The 73 reference contexts in paper N. Kuzubova A., E. Lebedeva S., O. Titova N., Н. Кузубова А., Е. Лебедева С., О. Титова Н. (2016) “Полимодальные эффекты тиотропия бромида в терапии хронической обструктивной болезни легких // Multiple effects of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease” / spz:neicon:pulmonology:y:2015:i:5:p:613-621

  1. Start
    3251
    Prefix
    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одно из наиболее распространенных заболеваний бронхолегочной системы, приводящее к тяжелой инвалидизации и преждевременной смерти, характеризующееся прогрессирующей, частично обратимой бронхиальной обструкцией
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Патофизиологической основой нарушений бронхиальной проходимости является персистирующее воспаление в ответ на длительную ингаляционную экспозицию ирритантов (табачного дыма, поллютантов, взвешенных частиц), вследствие чего происходит ремоделирование легочной ткани [1].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3532
    Prefix
    Патофизиологической основой нарушений бронхиальной проходимости является персистирующее воспаление в ответ на длительную ингаляционную экспозицию ирритантов (табачного дыма, поллютантов, взвешенных частиц), вследствие чего происходит ремоделирование легочной ткани
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Обратимые звенья патофизиологических процессов при ХОБЛ представлены воспалением, отеком, бронхоспазмом, гиперсекрецией слизи, мукоцилиарной недостаточностью, необратимые – эмфиземой, структурной перестройкой стенок бронхов и легочных сосудов.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4632
    Prefix
    Эндогенным нейротрансмиттером холинергических нервных окончаний блуждающего нерва является АцХ, действие которого опосредуется через никотиновые и мускариновые (М) рецепторы по аутокринному / паракринному механизму
    Exact
    [2]
    Suffix
    . М-рецепторы находятся преимущественно на эффекторных клетках, иннервируемых постганглионарными парасимпатическими нервными волокнами. В легких человека экспрессированы 3 из 5 известных подтипа мускариновых (М) рецепторов (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  4. Start
    5383
    Prefix
    М1-рецепторы обнаружены также на клетках воспаления – макрофагах, Т-лимфоцитах, эозинофилах, тучных клетках. М2-рецепторы представлены на окончаниях постганглионарных нервных волокон, гладких мышцах и фибробластах
    Exact
    [3]
    Suffix
    . М3-рецепторы экспрессируются клетками воспаления, гладкомышечными (ГМК), секреторными и эпителиальными клетками [4]. Активация М1- и М3-рецепторов природным лигандом АцХ и его аналогами стимулирует секрецию трахеобронхиальных желез и вызывает бронхоконстрикцию.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5508
    Prefix
    М2-рецепторы представлены на окончаниях постганглионарных нервных волокон, гладких мышцах и фибробластах [3]. М3-рецепторы экспрессируются клетками воспаления, гладкомышечными (ГМК), секреторными и эпителиальными клетками
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Активация М1- и М3-рецепторов природным лигандом АцХ и его аналогами стимулирует секрецию трахеобронхиальных желез и вызывает бронхоконстрикцию. При активации М2-ауторецепторов по механизму обратной связи подавляется высвобождение АцХ из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5953
    Prefix
    При активации М2-ауторецепторов по механизму обратной связи подавляется высвобождение АцХ из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции. Плотность М3-холинорецепторов максимальна в бронхах и снижается в паренхиме легких
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Поскольку парасимпатикотония является ведущим механизмом бронхиальной обструкции при ХОБЛ, то основополагающим направлением терапии этого заболевания является назначение длительно действующих ингаляционных антихолинергических препаратов – М-холинолитиков.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6390
    Prefix
    ведущим механизмом бронхиальной обструкции при ХОБЛ, то основополагающим направлением терапии этого заболевания является назначение длительно действующих ингаляционных антихолинергических препаратов – М-холинолитиков. Эти препараты относятся к лекарственным средствам первого выбора для пациентов групп В, С, D (GOLD) и является альтернативой для пациентов группы А
    Exact
    [1]
    Suffix
    . К числу наиболее перспективных и востребованных представителей длительно действующих антихолинергических препаратов относится тиотропия бромид (Спирива®). Тиотропий обладает кинетической селективностью в отношении М-рецепторов, диссоциируя от М1- и М3-рецепторов ГМК и подслизистых желез в десятки раз медленнее, чем от М2-рецепторов, что позволяет использовать препарат
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7043
    Prefix
    Доказано, что холиноблокирующее действие тиотропия бромида примерно в 10 раз превосходит таковое ипратропия бромида и является дозозависимым: например, при ингаляции 40 мкг лекарственного средства оно достигает 48 ч
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Клиническая эффективность тиотропия.При длительном применении тиотропия бромида стабильно сокращается феномен легочной гиперинфляции у больных ХОБЛ и как следствие, уменьшается одышка и повышению физической работоспособности [7, 8].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    7285
    Prefix
    Клиническая эффективность тиотропия.При длительном применении тиотропия бромида стабильно сокращается феномен легочной гиперинфляции у больных ХОБЛ и как следствие, уменьшается одышка и повышению физической работоспособности
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Положительное влияние тиотропия бромида на течение ХОБЛ не ограничивается бронходилатацией и улучшением функции внешнего дыхания (уменьшение остаточной емкости легких, увеличение дыхательного объема, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), диффузионной способности легких) [9].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    7601
    Prefix
    Положительное влияние тиотропия бромида на течение ХОБЛ не ограничивается бронходилатацией и улучшением функции внешнего дыхания (уменьшение остаточной емкости легких, увеличение дыхательного объема, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), диффузионной способности легких)
    Exact
    [9]
    Suffix
    . При использовании тиотропия бромида уменьшается частота обострений ХОБЛ, замедляется прогрессирование заболевания [10], на 12–16 % снижается показатель летальности больных ХОБЛ от любых причин, в т. ч. сердечно-сосудистых [11, 12].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7731
    Prefix
    на течение ХОБЛ не ограничивается бронходилатацией и улучшением функции внешнего дыхания (уменьшение остаточной емкости легких, увеличение дыхательного объема, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), диффузионной способности легких) [9]. При использовании тиотропия бромида уменьшается частота обострений ХОБЛ, замедляется прогрессирование заболевания
    Exact
    [10]
    Suffix
    , на 12–16 % снижается показатель летальности больных ХОБЛ от любых причин, в т. ч. сердечно-сосудистых [11, 12]. Механизмы снижения риска смертности больных ХОБЛ от сердечно-сосудистых причин в условиях длительной терапии тиотропия бромидом могут Рис. 1.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7845
    Prefix
    При использовании тиотропия бромида уменьшается частота обострений ХОБЛ, замедляется прогрессирование заболевания [10], на 12–16 % снижается показатель летальности больных ХОБЛ от любых причин, в т. ч. сердечно-сосудистых
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . Механизмы снижения риска смертности больных ХОБЛ от сердечно-сосудистых причин в условиях длительной терапии тиотропия бромидом могут Рис. 1. Схема локализации М-рецепторов в стенке бронхов [4] Примечание: LTB4 – лейкотриен В4; IL – интерлейкин.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8055
    Prefix
    Механизмы снижения риска смертности больных ХОБЛ от сердечно-сосудистых причин в условиях длительной терапии тиотропия бромидом могут Рис. 1. Схема локализации М-рецепторов в стенке бронхов
    Exact
    [4]
    Suffix
    Примечание: LTB4 – лейкотриен В4; IL – интерлейкин. Figure 1. Muscarinic (M) receptors localization in the bronchial wall [4] быть связаны с уменьшением гиперинфляции легких и, как следствие, улучшением диастолической функции левого желудочка [12].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8179
    Prefix
    Механизмы снижения риска смертности больных ХОБЛ от сердечно-сосудистых причин в условиях длительной терапии тиотропия бромидом могут Рис. 1. Схема локализации М-рецепторов в стенке бронхов [4] Примечание: LTB4 – лейкотриен В4; IL – интерлейкин. Figure 1. Muscarinic (M) receptors localization in the bronchial wall
    Exact
    [4]
    Suffix
    быть связаны с уменьшением гиперинфляции легких и, как следствие, улучшением диастолической функции левого желудочка [12]. Уменьшение эндотелиальной дисфункции при лечении этим препаратом [13] также может опосредовать сердечно-сосудистую безопасность.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    8350
    Prefix
    Figure 1. Muscarinic (M) receptors localization in the bronchial wall [4] быть связаны с уменьшением гиперинфляции легких и, как следствие, улучшением диастолической функции левого желудочка
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Уменьшение эндотелиальной дисфункции при лечении этим препаратом [13] также может опосредовать сердечно-сосудистую безопасность. Безупречная доказательная база и высокая клиническая эффективность, с которой постоянно сталкиваются врачи в повседневной практической деятельности, способствуют увеличению год от года числа больных ХОБЛ, получающих Спириву (рис. 2).
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8426
    Prefix
    Muscarinic (M) receptors localization in the bronchial wall [4] быть связаны с уменьшением гиперинфляции легких и, как следствие, улучшением диастолической функции левого желудочка [12]. Уменьшение эндотелиальной дисфункции при лечении этим препаратом
    Exact
    [13]
    Suffix
    также может опосредовать сердечно-сосудистую безопасность. Безупречная доказательная база и высокая клиническая эффективность, с которой постоянно сталкиваются врачи в повседневной практической деятельности, способствуют увеличению год от года числа больных ХОБЛ, получающих Спириву (рис. 2).
    (check this in PDF content)

  17. Start
    9084
    Prefix
    Широкий спектр эффективного влияния терапии тиотропия бромидом на течение и прогноз ХОБЛ, качество жизни и физическую работоспособность пациентов обусловлен полимодальностью его эффектов, к которым наряду с бронходилатацией следует отнести противовоспалительный, антипролиферативный и антиремоделирующий эффекты
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Полимодальность тиотропия бромида может быть обусловлена широким представительством М-рецепторов практически на всех типах клеток и их участием в регуляции различных внутриклеточных сигнальных путей, контролирующих транскрипцию генов, метаболизм, клеточную пролиферацию, апоптоз и другие патофизиологические процессы.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    9681
    Prefix
    Ненейрональная холинергическая система и противо& воспалительный эффект тиотропия бромида.АцХ в дыхательных путях имеет не только вагусное происхождение, но и продуцируется ненейрональными клетками, включая клетки эпителия и воспаления
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Исследованиями последних лет установлено, что АцХ проявляет провоспалительное, пропролиферативное и профибротическое действие, в которое могут быть вовлечены мускариновые рецепторы на мезенхимальных, эпителиальных и воспалительных клетках [17].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    9946
    Prefix
    Исследованиями последних лет установлено, что АцХ проявляет провоспалительное, пропролиферативное и профибротическое действие, в которое могут быть вовлечены мускариновые рецепторы на мезенхимальных, эпителиальных и воспалительных клетках
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Высказано предположение, что ненейрональная холинергическая система играет регуляторную роль в легочном воспалении, а М-рецепторы экспрессируются независимо от холинергической иннервации [15].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    10157
    Prefix
    Высказано предположение, что ненейрональная холинергическая система играет регуляторную роль в легочном воспалении, а М-рецепторы экспрессируются независимо от холинергической иннервации
    Exact
    [15]
    Suffix
    . АцХ является не просто нейротрасмиттером, он может модифицировать фенотип и функцию клеток дыхательных путей, включая эпителиальные, эндотелиальные, мезенхимальные (ГМК и фибробласты) и иммунные клетки, такие как мононуклеарные лейкоциты [2], моноциты и макрофаги [18], обеспечивая тем самым работу т. н. иммунных синапсов.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    10419
    Prefix
    АцХ является не просто нейротрасмиттером, он может модифицировать фенотип и функцию клеток дыхательных путей, включая эпителиальные, эндотелиальные, мезенхимальные (ГМК и фибробласты) и иммунные клетки, такие как мононуклеарные лейкоциты
    Exact
    [2]
    Suffix
    , моноциты и макрофаги [18], обеспечивая тем самым работу т. н. иммунных синапсов. Ненейрональный АцХ, выделяемый эпителием дыхательных путей, может участвовать в сокращении гладких мышц бронхов [19].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    10444
    Prefix
    АцХ является не просто нейротрасмиттером, он может модифицировать фенотип и функцию клеток дыхательных путей, включая эпителиальные, эндотелиальные, мезенхимальные (ГМК и фибробласты) и иммунные клетки, такие как мононуклеарные лейкоциты [2], моноциты и макрофаги
    Exact
    [18]
    Suffix
    , обеспечивая тем самым работу т. н. иммунных синапсов. Ненейрональный АцХ, выделяемый эпителием дыхательных путей, может участвовать в сокращении гладких мышц бронхов [19]. Кроме того, АцХ (нейрональный и ненейрональный) может модулировать воспалительный процесс и ремоделирование бронхолегочных структур [20].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    10617
    Prefix
    модифицировать фенотип и функцию клеток дыхательных путей, включая эпителиальные, эндотелиальные, мезенхимальные (ГМК и фибробласты) и иммунные клетки, такие как мононуклеарные лейкоциты [2], моноциты и макрофаги [18], обеспечивая тем самым работу т. н. иммунных синапсов. Ненейрональный АцХ, выделяемый эпителием дыхательных путей, может участвовать в сокращении гладких мышц бронхов
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Кроме того, АцХ (нейрональный и ненейрональный) может модулировать воспалительный процесс и ремоделирование бронхолегочных структур [20]. По результатам исследования участия ненейрональной холинергической системы в контроле выработки цитокинов линией альвеолярных эпителиальных клеток человека A549 показано, что индуцированная фактором некроза опухоли-α(TNF-α) секреци
    (check this in PDF content)

  24. Start
    10769
    Prefix
    Ненейрональный АцХ, выделяемый эпителием дыхательных путей, может участвовать в сокращении гладких мышц бронхов [19]. Кроме того, АцХ (нейрональный и ненейрональный) может модулировать воспалительный процесс и ремоделирование бронхолегочных структур
    Exact
    [20]
    Suffix
    . По результатам исследования участия ненейрональной холинергической системы в контроле выработки цитокинов линией альвеолярных эпителиальных клеток человека A549 показано, что индуцированная фактором некроза опухоли-α(TNF-α) секреция интерлейкина-8 (IL-8) подавлялась антагонистом М-рецепторов тиотропия бромидом [21].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    11106
    Prefix
    По результатам исследования участия ненейрональной холинергической системы в контроле выработки цитокинов линией альвеолярных эпителиальных клеток человека A549 показано, что индуцированная фактором некроза опухоли-α(TNF-α) секреция интерлейкина-8 (IL-8) подавлялась антагонистом М-рецепторов тиотропия бромидом
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Таким образом, тиотропия бромид может блокировать провоспалительные механизмы, запущенные эндогенным, ненейрональным АцХ. Повышенное присутствие М3-рецепторов было выявлено на лейкоцитах мокроты больных ХОБЛ, а при добавлении АцХ к культуре клеток усиливался хемотаксис нейтрофилов и повышалась продукция мощного провоспалительного медиатора лейкотриена B4 (LTB4) [22].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    11498
    Prefix
    Повышенное присутствие М3-рецепторов было выявлено на лейкоцитах мокроты больных ХОБЛ, а при добавлении АцХ к культуре клеток усиливался хемотаксис нейтрофилов и повышалась продукция мощного провоспалительного медиатора лейкотриена B4 (LTB4)
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Это дает основание предполагать наличие связи между рецептор-опосредованными эффектами АцХ, ростом продукции лейкотриенов и индукцией воспалительного фенотипа лейкоцитов. В данном исследовании, выполненном на лейкоцитах крови больных ХОБЛ, выявлена достоверная положительная корреляционная связь между экспрессией генов М3-холинорецепторов (CHRM3) и циклооксигеназы-2 (r= 0,631; n=
    (check this in PDF content)

  27. Start
    11919
    Prefix
    В данном исследовании, выполненном на лейкоцитах крови больных ХОБЛ, выявлена достоверная положительная корреляционная связь между экспрессией генов М3-холинорецепторов (CHRM3) и циклооксигеназы-2 (r= 0,631; n= 72; р< 0,0001)
    Exact
    [23]
    Suffix
    .Показано снижение уровней мРНК CHRM3 в лейкоцитах крови на фоне холинолитической терапии после завершения эпизода обострения ХОБЛ. При этом выявлена обратная корреляционная связь между значением ОФВ1и уровнем экспрессии CHRM3, что может отражать специфический бронходилатационный эффект тиотропия бромида у больных ХОБЛ, а также взаимосвязь активности лейкоцитарных М3-холинорецептр
    (check this in PDF content)

  28. Start
    12632
    Prefix
    Среди популяций лимфоцитов, участвующих в патогенезе ХОБЛ, важная роль отводится Th17-клеткам, что подтверждается высоким уровнем IL-17A в сыворотке и мокроте больных ХОБЛ, а также повышенным содержанием нейтрофилов в мокроте
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Установлено, что эти лимфоциты способны реагировать на воздействие АцХ. В исследовании Рис. 2. Доля больных ХОБЛ, получающих тиотропия бромид [14] Figure 2. Proportion of COPD patients treated with tiotropium bromide [14] Рис. 3.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    12789
    Prefix
    популяций лимфоцитов, участвующих в патогенезе ХОБЛ, важная роль отводится Th17-клеткам, что подтверждается высоким уровнем IL-17A в сыворотке и мокроте больных ХОБЛ, а также повышенным содержанием нейтрофилов в мокроте [24]. Установлено, что эти лимфоциты способны реагировать на воздействие АцХ. В исследовании Рис. 2. Доля больных ХОБЛ, получающих тиотропия бромид
    Exact
    [14]
    Suffix
    Figure 2. Proportion of COPD patients treated with tiotropium bromide [14] Рис. 3. Зависимость между изменениями значений ОФВ1и величинами экспрессии мРНК CHRM3 после курса холинолитической терапии (r= –0,662; n= 16; p= 0,003 по критерию Спирмена) Figure 3.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    12862
    Prefix
    Установлено, что эти лимфоциты способны реагировать на воздействие АцХ. В исследовании Рис. 2. Доля больных ХОБЛ, получающих тиотропия бромид [14] Figure 2. Proportion of COPD patients treated with tiotropium bromide
    Exact
    [14]
    Suffix
    Рис. 3. Зависимость между изменениями значений ОФВ1и величинами экспрессии мРНК CHRM3 после курса холинолитической терапии (r= –0,662; n= 16; p= 0,003 по критерию Спирмена) Figure 3. A relationship between FEV1change and мRNA CHRM3 expression after treatment with anticholinergic drugs (r= –0.662; n= 16; p= 0.003 according to Spearman’s test) Кузубова Н.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    13530
    Prefix
    мRNA CHRM3 expression after treatment with anticholinergic drugs (r= –0.662; n= 16; p= 0.003 according to Spearman’s test) Кузубова Н.А. и др.Полимодальные эффекты тиотропия бромида в терапии ХОБЛ in vitroпоказано, что число периферических лимфоцитов, коэкспрессирующих AцХ-IL17A и AцХ-IL22, было значительно выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с курильщиками и здоровыми лицами
    Exact
    [25]
    Suffix
    . При инкубации с тиотропия бромидом доля клеток, экспрессирующих АцХ, существенно снижалась. АцХ способствует росту популяции Th17-клеток при системном воспалении у больных ХОБЛ. Важной клеточной популяцией, несущей холинорецепторы, являются моноциты и макрофаги.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    13821
    Prefix
    При инкубации с тиотропия бромидом доля клеток, экспрессирующих АцХ, существенно снижалась. АцХ способствует росту популяции Th17-клеток при системном воспалении у больных ХОБЛ. Важной клеточной популяцией, несущей холинорецепторы, являются моноциты и макрофаги. А.Koarai etal.
    Exact
    [18]
    Suffix
    определена экспрессия М-холинорецепторов в моноцитах крови, легочных и альвеолярных макрофагах, полученных от некурящих, курильщиков и больных ХОБЛ, при использовании полимеразной цепной реакции в реальном времени и иммуноцитохимических методов.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    14461
    Prefix
    Все клетки моноцитарно-макрофагальногоряда экспрессировали мРНК компонентов ненейрональной холинергической системы, при этом легочные и альвеолярные макрофаги экспрессировали самые высокие уровни мРНК М3-рецепторов. Их стимуляция аналогом АцХ карбахолом приводила к секреции LТВ4, которая блокировалась под действием антагониста М3-рецепторов
    Exact
    [18]
    Suffix
    . В модельной системе рекомбинантных клеток U2OS активация М3-рецепторов агонистом карбахолом сопровождалась увеличением экспрессии IL-8, которое полностью устранялось введением тиотропия бромида [26].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    14674
    Prefix
    В модельной системе рекомбинантных клеток U2OS активация М3-рецепторов агонистом карбахолом сопровождалась увеличением экспрессии IL-8, которое полностью устранялось введением тиотропия бромида
    Exact
    [26]
    Suffix
    . S.Kolahian et al.[27] в опытах на кошках с индуцированным ингаляцией табачного дыма воспалительным процессом в легких показано, что при применении тиотропия бромида снижалось содержание IL-8 в бронхоальвеолярной жидкости.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    14700
    Prefix
    В модельной системе рекомбинантных клеток U2OS активация М3-рецепторов агонистом карбахолом сопровождалась увеличением экспрессии IL-8, которое полностью устранялось введением тиотропия бромида [26]. S.Kolahian et al.
    Exact
    [27]
    Suffix
    в опытах на кошках с индуцированным ингаляцией табачного дыма воспалительным процессом в легких показано, что при применении тиотропия бромида снижалось содержание IL-8 в бронхоальвеолярной жидкости.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    15526
    Prefix
    В исследованиях in vitroпри использовании тиотропия бромида на 70 % подавлялась секреция альвеолярными макрофагами человека хемотаксически активных медиаторов (преимущественно LTВ4), стимулируемая инкубацией с АцХ
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Супернатант альвеолярных макрофагов, стимулированных липополисахаридом (ЛПС),вызывал миграцию нейтрофилов, которая дозозависимо снижалась при добавлении тиотропия бромида [29]. При блокировании М-рецепторов тиотропия бромидом уменьшалось выделение TNF-α на 19 %, а активных форм кислорода макрофагами, стимулированными ЛПС и карбахолом, – на 36 и 46 % соответственно, при
    (check this in PDF content)

  37. Start
    15706
    Prefix
    in vitroпри использовании тиотропия бромида на 70 % подавлялась секреция альвеолярными макрофагами человека хемотаксически активных медиаторов (преимущественно LTВ4), стимулируемая инкубацией с АцХ [28]. Супернатант альвеолярных макрофагов, стимулированных липополисахаридом (ЛПС),вызывал миграцию нейтрофилов, которая дозозависимо снижалась при добавлении тиотропия бромида
    Exact
    [29]
    Suffix
    . При блокировании М-рецепторов тиотропия бромидом уменьшалось выделение TNF-α на 19 %, а активных форм кислорода макрофагами, стимулированными ЛПС и карбахолом, – на 36 и 46 % соответственно, при этом клеточное воспаление ослабевало [29].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    15969
    Prefix
    При блокировании М-рецепторов тиотропия бромидом уменьшалось выделение TNF-α на 19 %, а активных форм кислорода макрофагами, стимулированными ЛПС и карбахолом, – на 36 и 46 % соответственно, при этом клеточное воспаление ослабевало
    Exact
    [29]
    Suffix
    . У пациетов, страдающих ХОБЛ, после 4-недельного курса формотерола или тиотропия бромида сравнивалась противовоспалительная эффективность этих лекарственных средств по уровню снижения продукции супероксидного аниона и LТВ4 нейтрофилами периферической крови больных ХОБЛ: лучший профиль противовоспалительной активности показал тиотропия бромид [30].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    16343
    Prefix
    У пациетов, страдающих ХОБЛ, после 4-недельного курса формотерола или тиотропия бромида сравнивалась противовоспалительная эффективность этих лекарственных средств по уровню снижения продукции супероксидного аниона и LТВ4 нейтрофилами периферической крови больных ХОБЛ: лучший профиль противовоспалительной активности показал тиотропия бромид
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Течение ХОБЛ осложняется частыми эпизодами обострений, причиной которых нередко становится риновирусная (РВ) инфекция. M.Yamaya et al. [31] изучалось влияние тиотропия бромида на РВ-индуцированное воспаление.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    16495
    Prefix
    эффективность этих лекарственных средств по уровню снижения продукции супероксидного аниона и LТВ4 нейтрофилами периферической крови больных ХОБЛ: лучший профиль противовоспалительной активности показал тиотропия бромид [30]. Течение ХОБЛ осложняется частыми эпизодами обострений, причиной которых нередко становится риновирусная (РВ) инфекция. M.Yamaya et al.
    Exact
    [31]
    Suffix
    изучалось влияние тиотропия бромида на РВ-индуцированное воспаление. Инфицирование РВ типа 14 эпителиоцитов трахеи человека вызывало рост титра вируса и увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1βи IL-6) в супернатанте и РНК вируса в клетках.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    17685
    Prefix
    Связываясь с широким спектром G-белков, они модулируют различные пути внутриклеточной передачи сигнала, включающие стимуляцию фосфолипаз С, А2 и D, деградацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), продукцию циклического гуанозинмонофосфата, ослабление синтеза цАМФ и регулирование нескольких ионных каналов
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Противовоспалительный эффект блокирования М3-рецепторов тиотропия бромида реализуется посредством митоген-активируемых протеинкиназных (МАРК) сигнальных путей (экстраклеточной сигнал-регулируемой киназы, ERK1 / 2, p38) и NF-κB-сигналинга [21, 26, 33].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    17941
    Prefix
    Противовоспалительный эффект блокирования М3-рецепторов тиотропия бромида реализуется посредством митоген-активируемых протеинкиназных (МАРК) сигнальных путей (экстраклеточной сигнал-регулируемой киназы, ERK1 / 2, p38) и NF-κB-сигналинга
    Exact
    [21, 26, 33]
    Suffix
    . I.Suzaki et al. [34] изучены возможные механизмы ингибирующего эффекта тиотропия бромида на стимулированную ЛПС продукцию IL-8 бронхиальными эпителиоцитами и легочными фибробластами человека.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    17977
    Prefix
    Противовоспалительный эффект блокирования М3-рецепторов тиотропия бромида реализуется посредством митоген-активируемых протеинкиназных (МАРК) сигнальных путей (экстраклеточной сигнал-регулируемой киназы, ERK1 / 2, p38) и NF-κB-сигналинга [21, 26, 33]. I.Suzaki et al.
    Exact
    [34]
    Suffix
    изучены возможные механизмы ингибирующего эффекта тиотропия бромида на стимулированную ЛПС продукцию IL-8 бронхиальными эпителиоцитами и легочными фибробластами человека. При взаимодействии ЛПС с клетками-мишенями образуется комплекс с мембранным Тоll-подобным рецептором (TLR4), сигнал от которого передается через МАРКсигнальные пути к ядерным факторам транскрипции.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    18764
    Prefix
    Ингибируя активацию сигнальных путей NF-κB, ERK1 / 2 и цитозольной тирозинкиназы Pyk2, при использовании тиотропия бромида подавлялась экспрессия мРНК IL-8, снижая тем самым уровень нейтрофильного воспаления
    Exact
    [34]
    Suffix
    , а также блокировалась индуцированная АцХ секреция LTВ4 эпителиоцитами бронхов человека [35]. В культуре клеток бронхиального эпителия человека при приеме тиотропия бромида снижался оксидативный / нитрозативный стресс, вызванный АцХ или супернатантом мокроты больных ХОБЛ и инициированный через активацию STAT-1 сигнального пути [36].
    (check this in PDF content)

  45. Start
    18866
    Prefix
    Ингибируя активацию сигнальных путей NF-κB, ERK1 / 2 и цитозольной тирозинкиназы Pyk2, при использовании тиотропия бромида подавлялась экспрессия мРНК IL-8, снижая тем самым уровень нейтрофильного воспаления [34], а также блокировалась индуцированная АцХ секреция LTВ4 эпителиоцитами бронхов человека
    Exact
    [35]
    Suffix
    . В культуре клеток бронхиального эпителия человека при приеме тиотропия бромида снижался оксидативный / нитрозативный стресс, вызванный АцХ или супернатантом мокроты больных ХОБЛ и инициированный через активацию STAT-1 сигнального пути [36].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    19123
    Prefix
    В культуре клеток бронхиального эпителия человека при приеме тиотропия бромида снижался оксидативный / нитрозативный стресс, вызванный АцХ или супернатантом мокроты больных ХОБЛ и инициированный через активацию STAT-1 сигнального пути
    Exact
    [36]
    Suffix
    . При добавлении тиотропия бромида к терапии пациентов с ХОБЛ, получавших только формотерол, существенно улучшались показатели легочной функции (ОФВ1, легочные объемы, диффузионная способность легких) не только за счет нейронального эффекта, но и благодаря влиянию на гистоновую сигнальную систему и увеличение экспрессии индуцибельной NO-синтазы [37].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    19532
    Prefix
    При добавлении тиотропия бромида к терапии пациентов с ХОБЛ, получавших только формотерол, существенно улучшались показатели легочной функции (ОФВ1, легочные объемы, диффузионная способность легких) не только за счет нейронального эффекта, но и благодаря влиянию на гистоновую сигнальную систему и увеличение экспрессии индуцибельной NO-синтазы
    Exact
    [37]
    Suffix
    . В цитозольной и ядерной фракциях клеток, изолированных из мокроты пациентов с ХОБЛ,A.Holownia et al.[38] оценена активность 2 важных элементов внутриклеточного сигналинга, участвующих в регуляции воспаления – рецептор-активатора пролиферации пероксисом-γ (PPAR-γ), проявляющего противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства, и транскрипционного фактора CREB, увеличивающего аце
    (check this in PDF content)

  48. Start
    19643
    Prefix
    формотерол, существенно улучшались показатели легочной функции (ОФВ1, легочные объемы, диффузионная способность легких) не только за счет нейронального эффекта, но и благодаря влиянию на гистоновую сигнальную систему и увеличение экспрессии индуцибельной NO-синтазы [37]. В цитозольной и ядерной фракциях клеток, изолированных из мокроты пациентов с ХОБЛ,A.Holownia et al.
    Exact
    [38]
    Suffix
    оценена активность 2 важных элементов внутриклеточного сигналинга, участвующих в регуляции воспаления – рецептор-активатора пролиферации пероксисом-γ (PPAR-γ), проявляющего противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства, и транскрипционного фактора CREB, увеличивающего ацетилирование гистонов и транскрипционную активацию хроматина.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    20446
    Prefix
    Механизм терапевтической эффективности тиотропия бромида связан не только со стойким улучшением дыхательной функции и сниженной гиперинфляцией, но и с противовоспалительным действием препарата, опосредованным активацией PPAR-γи торможением CREB-сигналинга
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Антиремоделирующий эффект тиотропия бромида. Основными структурными аномалиями бронхолегочного аппарата при ХОБЛ, формирующими необратимый компонент обструктивных нарушений, являются ремоделирование дыхательных путей, эмфизема и сосудистое ремоделирование, ведущее к развитию легочной гипертензии.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    20994
    Prefix
    Нейрональный и ненейрональный АцХ и М-холинорецепторы играют существенно более важную роль в процессе ремоделинга дыхательных путей и патофизиологии обструктивных заболеваний легких, чем считалось ранее
    Exact
    [16, 20, 39]
    Suffix
    . АцХ регулирует пролиферативные и профибротические реакции эпителия бронхов по ауто-, паракринному механизму [20]. Стимуляция М-рецепторов способствует пролиферации ГМК и фибробластов, усиливая продукцию этими клетками цитокинов, хемокинов и экстраклеточного матрикса, что обусловливает гладкомышечный рост, фиброз и воспаление.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    21122
    Prefix
    Нейрональный и ненейрональный АцХ и М-холинорецепторы играют существенно более важную роль в процессе ремоделинга дыхательных путей и патофизиологии обструктивных заболеваний легких, чем считалось ранее [16, 20, 39]. АцХ регулирует пролиферативные и профибротические реакции эпителия бронхов по ауто-, паракринному механизму
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Стимуляция М-рецепторов способствует пролиферации ГМК и фибробластов, усиливая продукцию этими клетками цитокинов, хемокинов и экстраклеточного матрикса, что обусловливает гладкомышечный рост, фиброз и воспаление.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    21674
    Prefix
    Все более очевидно, что ГМК стенки бронхов являются мультипотентными, способными обратимо принимать гиперконтрактильный, пролиферативный и синтетический фенотипы, которые находятся под контролем М-рецепторов и избирательно вовлекаются в бронхоконстрикцию, ремоделирование дыхательных путей и воспаление
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Эпителиоциты бронхов больных ХОБЛ отличаются высокой экспрессией гена муцин-5АС [20]. На модели ЛПС-индуцированной ХОБЛ у морских свинок продемонстрированы антиремоделирующие эффекты тиотропия бромида, включающие подавление гипертрофии слизистых желез и бокаловидных клеток, снижение экспрессии муцин-5АС, отложения коллагена в интерстиции и мускуляризации микрососудов б
    (check this in PDF content)

  53. Start
    21766
    Prefix
    , что ГМК стенки бронхов являются мультипотентными, способными обратимо принимать гиперконтрактильный, пролиферативный и синтетический фенотипы, которые находятся под контролем М-рецепторов и избирательно вовлекаются в бронхоконстрикцию, ремоделирование дыхательных путей и воспаление [16]. Эпителиоциты бронхов больных ХОБЛ отличаются высокой экспрессией гена муцин-5АС
    Exact
    [20]
    Suffix
    . На модели ЛПС-индуцированной ХОБЛ у морских свинок продемонстрированы антиремоделирующие эффекты тиотропия бромида, включающие подавление гипертрофии слизистых желез и бокаловидных клеток, снижение экспрессии муцин-5АС, отложения коллагена в интерстиции и мускуляризации микрососудов без влияния на эмфизему [40].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    22103
    Prefix
    На модели ЛПС-индуцированной ХОБЛ у морских свинок продемонстрированы антиремоделирующие эффекты тиотропия бромида, включающие подавление гипертрофии слизистых желез и бокаловидных клеток, снижение экспрессии муцин-5АС, отложения коллагена в интерстиции и мускуляризации микрососудов без влияния на эмфизему
    Exact
    [40]
    Suffix
    . При добавлении тиотропия бромида снижается проявление метаплазии бокаловидных клеток, индуцированной нейтрофильной эластазой у мышей [41], ингибируются ремоделинг гладкой мускулатуры бронхов и экспрессия контрактильных белков у морских свинок [42].
    (check this in PDF content)

  55. Start
    22253
    Prefix
    эффекты тиотропия бромида, включающие подавление гипертрофии слизистых желез и бокаловидных клеток, снижение экспрессии муцин-5АС, отложения коллагена в интерстиции и мускуляризации микрососудов без влияния на эмфизему [40]. При добавлении тиотропия бромида снижается проявление метаплазии бокаловидных клеток, индуцированной нейтрофильной эластазой у мышей
    Exact
    [41]
    Suffix
    , ингибируются ремоделинг гладкой мускулатуры бронхов и экспрессия контрактильных белков у морских свинок [42]. В процессе формирования и прогрессирования ремоделинга легочной ткани критическая роль принадлежит экстраклеточным ферментам – матриксным металлопротеиназам (ММРs).
    (check this in PDF content)

  56. Start
    22368
    Prefix
    При добавлении тиотропия бромида снижается проявление метаплазии бокаловидных клеток, индуцированной нейтрофильной эластазой у мышей [41], ингибируются ремоделинг гладкой мускулатуры бронхов и экспрессия контрактильных белков у морских свинок
    Exact
    [42]
    Suffix
    . В процессе формирования и прогрессирования ремоделинга легочной ткани критическая роль принадлежит экстраклеточным ферментам – матриксным металлопротеиназам (ММРs). М-рецепторы влияют на гомеостаз гликозоаминогликанов и ММPs, по этой причине эти молекулы могут быть мишенью противовоспалительного и антиремоделирующего эффекта мускариновых ингибиторов.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    22849
    Prefix
    М-рецепторы влияют на гомеостаз гликозоаминогликанов и ММPs, по этой причине эти молекулы могут быть мишенью противовоспалительного и антиремоделирующего эффекта мускариновых ингибиторов. Повышенный уровень MMP-1, -2, -9 обнаружен в мокроте и паренхиме легких больных ХОБЛ
    Exact
    [20]
    Suffix
    . К.Asano et al.[43] выявлен ингибирующий эффект тиотропия бромида на продукцию ММP-1, -2 легочными фибробластами, вызванную TGF-β-стимуляцией, при отсутствии влияния на тканевые ингибиторы ММPs.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    22870
    Prefix
    М-рецепторы влияют на гомеостаз гликозоаминогликанов и ММPs, по этой причине эти молекулы могут быть мишенью противовоспалительного и антиремоделирующего эффекта мускариновых ингибиторов. Повышенный уровень MMP-1, -2, -9 обнаружен в мокроте и паренхиме легких больных ХОБЛ [20]. К.Asano et al.
    Exact
    [43]
    Suffix
    выявлен ингибирующий эффект тиотропия бромида на продукцию ММP-1, -2 легочными фибробластами, вызванную TGF-β-стимуляцией, при отсутствии влияния на тканевые ингибиторы ММPs. Тиотропия бромид подавлял экспрессию мРНК ММPs, блокируя активацию сигнальных путей Smad, ERK1 / 2 и c-Jun N-терминальной киназы [43].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    23202
    Prefix
    К.Asano et al.[43] выявлен ингибирующий эффект тиотропия бромида на продукцию ММP-1, -2 легочными фибробластами, вызванную TGF-β-стимуляцией, при отсутствии влияния на тканевые ингибиторы ММPs. Тиотропия бромид подавлял экспрессию мРНК ММPs, блокируя активацию сигнальных путей Smad, ERK1 / 2 и c-Jun N-терминальной киназы
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Существующие на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что М-холиноРис. 4. Специфические эффекты мускариновых рецепторов на ремоделирование стенки бронхов [15] Примечание: TGF-β1– трансформирующий фактор роста-β1; PDGF-BB – тромбоцитарный фактор роста; EGF – эпидермальный фактор роста; ERK1 / 2 и NF-κB – внутриклеточные сигнальные системы.
    (check this in PDF content)

  60. Start
    23385
    Prefix
    Тиотропия бромид подавлял экспрессию мРНК ММPs, блокируя активацию сигнальных путей Smad, ERK1 / 2 и c-Jun N-терминальной киназы [43]. Существующие на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что М-холиноРис. 4. Специфические эффекты мускариновых рецепторов на ремоделирование стенки бронхов
    Exact
    [15]
    Suffix
    Примечание: TGF-β1– трансформирующий фактор роста-β1; PDGF-BB – тромбоцитарный фактор роста; EGF – эпидермальный фактор роста; ERK1 / 2 и NF-κB – внутриклеточные сигнальные системы. Figure 4.
    (check this in PDF content)

  61. Start
    23664
    Prefix
    Специфические эффекты мускариновых рецепторов на ремоделирование стенки бронхов [15] Примечание: TGF-β1– трансформирующий фактор роста-β1; PDGF-BB – тромбоцитарный фактор роста; EGF – эпидермальный фактор роста; ERK1 / 2 и NF-κB – внутриклеточные сигнальные системы. Figure 4. Specific effects of muscapinic (M) receptors on bronchial wall remodeling
    Exact
    [15]
    Suffix
    Кузубова Н.А. и др.Полимодальные эффекты тиотропия бромида в терапии ХОБЛ рецепторы опосредуют экспрессию MMPs при обструктивных заболеваниях легких. Специфические эффекты М-холинорецепторов на процесс ремоделирования стенки дыхательных путей представлены на рис. 4 [15].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    23990
    Prefix
    Specific effects of muscapinic (M) receptors on bronchial wall remodeling [15] Кузубова Н.А. и др.Полимодальные эффекты тиотропия бромида в терапии ХОБЛ рецепторы опосредуют экспрессию MMPs при обструктивных заболеваниях легких. Специфические эффекты М-холинорецепторов на процесс ремоделирования стенки дыхательных путей представлены на рис. 4
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Нейрональные эффекты тиотропия бромида, опосредо& ванные мускариновыми и ванилоидными рецепторами. Афферентная (сенсорная) иннервация легких представлена ирритантными рецепторами и свободными окончаниями капсаицин-чувствительных С-волокон.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    24572
    Prefix
    Активация этих рецепторов может вызывать рефлекторное повышение активности парасимпатической нервной системы, провоцируя бронхоконстрикцию. При высвобождении АцХ в этих участках через стимуляцию М-рецепторов сокращаются гладкие мышцы бронхов и повышается секреция подслизистыми железами. Н.А.Кузубовой и соавт.
    Exact
    [44]
    Suffix
    на модели ХОБЛ, создаваемой у крыс путем 60-дневного воздействия диоксида азота, изучался эффект применения в течение 1 мес. различных вариантов противовоспалительной и бронходилатационной терапии на сократительную активность препаратов бронхов, вызванную стимуляцией нервов или мышцы.
    (check this in PDF content)

  64. Start
    25829
    Prefix
    Для животных контрольной группы, не получавших лечения, были характерны разрывы межальвеолярных перегородок, умеренно выраженный перибронхиальный склероз, присутствие макрофагов в просвете альвеол (рис. 5А, B). В недавнем исследовании M.A.Birrell et al.
    Exact
    [45]
    Suffix
    впервые описаны нейрональные эффекты тиотропия бромида, не связанные с его антихолинергической активностью. Механизм ингибирующего действия тиотропия бромида на афферентные капсаицинчувствительные С-волокна дыхательных путей опосредован не мускариновыми рецепторами, а ванилоидным рецептором TRPV1 (transient receptor potential vanilloid'1).
    (check this in PDF content)

  65. Start
    27008
    Prefix
    На изолированном препарате блуждающего нерва показано, что тиотропия бромид блокирует деполяризацию сенсорных волокон, вызванную не только капсаицином, но и другими стимулами, активирующими афферентные нервы через ванилоидный рецептор TRPV1 (например, простагландин Е2)
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Возможно, обнаруженный в данном исследовании эффект восстановления сократительной активности гладких мышц бронхов у крыс с ХОБЛ после курса тиотропия бромида в течение 1 мес. [44] также может быть опосредован взаимодействием тиотропия бромида с ванилоидными рецепторами на С-терминалях дыхательных путей.
    (check this in PDF content)

  66. Start
    27197
    Prefix
    деполяризацию сенсорных волокон, вызванную не только капсаицином, но и другими стимулами, активирующими афферентные нервы через ванилоидный рецептор TRPV1 (например, простагландин Е2) [45]. Возможно, обнаруженный в данном исследовании эффект восстановления сократительной активности гладких мышц бронхов у крыс с ХОБЛ после курса тиотропия бромида в течение 1 мес.
    Exact
    [44]
    Suffix
    также может быть опосредован взаимодействием тиотропия бромида с ванилоидными рецепторами на С-терминалях дыхательных путей. Заключение По результатам исследований последних лет, выполненных на клиническом и экспериментальном материале, доказано, что высокая эффективность тиотропия бромида при лечении больных ХОБЛ основана не только на блокировании усиленного вагусного тонуса и пар
    (check this in PDF content)

  67. Start
    28898
    Prefix
    Вероятно, широкий спектр полимодальных эффектов, доказанный исключительно для тиотропия, дает ему такие важные преимущества перед другими бронхолитическими препаратами длительного действия, как снижение риска обострений ХОБЛ, связанных с ними госпитализаций и летальности
    Exact
    [1]
    Suffix
    . На протяжении последних 3 лет тиотропия бромид все активнее завоевывает новые позиции в связи с появлением в клинической практике более совершенного способа его доставки в легкие через ингаляционное устройство Респимат.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    29556
    Prefix
    значительно удобнее дозированных аэрозольных ингаляторов, т. к. в нем отсутствуют какие-либо особые требования к дыхательному маневру, который осуществляет пациент (скорость и координация выдоха, контроль использования дозы и т. д.). Ингалятор Респимат имеет преимущества и перед порошковыми ингаляторами, при использовании которых скорость вдоха должна составлять ≥30 л / мин
    Exact
    [46]
    Suffix
    , а для некоторых устройств (Аэролайзер) – > 60 л / мин, что далеко не всегда достижимо для больных ХОБЛ [47]. Кроме того, при использовании ингалятора капсульного типа продолжительность вдоха для полного опорожнения капсулы должна быть ≥3 с, что требует дополнительного контроля со стороны больного и создает определенные неудобства [48].
    (check this in PDF content)

  69. Start
    29674
    Prefix
    Ингалятор Респимат имеет преимущества и перед порошковыми ингаляторами, при использовании которых скорость вдоха должна составлять ≥30 л / мин [46], а для некоторых устройств (Аэролайзер) – > 60 л / мин, что далеко не всегда достижимо для больных ХОБЛ
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Кроме того, при использовании ингалятора капсульного типа продолжительность вдоха для полного опорожнения капсулы должна быть ≥3 с, что требует дополнительного контроля со стороны больного и создает определенные неудобства [48].
    (check this in PDF content)

  70. Start
    29916
    Prefix
    Кроме того, при использовании ингалятора капсульного типа продолжительность вдоха для полного опорожнения капсулы должна быть ≥3 с, что требует дополнительного контроля со стороны больного и создает определенные неудобства
    Exact
    [48]
    Suffix
    . При этом 98 % пациентов утверждают, что использовать Респимат «очень просто» или «просто», чем, по всей вероятности, и объясняются указанные преимущества устройства Респимат перед другими типами ингаляторов [49].
    (check this in PDF content)

  71. Start
    30144
    Prefix
    При этом 98 % пациентов утверждают, что использовать Респимат «очень просто» или «просто», чем, по всей вероятности, и объясняются указанные преимущества устройства Респимат перед другими типами ингаляторов
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Высокая степень легочной депозиции при использовании устройства Респимат позволяет рассчитывать на более выраженный полимодальный эффект тиотропия бромида и использовать его в значительно меньшей дозировке (5 мкг), обеспечивая при этом не менее значимый клинический эффект, чем при назначении 18 мкг препарата через ХандиХалер при том же уровне безопасности [50].
    (check this in PDF content)

  72. Start
    30537
    Prefix
    Высокая степень легочной депозиции при использовании устройства Респимат позволяет рассчитывать на более выраженный полимодальный эффект тиотропия бромида и использовать его в значительно меньшей дозировке (5 мкг), обеспечивая при этом не менее значимый клинический эффект, чем при назначении 18 мкг препарата через ХандиХалер при том же уровне безопасности
    Exact
    [50]
    Suffix
    . По результатам проведенного недавно крупномасштабного исследования TIOSPIR убедительно доказана высокая эффективность и безопасность терапии больных ХОБЛ тиотропия бромидом при использовании устройства Респимат [14, 48].
    (check this in PDF content)

  73. Start
    30773
    Prefix
    По результатам проведенного недавно крупномасштабного исследования TIOSPIR убедительно доказана высокая эффективность и безопасность терапии больных ХОБЛ тиотропия бромидом при использовании устройства Респимат
    Exact
    [14, 48]
    Suffix
    .
    (check this in PDF content)