2А) снижалась СЧ, что сопровождалось снижением фосфорилирования Сер226 ГР и нарушением транслокации ГР в ядро моноцитов. Активность и экспрессия ПФ2А снижались в мононуклеарных клетках крови СР-пациентов с бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми людьми
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Однако в ткани легких курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курящими людьми активность ПФ2А была повышена [36], что ставит под сомнение вовлеченность ПФ2А в развитие СР при ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    27605
    Prefix
    Активность и экспрессия ПФ2А снижались в мононуклеарных клетках крови СР-пациентов с бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми людьми [35]. Однако в ткани легких курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курящими людьми активность ПФ2А была повышена
    Exact
    [36]
    Suffix
    , что ставит под сомнение вовлеченность ПФ2А в развитие СР при ХОБЛ. Есть и другая точка зрения, согласно которой активность ПФ2А в мононуклеарных клетках периферической крови существенно ниже у курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [37].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    27887
    Prefix
    Есть и другая точка зрения, согласно которой активность ПФ2А в мононуклеарных клетках периферической крови существенно ниже у курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [37]
    Suffix
    . По результатам исследования, проведенного in vitroс использованием мышиных фибробластов, показано, что нитрозилирование ГР с помощью доноров оксида азота (NO) приводит к сниженной способности ГР связываться с ГКС [38].
    (check this in PDF content)

  55. Start
    28124
    Prefix
    По результатам исследования, проведенного in vitroс использованием мышиных фибробластов, показано, что нитрозилирование ГР с помощью доноров оксида азота (NO) приводит к сниженной способности ГР связываться с ГКС
    Exact
    [38]
    Suffix
    . У курящих пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ количество пневмоцитов 2-го типа, экспрессирующих iNOS, в альвеолярных стенках было выше, чем у курящих здоровых людей [39]. Известно, что iNOS в ответ на различные патогенные стимулы способна в течение нескольких часов синтезировать большое количество NO.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    28306
    Prefix
    , проведенного in vitroс использованием мышиных фибробластов, показано, что нитрозилирование ГР с помощью доноров оксида азота (NO) приводит к сниженной способности ГР связываться с ГКС [38]. У курящих пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ количество пневмоцитов 2-го типа, экспрессирующих iNOS, в альвеолярных стенках было выше, чем у курящих здоровых людей
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Известно, что iNOS в ответ на различные патогенные стимулы способна в течение нескольких часов синтезировать большое количество NO. К сожалению, в литературе отсутствуют сведения о том, может ли нитрозилирование ГР способствовать развитию СР у пациентов с ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    29030
    Prefix
    Так, остатки лизина ГР могут связаться с белком убиквитином. В последующем ГР, конъюгированный с убиквитином, подвергается деградации до олигопептидов и аминокислот с участием протеасомы
    Exact
    [40]
    Suffix
    . При этом способность ГР влиять на транскрипцию генов в случае убиквитин-протеасомной деградации существенно снижается. Интересно, что протеасомные ингибиторы в исследовании in vitro усиливали СЧ [40].
    (check this in PDF content)

  58. Start
    29245
    Prefix
    При этом способность ГР влиять на транскрипцию генов в случае убиквитин-протеасомной деградации существенно снижается. Интересно, что протеасомные ингибиторы в исследовании in vitro усиливали СЧ
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Снижение экспрессии MKP;1 и повышение экспрессии MIF Как указывалось, ГКС ослабляют воспалительный процесс путем индукции экспрессии MKP-1, эндогенного ингибитора всех представителей MAПK [28].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    29446
    Prefix
    Интересно, что протеасомные ингибиторы в исследовании in vitro усиливали СЧ [40]. Снижение экспрессии MKP;1 и повышение экспрессии MIF Как указывалось, ГКС ослабляют воспалительный процесс путем индукции экспрессии MKP-1, эндогенного ингибитора всех представителей MAПK
    Exact
    [28]
    Suffix
    . С другой стороны, ГКС могут индуцировать транскрипцию MIF, который, в свою очередь, подавляет эффекты ГКС, главным образом за счет дефосфорилирования и ингибирования MKP-1 [41]. Полагают, что сниженная экспрессия MKP-1 и повышенная экспрессия MIF могут являться еще одной причиной СР при ХОБЛ [2].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    29636
    Prefix
    Снижение экспрессии MKP;1 и повышение экспрессии MIF Как указывалось, ГКС ослабляют воспалительный процесс путем индукции экспрессии MKP-1, эндогенного ингибитора всех представителей MAПK [28]. С другой стороны, ГКС могут индуцировать транскрипцию MIF, который, в свою очередь, подавляет эффекты ГКС, главным образом за счет дефосфорилирования и ингибирования MKP-1
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Полагают, что сниженная экспрессия MKP-1 и повышенная экспрессия MIF могут являться еще одной причиной СР при ХОБЛ [2]. Действительно, в нейтрофилах крови пациентов с ХОБЛ экспрессия MKP-1 была ниже, а экспрессия MIF была выше, чем у здоровых людей [6].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    29771
    Prefix
    С другой стороны, ГКС могут индуцировать транскрипцию MIF, который, в свою очередь, подавляет эффекты ГКС, главным образом за счет дефосфорилирования и ингибирования MKP-1 [41]. Полагают, что сниженная экспрессия MKP-1 и повышенная экспрессия MIF могут являться еще одной причиной СР при ХОБЛ
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Действительно, в нейтрофилах крови пациентов с ХОБЛ экспрессия MKP-1 была ниже, а экспрессия MIF была выше, чем у здоровых людей [6]. У пациентов с другим заболеванием, имеющих сниженную СЧ, по сравнению со СЧ-пациентами экспрессия MKP-1 в альвеолярных макрофагах, которые инкубировали с добавлением ГКС, была ниже [42].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    29917
    Prefix
    Полагают, что сниженная экспрессия MKP-1 и повышенная экспрессия MIF могут являться еще одной причиной СР при ХОБЛ [2]. Действительно, в нейтрофилах крови пациентов с ХОБЛ экспрессия MKP-1 была ниже, а экспрессия MIF была выше, чем у здоровых людей
    Exact
    [6]
    Suffix
    . У пациентов с другим заболеванием, имеющих сниженную СЧ, по сравнению со СЧ-пациентами экспрессия MKP-1 в альвеолярных макрофагах, которые инкубировали с добавлением ГКС, была ниже [42].
    (check this in PDF content)

  63. Start
    30123
    Prefix
    У пациентов с другим заболеванием, имеющих сниженную СЧ, по сравнению со СЧ-пациентами экспрессия MKP-1 в альвеолярных макрофагах, которые инкубировали с добавлением ГКС, была ниже
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Кроме того, макрофаги мышей, у которых отсутствует ген MKP-1, имели сниженный противовоспалительный ответ на ГКС [28], а макрофаги мышей c «выключенным» геном MIF проявляли усиленный противовоспалительный ответ на ГКС [43].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    30255
    Prefix
    У пациентов с другим заболеванием, имеющих сниженную СЧ, по сравнению со СЧ-пациентами экспрессия MKP-1 в альвеолярных макрофагах, которые инкубировали с добавлением ГКС, была ниже [42]. Кроме того, макрофаги мышей, у которых отсутствует ген MKP-1, имели сниженный противовоспалительный ответ на ГКС
    Exact
    [28]
    Suffix
    , а макрофаги мышей c «выключенным» геном MIF проявляли усиленный противовоспалительный ответ на ГКС [43]. Повышение экспрессии глюкокортикостероидного рецептора;β В настоящее время известны 2 изоформы ГР – αи β.
    (check this in PDF content)

  65. Start
    30368
    Prefix
    Кроме того, макрофаги мышей, у которых отсутствует ген MKP-1, имели сниженный противовоспалительный ответ на ГКС [28], а макрофаги мышей c «выключенным» геном MIF проявляли усиленный противовоспалительный ответ на ГКС
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Повышение экспрессии глюкокортикостероидного рецептора;β В настоящее время известны 2 изоформы ГР – αи β. Они образуются путем альтернативного сплайсинга пре-мРНК ГР [9]. Отличие ГР-αот ГР-βзаключается только в строении С-концевого домена, в котором последние 50 аминокислот (в составе ГР-α) заменены на уникальную последовательность из 15 аминокислот (в составе ГР-β)
    (check this in PDF content)

  66. Start
    30541
    Prefix
    мышей, у которых отсутствует ген MKP-1, имели сниженный противовоспалительный ответ на ГКС [28], а макрофаги мышей c «выключенным» геном MIF проявляли усиленный противовоспалительный ответ на ГКС [43]. Повышение экспрессии глюкокортикостероидного рецептора;β В настоящее время известны 2 изоформы ГР – αи β. Они образуются путем альтернативного сплайсинга пре-мРНК ГР
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Отличие ГР-αот ГР-βзаключается только в строении С-концевого домена, в котором последние 50 аминокислот (в составе ГР-α) заменены на уникальную последовательность из 15 аминокислот (в составе ГР-β).
    (check this in PDF content)

  67. Start
    30951
    Prefix
    ГР-αот ГР-βзаключается только в строении С-концевого домена, в котором последние 50 аминокислот (в составе ГР-α) заменены на уникальную последовательность из 15 аминокислот (в составе ГР-β). Такое различие аминокислотного состава имеет существенное функциональное значение, поскольку ГР-βне способен связывать ГКС и изменять активность транскрипции СЧ-генов,
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Зато он может регулировать экспрессию мРНК иных, нечувствительных к стероидам генов. Вместе с тем ГР-βпрямо или косвенно влияет на функционирование изоформы ГР-α, и как следствие, приводит к изменению транскрипции СЧ-генов [44, 45].
    (check this in PDF content)

  68. Start
    31195
    Prefix
    Зато он может регулировать экспрессию мРНК иных, нечувствительных к стероидам генов. Вместе с тем ГР-βпрямо или косвенно влияет на функционирование изоформы ГР-α, и как следствие, приводит к изменению транскрипции СЧ-генов
    Exact
    [44, 45]
    Suffix
    . Это и служит причиной развития СР. Единое мнение относительно механизма влияния ГР-βна ГР-αотсутствует. Полагают, что ГР-βявляется доминантным негативным ингибитором ГР-α. При этом ГР-βспособен конкурировать с ГР-αза связывание с GRE или образовывать транскрипционно неактивные гетеродимерные комплексы, состоящие из ГР-βи ГР-α.
    (check this in PDF content)

  69. Start
    31732
    Prefix
    При этом ГР-βспособен конкурировать с ГР-αза связывание с GRE или образовывать транскрипционно неактивные гетеродимерные комплексы, состоящие из ГР-βи ГР-α. Такие комплексы ГР-α–ГР-βне только не влияют на транскрипцию генов, но и уменьшают количество молекул ГР-α, способных подавлять факторы транскрипции AP-1 и NF-κB
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Кроме того, ГР-βконкурирует с ГР-α за связывание с коактиватором транскрипции GRIP1 и таким образом подавляет транскрипционную активность ГР-α[46]. Однако у пациентов с ХОБЛ уровень мРНК ГР-βв большинстве типов клеток, за исключением нейтрофилов, значительно ниже, чем уровень мРНК ГР-α[6], что дает основание усомниться в вероятности существования подоб
    (check this in PDF content)

  70. Start
    31899
    Prefix
    Такие комплексы ГР-α–ГР-βне только не влияют на транскрипцию генов, но и уменьшают количество молекул ГР-α, способных подавлять факторы транскрипции AP-1 и NF-κB [44]. Кроме того, ГР-βконкурирует с ГР-α за связывание с коактиватором транскрипции GRIP1 и таким образом подавляет транскрипционную активность ГР-α
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Однако у пациентов с ХОБЛ уровень мРНК ГР-βв большинстве типов клеток, за исключением нейтрофилов, значительно ниже, чем уровень мРНК ГР-α[6], что дает основание усомниться в вероятности существования подобного механизма.
    (check this in PDF content)

  71. Start
    32057
    Prefix
    Кроме того, ГР-βконкурирует с ГР-α за связывание с коактиватором транскрипции GRIP1 и таким образом подавляет транскрипционную активность ГР-α[46]. Однако у пациентов с ХОБЛ уровень мРНК ГР-βв большинстве типов клеток, за исключением нейтрофилов, значительно ниже, чем уровень мРНК ГР-α
    Exact
    [6]
    Suffix
    , что дает основание усомниться в вероятности существования подобного механизма. Другой потенциальный механизм может быть связан с влиянием ГР-βна транслокацию ГР-αв ядро. Гиперэкспрессия ГР-βвмышиных клетках линии DO-11.10 снижала транслокацию ГР-αв ядро и угнетала экспрессию мРНК MKP-1, индуцированную ГКС [45].
    (check this in PDF content)

  72. Start
    32390
    Prefix
    Другой потенциальный механизм может быть связан с влиянием ГР-βна транслокацию ГР-αв ядро. Гиперэкспрессия ГР-βвмышиных клетках линии DO-11.10 снижала транслокацию ГР-αв ядро и угнетала экспрессию мРНК MKP-1, индуцированную ГКС
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Еще один механизм действия ГР-βне связан с ГР-α, однако может способствовать развитию СР. Так, гиперэкспрессия ГР-βв трансгенных мышиных клетках снижала экспрессию мРНК и уровень белка ГДА-2.
    (check this in PDF content)

  73. Start
    32745
    Prefix
    Так, гиперэкспрессия ГР-βв трансгенных мышиных клетках снижала экспрессию мРНК и уровень белка ГДА-2. Более того, подавление экспрессии гена ГР-β в клетках бронхоальвеолярной лаважной жидкости людей, резистентных к ГКС, повышало экспрессию гена ГДА-2
    Exact
    [47]
    Suffix
    . О значении ГДА-2 в развитии СР описано далее. Снижение активности гистондеацетилазы Cтимуляция альвеолярных макрофагов здоровых людей TNF-αили IL-1βзапускает активацию факторов транскрипции NF-κB и AP-1, что приводит к ацетилированию гистонов и последующей транскрипции генов, кодирующих провоспалительные цитокины.
    (check this in PDF content)

  74. Start
    33301
    Prefix
    ГКС, связываясь с ГР-α, препятствуют этим процессам, вовлекая ГДА-2. Этот фермент ингибирует ацетилирование гистонов, индуцированное NF-κB и AP-1, что в свою очередь супрессирует гены цитокинов
    Exact
    [15]
    Suffix
    . У пациентов с ХОБЛ сигаретный дым не только приводит к активации макрофагов, но и способствует снижению активности ГДА-2 [48]. Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов [49].
    (check this in PDF content)

  75. Start
    33438
    Prefix
    Этот фермент ингибирует ацетилирование гистонов, индуцированное NF-κB и AP-1, что в свою очередь супрессирует гены цитокинов [15]. У пациентов с ХОБЛ сигаретный дым не только приводит к активации макрофагов, но и способствует снижению активности ГДА-2
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов [49]. Показано, что у пациентов с ХОБЛ активность ГДА-2 в легочной ткани, биоптатах бронхов и альвеолярных макрофагах существенно ниже, чем у здоровых людей [48, 50].
    (check this in PDF content)

  76. Start
    33630
    Prefix
    У пациентов с ХОБЛ сигаретный дым не только приводит к активации макрофагов, но и способствует снижению активности ГДА-2 [48]. Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Показано, что у пациентов с ХОБЛ активность ГДА-2 в легочной ткани, биоптатах бронхов и альвеолярных макрофагах существенно ниже, чем у здоровых людей [48, 50]. Причем снижение активности ГДА-2 в легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ положительно коррелировало со степенью тяжести бронхиальной обструкции, оцененной по объему форсированного выдоха за 1
    (check this in PDF content)

  77. Start
    33810
    Prefix
    Это усиливает воспалительный ответ, обусловленный активацией NF-κB, и снижает противовоспалительные эффекты ГКС, поскольку ГДА-2 не способна ингибировать ацетилирование гистонов [49]. Показано, что у пациентов с ХОБЛ активность ГДА-2 в легочной ткани, биоптатах бронхов и альвеолярных макрофагах существенно ниже, чем у здоровых людей
    Exact
    [48, 50]
    Suffix
    . Причем снижение активности ГДА-2 в легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ положительно коррелировало со степенью тяжести бронхиальной обструкции, оцененной по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [48].
    (check this in PDF content)

  78. Start
    34053
    Prefix
    Причем снижение активности ГДА-2 в легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ положительно коррелировало со степенью тяжести бронхиальной обструкции, оцененной по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Интересно, что гиперэкспрессия ГДА-2, индуцированная с использованием плазмидного вектора, повышала СЧ альвеолярных макрофагов у пациентов с ХОБЛ до уровня, обнаруживаемого у лиц контрольной группы [49].
    (check this in PDF content)

  79. Start
    34277
    Prefix
    Интересно, что гиперэкспрессия ГДА-2, индуцированная с использованием плазмидного вектора, повышала СЧ альвеолярных макрофагов у пациентов с ХОБЛ до уровня, обнаруживаемого у лиц контрольной группы
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Молекулярные механизмы снижения экспрессии ГДА-2 в ответ на вдыхание сигаретного дыма в настоящее время связывают с окислительным нитрозативным стрессом, которые приводят к образованию пероксинитрита.
    (check this in PDF content)

  80. Start
    34865
    Prefix
    Последний образуется при взаимодействии оксида азота (NO) и супероксид-аниона (О2–) в дыхательных путях пациентов Кадушкин А.Г., Таганович А.Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с ХОБЛ с ХОБЛ
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Сообщается, что у курящих пациентов с ХОБЛ уровень пероксинитрита в конденсате выдыхаемого воздуха значительно выше, чем у курящих здоровых людей [52]. Пероксинитрит, реагируя с остатками тирозина ГДА-2, изменяет этот фермент.
    (check this in PDF content)

  81. Start
    35033
    Prefix
    Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с ХОБЛ с ХОБЛ [51]. Сообщается, что у курящих пациентов с ХОБЛ уровень пероксинитрита в конденсате выдыхаемого воздуха значительно выше, чем у курящих здоровых людей
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Пероксинитрит, реагируя с остатками тирозина ГДА-2, изменяет этот фермент. Модифицированная ГДА-2 связывается с убиквитином и распадается, что приводит к снижению ее активности и СР [53]. Окислительный стресс также приводит к активации фосфатидилинозитол-3-киназы-δ(ФИ3К-δ) (рис. 4).
    (check this in PDF content)

  82. Start
    35223
    Prefix
    Сообщается, что у курящих пациентов с ХОБЛ уровень пероксинитрита в конденсате выдыхаемого воздуха значительно выше, чем у курящих здоровых людей [52]. Пероксинитрит, реагируя с остатками тирозина ГДА-2, изменяет этот фермент. Модифицированная ГДА-2 связывается с убиквитином и распадается, что приводит к снижению ее активности и СР
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Окислительный стресс также приводит к активации фосфатидилинозитол-3-киназы-δ(ФИ3К-δ) (рис. 4). Этот фермент фосфорилирует ряд киназ, в т. ч. Akt (протеинкиназу B), что завершается фосфорилированием и инактивацией ГДА-2.
    (check this in PDF content)

  83. Start
    35581
    Prefix
    Akt (протеинкиназу B), что завершается фосфорилированием и инактивацией ГДА-2. У курящих пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК ФИ3К-δв альвеолярных макрофагах выше, чем у курящих здоровых людей
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Кроме того, отношение уровня фосфорилированной киназы Akt к уровню общей киназы Akt повышено у курящих пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [54]. Киназа Akt, а также ERK1/2 MAПK, могут фосфорилировать (ингибировать) КГС3-β– серинтреониновую протеинкиназу, которая способна регулировать активность большого количества субстратов путем их
    (check this in PDF content)

  84. Start
    35772
    Prefix
    У курящих пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК ФИ3К-δв альвеолярных макрофагах выше, чем у курящих здоровых людей [54]. Кроме того, отношение уровня фосфорилированной киназы Akt к уровню общей киназы Akt повышено у курящих пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Киназа Akt, а также ERK1/2 MAПK, могут фосфорилировать (ингибировать) КГС3-β– серинтреониновую протеинкиназу, которая способна регулировать активность большого количества субстратов путем их фосфорилирования.
    (check this in PDF content)

  85. Start
    36215
    Prefix
    Уровень фосфорилированной (неактивной) КГС3-βвыше в макрофагах легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми и повышается с увеличением степени тяжести ХОБЛ
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Окислительный стресс, индуцированный Н2О2или экстрактом сигаретного дыма (ЭСД), инактивировал КГС3-βв моноцитах крови и бронхиальных эпителиальных клетках линии 16HBE. При этом снижение уровня КГС3-βin vitro ингибировало способность дексаметазона подавлять секрецию IL-8 и ГМ-КСФ моноцитами крови, стимулированными липополисахаридом, следовательно, приводило к СР клеток.
    (check this in PDF content)

  86. Start
    36789
    Prefix
    При этом снижение уровня КГС3-βin vitro ингибировало способность дексаметазона подавлять секрецию IL-8 и ГМ-КСФ моноцитами крови, стимулированными липополисахаридом, следовательно, приводило к СР клеток. Кроме того, угнетение активности КГС3-β приводило к снижению активности ГДА-2 в моноцитах крови, что сопровождалось фосфорилированием серина 394 этого фермента
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Лечебные мероприятия, направленные на преодоление стероидорезистентности Резистентность к противовоспалительным эффектам ГКС представляется главным препятствием эффективного лечения ХОБЛ. Раскрытие отдельных молекулярных механизмов СР позволило предложить терапевтические подходы, повышающие качество лечения этого заболевания.
    (check this in PDF content)

  87. Start
    37296
    Prefix
    Раскрытие отдельных молекулярных механизмов СР позволило предложить терапевтические подходы, повышающие качество лечения этого заболевания. Стратегия лечения стероидорезистентной ХОБЛ заключается в восстановлении СЧ путем влияния на различные патогенетические пути, приводящие к ее развитию
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Преодоление стероидорезистентности за счет восстановления активности гистондеацетилазы;2 Сообщается, что ряд лекарственных средств повышают активность ГДА-2 и таким образом преодолевают СР, связанную с окислительным стрессом у пациентов с ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  88. Start
    37832
    Prefix
    Так, инкубация альвеолярных макрофагов курящих пациентов с ХОБЛ с добавлением теофиллина приводила к увеличению активности ГДА-2 в них до нормальных значений, усилению степени подавления дексаметазоном секреции IL-8 этими клетками и повышению их СЧ
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Сигаретный дым снижал активность ГДА-2 у мышей, в то время как комбинированное пероральное введение мышам дексаметазона и теофиллина повышало активность этого фермента. Такие эффекты теофиллина обусловлены главным образом ингибированием ФИ3К-δ, активированной окислительным стрессом [54] (см. рис. 4).
    (check this in PDF content)

  89. Start
    38140
    Prefix
    Сигаретный дым снижал активность ГДА-2 у мышей, в то время как комбинированное пероральное введение мышам дексаметазона и теофиллина повышало активность этого фермента. Такие эффекты теофиллина обусловлены главным образом ингибированием ФИ3К-δ, активированной окислительным стрессом
    Exact
    [54]
    Suffix
    (см. рис. 4). У пациентов с ХОБЛ при низкой концентрации перорального теофиллина в сочетании с иГКС снижалась концентрация хемокина CCL5 и нейтрофильной эластазы в мокроте по сравнению с использованием пациентами одного лишь иГКС.
    (check this in PDF content)

  90. Start
    38575
    Prefix
    ХОБЛ при низкой концентрации перорального теофиллина в сочетании с иГКС снижалась концентрация хемокина CCL5 и нейтрофильной эластазы в мокроте по сравнению с использованием пациентами одного лишь иГКС. Однако такое комбинированное лечение по сравнению с терапией только иГКС не влияло на уровень IL-8 и количество нейтрофилов в мокроте, ОФВ1и качество жизни пациентов с ХОБЛ
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Такие результаты свидетельствуют о том, что теофиллин не позволяет решить проблему СР у пациентов с ХОБЛ. Трициклический антидепрессант нортриптилин повышал экспрессию ГДА-2 в клеточной линии Рис. 4.
    (check this in PDF content)

  91. Start
    39922
    Prefix
    stress as a result of cigarette smoke exposure activates phosphoinositide-3-kinase δ(PI3Kδ), which leads to phosphorylation (activation) of Akt kinase, phosphorylation (inhibition) of glycogen synthase kinase 3β(GSK3β) and phosphorylation (inactivation) of histone deacetylase 2 (HDAC2) моноцитов человека U937 путем ингибирования ФИ3K-δи подавления фосфорилирования киназы Akt
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Более того, селективные (IC87114) и неселективные (LY294002) ингибиторы ФИ3K-δтакже оказались эффективны в ингибировании фосфорилирования киназы Akt и восстановлении активности ГДА-2 в клетках линии U937, подвергнутых окислительному стрессу [54, 57].
    (check this in PDF content)

  92. Start
    40185
    Prefix
    Более того, селективные (IC87114) и неселективные (LY294002) ингибиторы ФИ3K-δтакже оказались эффективны в ингибировании фосфорилирования киназы Akt и восстановлении активности ГДА-2 в клетках линии U937, подвергнутых окислительному стрессу
    Exact
    [54, 57]
    Suffix
    . Ингаляционные ингибиторы ФИ3K-δв настоящее время проходят клинические испытания для лечения ХОБЛ. Как указывалось, окислительный стресс, развивающийся у курильщиков с ХОБЛ, приводит к СР путем снижения активности ГДА-2.
    (check this in PDF content)

  93. Start
    40794
    Prefix
    В пользу такого предположения косвенно свидетельствуют результаты исследования, в котором при применении N-ацетилцистеина (NAC) повышалась активность общей ГДА в клетках линии U937, сниженную в условиях окислительного стресса
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Более того, NAC подавлял секрецию IL-8 и MMП-9 нейтрофилами крови в ответ на стимуляцию клеток ЭСД [6]. Куркумин в концентрации ниже, чем требуется для проявления его антиоксидантных свойств, повышал способность ГКС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов клетками линии U937, подвергнутых окислительному стрессу (путем инкубации с H2O2или ЭСД), а также повышал эк
    (check this in PDF content)

  94. Start
    40905
    Prefix
    В пользу такого предположения косвенно свидетельствуют результаты исследования, в котором при применении N-ацетилцистеина (NAC) повышалась активность общей ГДА в клетках линии U937, сниженную в условиях окислительного стресса [37]. Более того, NAC подавлял секрецию IL-8 и MMП-9 нейтрофилами крови в ответ на стимуляцию клеток ЭСД
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Куркумин в концентрации ниже, чем требуется для проявления его антиоксидантных свойств, повышал способность ГКС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов клетками линии U937, подвергнутых окислительному стрессу (путем инкубации с H2O2или ЭСД), а также повышал экспрессию ГДА-2 в этих клетках [58].
    (check this in PDF content)

  95. Start
    41228
    Prefix
    Куркумин в концентрации ниже, чем требуется для проявления его антиоксидантных свойств, повышал способность ГКС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов клетками линии U937, подвергнутых окислительному стрессу (путем инкубации с H2O2или ЭСД), а также повышал экспрессию ГДА-2 в этих клетках
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Макролид солитромицин также преодолевал СР клеток линии U937, контактировавших с H2O2, путем повышения активности общей ГДА и ингибирования фосфорилирования киназы Akt [37]. Ингаляционные длительно действующие β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию
    (check this in PDF content)

  96. Start
    41412
    Prefix
    ГКС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов клетками линии U937, подвергнутых окислительному стрессу (путем инкубации с H2O2или ЭСД), а также повышал экспрессию ГДА-2 в этих клетках [58]. Макролид солитромицин также преодолевал СР клеток линии U937, контактировавших с H2O2, путем повышения активности общей ГДА и ингибирования фосфорилирования киназы Akt
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Ингаляционные длительно действующие β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию легких и снижает количество обострений [59].
    (check this in PDF content)

  97. Start
    41669
    Prefix
    Ингаляционные длительно действующие β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию легких и снижает количество обострений
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Такая находка объясняется тем, что сочетанное использование этих препаратов усиливает противовоспалительные эффекты ГКС путем влияния на молекулярные маркеры СР [60–62]. Так, комбинация ДДБА и ГКС по сравнению с ГКС существенно увеличивала транслокацию ГР в ядро клетки и GRE-опосредованную транскрипцию генов в культуре моноцитоподобных клеток линии U937 и первичных
    (check this in PDF content)

  98. Start
    41842
    Prefix
    β2;агонисты Известно, что у пациентов с ХОБЛ комбинация иГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) по сравнению с монотерапией иГКС более эффективно улучшает функцию легких и снижает количество обострений [59]. Такая находка объясняется тем, что сочетанное использование этих препаратов усиливает противовоспалительные эффекты ГКС путем влияния на молекулярные маркеры СР
    Exact
    [60–62]
    Suffix
    . Так, комбинация ДДБА и ГКС по сравнению с ГКС существенно увеличивала транслокацию ГР в ядро клетки и GRE-опосредованную транскрипцию генов в культуре моноцитоподобных клеток линии U937 и первичных бронхиальных эпителиальных клеток человека (ПБЭКЧ) линии BEAS-2B [60].
    (check this in PDF content)

  99. Start
    42141
    Prefix
    Так, комбинация ДДБА и ГКС по сравнению с ГКС существенно увеличивала транслокацию ГР в ядро клетки и GRE-опосредованную транскрипцию генов в культуре моноцитоподобных клеток линии U937 и первичных бронхиальных эпителиальных клеток человека (ПБЭКЧ) линии BEAS-2B
    Exact
    [60]
    Suffix
    . ДДБА формотерол ингибировал фосфорилирование Сер226 ГР и подавлял фосфорилирование JNK1, а также повышал активность ПФ2A в клетках линии U937 в условиях воздействия на эти клетки IL-2 и IL-4, которые снижали СЧ [61].
    (check this in PDF content)

  100. Start
    42365
    Prefix
    ДДБА формотерол ингибировал фосфорилирование Сер226 ГР и подавлял фосфорилирование JNK1, а также повышал активность ПФ2A в клетках линии U937 в условиях воздействия на эти клетки IL-2 и IL-4, которые снижали СЧ
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Примечательно, что только формотерол (полный агонист β2-рецепторов), но не салметерол (частичный агонист β2-рецепторов), восстанавливал СЧ мононуклеарных клеток крови пациентов с ХОБЛ, подвергнутых окислительному стрессу.
    (check this in PDF content)

  101. Start
    42707
    Prefix
    Примечательно, что только формотерол (полный агонист β2-рецепторов), но не салметерол (частичный агонист β2-рецепторов), восстанавливал СЧ мононуклеарных клеток крови пациентов с ХОБЛ, подвергнутых окислительному стрессу. Кроме того, только формотерол ингибировал фосфорилирование Akt в клетках U937, стимулированных H2O2
    Exact
    [62]
    Suffix
    . Ингибитор фосфодиэстеразы;4 Совсем недавно в список препаратов для лечения ХОБЛ вошел селективный ингибитор фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) рофлумиласт, регулирующий внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата [63].
    (check this in PDF content)

  102. Start
    42944
    Prefix
    Ингибитор фосфодиэстеразы;4 Совсем недавно в список препаратов для лечения ХОБЛ вошел селективный ингибитор фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) рофлумиласт, регулирующий внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата
    Exact
    [63]
    Suffix
    . Этот препарат рекомендуется использовать для снижения количества обострений ХОБЛ. Сочетанное введение его активного метаболита N-оксида рофлумиласта (RNO) и дексаметазона в культуральную среду, содержащую нейтрофилы крови пациентов с ХОБЛ, стимулированные ЭСД, восстанавливало СЧ клеток за счет изменения экспрессии ФИ3K-δ, ГДА-2, p65 NF-κB, MKP-1, MIF, ERK1/2 и ГР-β[6
    (check this in PDF content)

  103. Start
    43344
    Prefix
    Сочетанное введение его активного метаболита N-оксида рофлумиласта (RNO) и дексаметазона в культуральную среду, содержащую нейтрофилы крови пациентов с ХОБЛ, стимулированные ЭСД, восстанавливало СЧ клеток за счет изменения экспрессии ФИ3K-δ, ГДА-2, p65 NF-κB, MKP-1, MIF, ERK1/2 и ГР-β
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Комбинация RNO и дексаметазона также модулировала СЧ ПБЭКЧ. При стимуляции этих клеток агонистом Toll-подобных рецепторов-3 (TLR3) и ЭСД снижалась экспрессия ГДА-2 и увеличивались фосфорилирование p38-MAPK, активность AP-1 и экспрессия p65 NF-κB.
    (check this in PDF content)

  104. Start
    43714
    Prefix
    При стимуляции этих клеток агонистом Toll-подобных рецепторов-3 (TLR3) и ЭСД снижалась экспрессия ГДА-2 и увеличивались фосфорилирование p38-MAPK, активность AP-1 и экспрессия p65 NF-κB. Дополнительное введение RNO и дексаметазона к ПБЭКЧ существенно ингибировало эффекты ЭСД и TLR3
    Exact
    [64]
    Suffix
    . В настоящее время доступна лишь таблетированная форма рофлумиласта. При этом терапевтическая эффективность его использования существенно ограничена из-за побочных симптомов (тошнота, диарея, потеря массы тела, нарушение сна, головная боль) [63], развивающихся вследствие ингибирования ФДЭ-4.
    (check this in PDF content)

  105. Start
    43972
    Prefix
    В настоящее время доступна лишь таблетированная форма рофлумиласта. При этом терапевтическая эффективность его использования существенно ограничена из-за побочных симптомов (тошнота, диарея, потеря массы тела, нарушение сна, головная боль)
    Exact
    [63]
    Suffix
    , развивающихся вследствие ингибирования ФДЭ-4. Ведутся работы по созданию ингаляционной формы препарата, которая должна быть лишена этого недостатка. Заключение СР у больных ХОБЛ является главным барьером для эффективной терапии этого заболевания.
    (check this in PDF content)

  106. Start
    44791
    Prefix
    Ответ на этот вопрос должны раскрыть будущие исследования. Следует выделять группы больных с преимущественным механизмом формирования резистентности к ГКС и, таким образом, определять наиболее предпочтительную для них терапию
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В будущем, вероятно, появится возможность изыскать биомаркеры преобладающих механизмов СР для того чтобы должным образом стратифицировать терапию. Имеющиеся сведения о механизмах формирования СР позволили выявить лекарственные препараты, оказывающие влияние на патогенетические звенья этого состояния.
    (check this in PDF content)

  107. Start
    45339
    Prefix
    Так, по результатам экспериментальных исследований отмечено, что антидепрессант нортриптилин и макролид солитромицин могут оказаться эффективными в преодолении СР, ингибируя фосфорилирование киназы Akt
    Exact
    [37, 57]
    Suffix
    . Кадушкин А.Г., Таганович А.Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с ХОБЛ Однако для того чтобы судить об их эффективности при использовании пациентами с ХОБЛ, требуется проведение долгосрочных клинических исследований.
    (check this in PDF content)

  108. Start
    46579
    Prefix
    C и D, безусловно, имеет преимущества перед монотерапией иГКС, но, к сожалению, не влияет на количество обострений ХОБЛ, требующих госпитализации, и смертность, оцененную в течение 12-месячного наблюдения. Более того, положительный эффект сочетанной терапии на качество жизни пациентов можно обнаружить лишь статистически, но клинически он остается незаметным
    Exact
    [59]
    Suffix
    . С учетом экспериментальных исследований, проведенных in vitro, можно прийти к заключению, что комбинация иГКС и ДДБА лишь ограниченно повышает СЧ. По результатам изложенного показана настоятельная необходимость продолжения исследования патогенетических механизмов и молекул, вовлеченных в развитие СР при ХОБЛ, и поиска лекарственных препаратов, обладающих способностью вос
    (check this in PDF content)