The 70 reference contexts in paper V. Trofimov I., L. Sorokina N., В. Трофимов И., Л. Сорокина Н. (2014) “ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ХОЛИНОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЕЕ ПОТЕНЦИРОВАНИЯ ПОД ВЛИЯНИЕМ β2-АДРЕНОМИМЕТИКОВ // MECHANISMS OF ANTICHOLINERGIC EFFECTS AND PROBABLE MECHANISMS OF THEIR POTENTIATION USING BETA-2-AGONISTS” / spz:neicon:pulmonology:y:2014:i:2:p:91-99

  1. Start
    3194
    Prefix
    Известно, что с помощью ацетилхолина (ACh) регулируется сокращение гладкой мускулатуры (ГМ) дыхательных путей (ДП) и бронхиальная секреция. Основная роль ACh заключается в контроле тонуса дистальных ДП, функций бокаловидных клеток и субмукозных желез
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . В настоящее время получены данные, согласно которым ACh также является важным звеном ремоделирования ДП при хроническом воспалении. При воздействии на мускариновые рецепторы он участвует в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) [2, 3].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3493
    Prefix
    В настоящее время получены данные, согласно которым ACh также является важным звеном ремоделирования ДП при хроническом воспалении. При воздействии на мускариновые рецепторы он участвует в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА)
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . При этом известно о существовании 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–М5) [4]. Показано, что другими клетками (в т. ч. лимфоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, эндотелиоцитами) на поверхности также экспрессируются функционально активные мускариновые рецепторы [5].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3583
    Prefix
    При воздействии на мускариновые рецепторы он участвует в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) [2, 3]. При этом известно о существовании 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–М5)
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Показано, что другими клетками (в т. ч. лимфоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, эндотелиоцитами) на поверхности также экспрессируются функционально активные мускариновые рецепторы [5].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3792
    Prefix
    Показано, что другими клетками (в т. ч. лимфоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, эндотелиоцитами) на поверхности также экспрессируются функционально активные мускариновые рецепторы
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Они обнаружены в ДП в ГМ клетках (ГМК), эпителии и фибробластах. Наибольшая плотность парасимпатической холинергической иннервации в ДП у человека отмечается в проксимальных отделах и снижается к дистальным.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4095
    Prefix
    Наибольшая плотность парасимпатической холинергической иннервации в ДП у человека отмечается в проксимальных отделах и снижается к дистальным. Субмукозные железы имеют М1- и М3-рецепторы в соотношении 1 : 2
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Стимуляция М1-рецепторов вызывает бронхоконстрикцию и способствует секреции воды и электролитов [1]. Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи [7, 8].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4202
    Prefix
    Наибольшая плотность парасимпатической холинергической иннервации в ДП у человека отмечается в проксимальных отделах и снижается к дистальным. Субмукозные железы имеют М1- и М3-рецепторы в соотношении 1 : 2 [6]. Стимуляция М1-рецепторов вызывает бронхоконстрикцию и способствует секреции воды и электролитов
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи [7, 8]. В ГМ ДП присутствуют мускариновые рецепторы М2и М3 [9].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4376
    Prefix
    Стимуляция М1-рецепторов вызывает бронхоконстрикцию и способствует секреции воды и электролитов [1]. Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . В ГМ ДП присутствуют мускариновые рецепторы М2и М3 [9]. Стимуляцией М2-рецепторов обеспечивается регуляция высвобождения ACh в трахее и бронхах [10, 11]. При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами [1, 9].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4440
    Prefix
    Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи [7, 8]. В ГМ ДП присутствуют мускариновые рецепторы М2и М3
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Стимуляцией М2-рецепторов обеспечивается регуляция высвобождения ACh в трахее и бронхах [10, 11]. При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами [1, 9].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    4545
    Prefix
    Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи [7, 8]. В ГМ ДП присутствуют мускариновые рецепторы М2и М3 [9]. Стимуляцией М2-рецепторов обеспечивается регуляция высвобождения ACh в трахее и бронхах
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами [1, 9].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    4750
    Prefix
    Стимуляцией М2-рецепторов обеспечивается регуляция высвобождения ACh в трахее и бронхах [10, 11]. При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами
    Exact
    [1, 9]
    Suffix
    . Несмотря на то, что экспрессия http://www.pulmonology.ru91 М3-рецепторов в 4 раза менее выражена, именно их дефектом в эксперименте на мышах вызывался бронхоспазм [12, 13]. Однако по данным других исследований дефект функций М-рецепторов приводит к гиперреактивности ДП у больных БА и, соответственно, является одним из звеньев патогенеза этого заболевания [
    (check this in PDF content)

  11. Start
    4936
    Prefix
    При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами [1, 9]. Несмотря на то, что экспрессия http://www.pulmonology.ru91 М3-рецепторов в 4 раза менее выражена, именно их дефектом в эксперименте на мышах вызывался бронхоспазм
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . Однако по данным других исследований дефект функций М-рецепторов приводит к гиперреактивности ДП у больных БА и, соответственно, является одним из звеньев патогенеза этого заболевания [14].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    5155
    Prefix
    Однако по данным других исследований дефект функций М-рецепторов приводит к гиперреактивности ДП у больных БА и, соответственно, является одним из звеньев патогенеза этого заболевания
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Функции мускариновых рецепторов реализуются посредством связывания с G-белками, каждый подтип мускариновых рецепторов способен связываться с > 1 G-белком [15]. Было описано несколько механизмов индуцирования сокращения ГМ посредством влияния на мускариновые рецепторы.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    5313
    Prefix
    Однако по данным других исследований дефект функций М-рецепторов приводит к гиперреактивности ДП у больных БА и, соответственно, является одним из звеньев патогенеза этого заболевания [14]. Функции мускариновых рецепторов реализуются посредством связывания с G-белками, каждый подтип мускариновых рецепторов способен связываться с > 1 G-белком
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Было описано несколько механизмов индуцирования сокращения ГМ посредством влияния на мускариновые рецепторы. Так, под влиянием внешних воздействий на М3-рецептор происходит запуск кальций-зависимых (посредством активации фосфолипазы С) и кальций-независимых (через активацию белка RhoA) путей сокращения ГМ.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    5850
    Prefix
    внешних воздействий на М3-рецептор происходит запуск кальций-зависимых (посредством активации фосфолипазы С) и кальций-независимых (через активацию белка RhoA) путей сокращения ГМ. Не существует однозначного мнения относительно 3-го пути – cADPR-пути (cyclicADP ribose): по данным различных исследований его активация происходит как через М3-, так и через М2-рецепторы
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . Доказано стимулирующее влияние цитокинов на мускариновые рецепторы: интерлейкины 1βи 13, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γповышают выработку CD38 – непосредственного участника cADPR-пути [18, 19, 20, 21].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    6056
    Prefix
    однозначного мнения относительно 3-го пути – cADPR-пути (cyclicADP ribose): по данным различных исследований его активация происходит как через М3-, так и через М2-рецепторы [16, 17]. Доказано стимулирующее влияние цитокинов на мускариновые рецепторы: интерлейкины 1βи 13, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γповышают выработку CD38 – непосредственного участника cADPR-пути
    Exact
    [18, 19, 20, 21]
    Suffix
    . Достоверно известно, что запуск RhoA-пути происходит за счет М3- и М2-рецепторов [22]. Один из участников этого пути – MLCP (фосфатаза легких миозиновых цепей) – ингибируется прямым связыванием с Rho-киназой.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    6166
    Prefix
    Доказано стимулирующее влияние цитокинов на мускариновые рецепторы: интерлейкины 1βи 13, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γповышают выработку CD38 – непосредственного участника cADPR-пути [18, 19, 20, 21]. Достоверно известно, что запуск RhoA-пути происходит за счет М3- и М2-рецепторов
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Один из участников этого пути – MLCP (фосфатаза легких миозиновых цепей) – ингибируется прямым связыванием с Rho-киназой. Этот процесс является одним из основных звеньев действия холинергических агонистов [23, 24].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    6389
    Prefix
    Один из участников этого пути – MLCP (фосфатаза легких миозиновых цепей) – ингибируется прямым связыванием с Rho-киназой. Этот процесс является одним из основных звеньев действия холинергических агонистов
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . Аллергическая сенсибилизация даже без постоянного воздействия аллергена способна индуцировать высокий уровень экспрессии RhoA [25]. При длительном контакте с аллергеном усиливается транслокация RhoA в мембрану с последующим сокращением бронхиальных мышц у мышей [26, 27].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    6539
    Prefix
    Этот процесс является одним из основных звеньев действия холинергических агонистов [23, 24]. Аллергическая сенсибилизация даже без постоянного воздействия аллергена способна индуцировать высокий уровень экспрессии RhoA
    Exact
    [25]
    Suffix
    . При длительном контакте с аллергеном усиливается транслокация RhoA в мембрану с последующим сокращением бронхиальных мышц у мышей [26, 27]. Такой же эффект наблюдался при воздействии сигаретного дыма и последующей развивающейся гиперреактивности ДП, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза ХОБЛ [28].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    6694
    Prefix
    Аллергическая сенсибилизация даже без постоянного воздействия аллергена способна индуцировать высокий уровень экспрессии RhoA [25]. При длительном контакте с аллергеном усиливается транслокация RhoA в мембрану с последующим сокращением бронхиальных мышц у мышей
    Exact
    [26, 27]
    Suffix
    . Такой же эффект наблюдался при воздействии сигаретного дыма и последующей развивающейся гиперреактивности ДП, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза ХОБЛ [28]. Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний [29, 30].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    6872
    Prefix
    При длительном контакте с аллергеном усиливается транслокация RhoA в мембрану с последующим сокращением бронхиальных мышц у мышей [26, 27]. Такой же эффект наблюдался при воздействии сигаретного дыма и последующей развивающейся гиперреактивности ДП, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза ХОБЛ
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний [29, 30]. Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА [14].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    7024
    Prefix
    Такой же эффект наблюдался при воздействии сигаретного дыма и последующей развивающейся гиперреактивности ДП, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза ХОБЛ [28]. Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний
    Exact
    [29, 30]
    Suffix
    . Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА [14]. При этом дефектов М1-рецепторов у этих больных не обнаружено [31]. Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально [32].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    7108
    Prefix
    Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний [29, 30]. Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА
    Exact
    [14]
    Suffix
    . При этом дефектов М1-рецепторов у этих больных не обнаружено [31]. Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально [32]. Вирусная инфекция, влияющая на течение как БА, так и ХОБЛ, способствует дисфункции М2-рецепторов посредством нейраминидаз [33].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    7183
    Prefix
    Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний [29, 30]. Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА [14]. При этом дефектов М1-рецепторов у этих больных не обнаружено
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально [32]. Вирусная инфекция, влияющая на течение как БА, так и ХОБЛ, способствует дисфункции М2-рецепторов посредством нейраминидаз [33].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    7280
    Prefix
    Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА [14]. При этом дефектов М1-рецепторов у этих больных не обнаружено [31]. Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Вирусная инфекция, влияющая на течение как БА, так и ХОБЛ, способствует дисфункции М2-рецепторов посредством нейраминидаз [33]. Значение влияния на мускариновые рецепторы при регуляции мышечного тонуса возрастает при БА и ХОБЛ за счет увеличения экспрессии и функциональной активности сигнальных молекул, участвующих в данном пути сигнализации, и высвобождения ACh в связи с восп
    (check this in PDF content)

  25. Start
    7412
    Prefix
    Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально [32]. Вирусная инфекция, влияющая на течение как БА, так и ХОБЛ, способствует дисфункции М2-рецепторов посредством нейраминидаз
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Значение влияния на мускариновые рецепторы при регуляции мышечного тонуса возрастает при БА и ХОБЛ за счет увеличения экспрессии и функциональной активности сигнальных молекул, участвующих в данном пути сигнализации, и высвобождения ACh в связи с воспалением [34].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    7691
    Prefix
    Значение влияния на мускариновые рецепторы при регуляции мышечного тонуса возрастает при БА и ХОБЛ за счет увеличения экспрессии и функциональной активности сигнальных молекул, участвующих в данном пути сигнализации, и высвобождения ACh в связи с воспалением
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Воспалительными медиаторами усиливается передача сигнала через ганглии ДП, что влияет на их тонус [35]. Большинство нервных волокон представлено С-типом, реагирующим на тепло, холод и воспалительные медиаторы, что вызывает бронхоконстрикцию, гиперпродукцию слизи и кашель [35].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    7803
    Prefix
    Значение влияния на мускариновые рецепторы при регуляции мышечного тонуса возрастает при БА и ХОБЛ за счет увеличения экспрессии и функциональной активности сигнальных молекул, участвующих в данном пути сигнализации, и высвобождения ACh в связи с воспалением [34]. Воспалительными медиаторами усиливается передача сигнала через ганглии ДП, что влияет на их тонус
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Большинство нервных волокон представлено С-типом, реагирующим на тепло, холод и воспалительные медиаторы, что вызывает бронхоконстрикцию, гиперпродукцию слизи и кашель [35]. Рефлексы могут реализовываться как центрально, так и на периферии, что обусловливает повышенный вагальный тонус и гиперрреактивность ДП у больных ХОБЛ и БА [35, 36].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    7986
    Prefix
    Воспалительными медиаторами усиливается передача сигнала через ганглии ДП, что влияет на их тонус [35]. Большинство нервных волокон представлено С-типом, реагирующим на тепло, холод и воспалительные медиаторы, что вызывает бронхоконстрикцию, гиперпродукцию слизи и кашель
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Рефлексы могут реализовываться как центрально, так и на периферии, что обусловливает повышенный вагальный тонус и гиперрреактивность ДП у больных ХОБЛ и БА [35, 36]. При ХОБЛ, возможно, уменьшается уровень М-холинорецепторов [2].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    8151
    Prefix
    Большинство нервных волокон представлено С-типом, реагирующим на тепло, холод и воспалительные медиаторы, что вызывает бронхоконстрикцию, гиперпродукцию слизи и кашель [35]. Рефлексы могут реализовываться как центрально, так и на периферии, что обусловливает повышенный вагальный тонус и гиперрреактивность ДП у больных ХОБЛ и БА
    Exact
    [35, 36]
    Suffix
    . При ХОБЛ, возможно, уменьшается уровень М-холинорецепторов [2]. При этом нарушается их соотношение: М1- и М3-рецепторов становится больше, а М2– меньше, что приводит к бронхоконстрикции [3].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    8228
    Prefix
    Рефлексы могут реализовываться как центрально, так и на периферии, что обусловливает повышенный вагальный тонус и гиперрреактивность ДП у больных ХОБЛ и БА [35, 36]. При ХОБЛ, возможно, уменьшается уровень М-холинорецепторов
    Exact
    [2]
    Suffix
    . При этом нарушается их соотношение: М1- и М3-рецепторов становится больше, а М2– меньше, что приводит к бронхоконстрикции [3]. В то же время у пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК М3по сравнению с больными БА снижается; также среди пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК МЗувеличивается у пациентов с гиперреактивностью ДП [37].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    8365
    Prefix
    При ХОБЛ, возможно, уменьшается уровень М-холинорецепторов [2]. При этом нарушается их соотношение: М1- и М3-рецепторов становится больше, а М2– меньше, что приводит к бронхоконстрикции
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В то же время у пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК М3по сравнению с больными БА снижается; также среди пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК МЗувеличивается у пациентов с гиперреактивностью ДП [37].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    8566
    Prefix
    При этом нарушается их соотношение: М1- и М3-рецепторов становится больше, а М2– меньше, что приводит к бронхоконстрикции [3]. В то же время у пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК М3по сравнению с больными БА снижается; также среди пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК МЗувеличивается у пациентов с гиперреактивностью ДП
    Exact
    [37]
    Suffix
    . При изучении бронхиальной слизи у пациентов с БА выявлялось повышение экспрессии мРНК М3-рецепторов у больных с тяжелой стадией по сравнению с пациентами со среднетяжелым течением заболевания [38].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    8780
    Prefix
    При изучении бронхиальной слизи у пациентов с БА выявлялось повышение экспрессии мРНК М3-рецепторов у больных с тяжелой стадией по сравнению с пациентами со среднетяжелым течением заболевания
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Как известно, в мокроте обнаруживаются 2 типа муцинов, обеспечивающих вязкость мокроты – MUC5AC и MUC5B. ACh – основной медиатор, вовлеченный в процесс секреции слизи в верхних ДП [39].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    8986
    Prefix
    Как известно, в мокроте обнаруживаются 2 типа муцинов, обеспечивающих вязкость мокроты – MUC5AC и MUC5B. ACh – основной медиатор, вовлеченный в процесс секреции слизи в верхних ДП
    Exact
    [39]
    Suffix
    . При ХОБЛ и БА наблюдается выработка MUC5B и MUC2 – слаборастворимых муциновых изоформ, а также повышение секреторных клеток в субмукозных железах [40]. С холинорецепторами также может взаимодействовать EGF (эпидермальный ростовой фактор), ответственный за гиперплазию бокаловидных клеток при БА и ХОБЛ [41].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    9154
    Prefix
    ACh – основной медиатор, вовлеченный в процесс секреции слизи в верхних ДП [39]. При ХОБЛ и БА наблюдается выработка MUC5B и MUC2 – слаборастворимых муциновых изоформ, а также повышение секреторных клеток в субмукозных железах
    Exact
    [40]
    Suffix
    . С холинорецепторами также может взаимодействовать EGF (эпидермальный ростовой фактор), ответственный за гиперплазию бокаловидных клеток при БА и ХОБЛ [41]. Кроме того, показана способность пилокарпина и метахолина вызывать гиперплазию бокаловидных клеток [39].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    9329
    Prefix
    При ХОБЛ и БА наблюдается выработка MUC5B и MUC2 – слаборастворимых муциновых изоформ, а также повышение секреторных клеток в субмукозных железах [40]. С холинорецепторами также может взаимодействовать EGF (эпидермальный ростовой фактор), ответственный за гиперплазию бокаловидных клеток при БА и ХОБЛ
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Кроме того, показана способность пилокарпина и метахолина вызывать гиперплазию бокаловидных клеток [39]. Этим обусловливается возможная способность эндогенного ACh стимулировать ремоделирование ДП.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    9439
    Prefix
    С холинорецепторами также может взаимодействовать EGF (эпидермальный ростовой фактор), ответственный за гиперплазию бокаловидных клеток при БА и ХОБЛ [41]. Кроме того, показана способность пилокарпина и метахолина вызывать гиперплазию бокаловидных клеток
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Этим обусловливается возможная способность эндогенного ACh стимулировать ремоделирование ДП. В настоящий момент установлена способность большинства воспалительных клеток экспрессировать мускариновые рецепторы, чем, возможно, обусловливается способность ACh регулировать воспалительный процесс.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    9858
    Prefix
    В настоящий момент установлена способность большинства воспалительных клеток экспрессировать мускариновые рецепторы, чем, возможно, обусловливается способность ACh регулировать воспалительный процесс. Так, высокий уровень ACh обнаружен в кожных биоптатах больных атопическим дерматитом
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Мускариновые рецепторы играют важную роль в цитотоксичности Т-лимфоцитов [43]. При изучении экспрессии мускариновых рецепторов у больных ХОБЛ получены следующие данные: выявлена гиперэкспрессия М1- и М3-рецепторов в нейтрофилах, повышение экспрессии М1и снижение М2-рецепторов в макрофагах у таких больных [44].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    9944
    Prefix
    В настоящий момент установлена способность большинства воспалительных клеток экспрессировать мускариновые рецепторы, чем, возможно, обусловливается способность ACh регулировать воспалительный процесс. Так, высокий уровень ACh обнаружен в кожных биоптатах больных атопическим дерматитом [42]. Мускариновые рецепторы играют важную роль в цитотоксичности Т-лимфоцитов
    Exact
    [43]
    Suffix
    . При изучении экспрессии мускариновых рецепторов у больных ХОБЛ получены следующие данные: выявлена гиперэкспрессия М1- и М3-рецепторов в нейтрофилах, повышение экспрессии М1и снижение М2-рецепторов в макрофагах у таких больных [44].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    10192
    Prefix
    При изучении экспрессии мускариновых рецепторов у больных ХОБЛ получены следующие данные: выявлена гиперэкспрессия М1- и М3-рецепторов в нейтрофилах, повышение экспрессии М1и снижение М2-рецепторов в макрофагах у таких больных
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Есть вероятность, что изменяется строение М2-рецепторов, вследствие чего происходит нарушение их функций, что приводит к бронхоконстрикции, т. к. не происходит торможения высвобождения ACh.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    10563
    Prefix
    Есть вероятность, что изменяется строение М2-рецепторов, вследствие чего происходит нарушение их функций, что приводит к бронхоконстрикции, т. к. не происходит торможения высвобождения ACh. При БА у некоторых (но не у всех) больных наблюдается дисфункция М2-рецепторов, однако данных об изменении М1-рецепторов у этих же больных не получено
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Ремоделирование ДП присутствует как при БА, так и при ХОБЛ. Степень структурных изменений 92Пульмонология 2’2014 коррелирует со степенью тяжести заболевания [45]. Согласно последним исследованиям у добровольцев, больных БА, эндогенный ACh вообще, как и холинергическая стимуляция, а также воздействие аллергенов стимулируют ремоделирование ДП [46, 47].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    10849
    Prefix
    При БА у некоторых (но не у всех) больных наблюдается дисфункция М2-рецепторов, однако данных об изменении М1-рецепторов у этих же больных не получено [4]. Ремоделирование ДП присутствует как при БА, так и при ХОБЛ. Степень структурных изменений 92Пульмонология 2’2014 коррелирует со степенью тяжести заболевания
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Согласно последним исследованиям у добровольцев, больных БА, эндогенный ACh вообще, как и холинергическая стимуляция, а также воздействие аллергенов стимулируют ремоделирование ДП [46, 47].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    11041
    Prefix
    Степень структурных изменений 92Пульмонология 2’2014 коррелирует со степенью тяжести заболевания [45]. Согласно последним исследованиям у добровольцев, больных БА, эндогенный ACh вообще, как и холинергическая стимуляция, а также воздействие аллергенов стимулируют ремоделирование ДП
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    . Следует также отметить, что все случаи ремоделирования бронхов предупреждались применением ингаляционных β2-адреноагонистов, что позволило сделать вывод о том, что релаксация бронхов может препятствовать ремоделированию [47].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    11284
    Prefix
    Следует также отметить, что все случаи ремоделирования бронхов предупреждались применением ингаляционных β2-адреноагонистов, что позволило сделать вывод о том, что релаксация бронхов может препятствовать ремоделированию
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Активация мускариновых рецепторов ведет к пролиферации фибробластов [48], а также косвенно воздействует на пролиферацию ГМ ДП (через EGF) [49]. Противовоспалительная роль комбинированной бронхолитической терапии при ХОБЛ Нельзя недооценивать значимость М-холинорецепторов в терапии ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    11362
    Prefix
    Следует также отметить, что все случаи ремоделирования бронхов предупреждались применением ингаляционных β2-адреноагонистов, что позволило сделать вывод о том, что релаксация бронхов может препятствовать ремоделированию [47]. Активация мускариновых рецепторов ведет к пролиферации фибробластов
    Exact
    [48]
    Suffix
    , а также косвенно воздействует на пролиферацию ГМ ДП (через EGF) [49]. Противовоспалительная роль комбинированной бронхолитической терапии при ХОБЛ Нельзя недооценивать значимость М-холинорецепторов в терапии ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    11430
    Prefix
    Следует также отметить, что все случаи ремоделирования бронхов предупреждались применением ингаляционных β2-адреноагонистов, что позволило сделать вывод о том, что релаксация бронхов может препятствовать ремоделированию [47]. Активация мускариновых рецепторов ведет к пролиферации фибробластов [48], а также косвенно воздействует на пролиферацию ГМ ДП (через EGF)
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Противовоспалительная роль комбинированной бронхолитической терапии при ХОБЛ Нельзя недооценивать значимость М-холинорецепторов в терапии ХОБЛ. Ипратропия бромид среди М-холинолитиков – 1-й синтезированный холинолитический препарат для лечения больных обструктивными заболеваниями легких, блокирующий М1-, М2- и М3-рецепторы [50].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    11776
    Prefix
    Противовоспалительная роль комбинированной бронхолитической терапии при ХОБЛ Нельзя недооценивать значимость М-холинорецепторов в терапии ХОБЛ. Ипратропия бромид среди М-холинолитиков – 1-й синтезированный холинолитический препарат для лечения больных обструктивными заболеваниями легких, блокирующий М1-, М2- и М3-рецепторы
    Exact
    [50]
    Suffix
    . В дальнейшем появились тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, даротропия бромид, которые дольше взаимодействуют (дольше не диссоциируют) с М1и М3-рецепторами, чем с М2[51].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    11983
    Prefix
    В дальнейшем появились тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, даротропия бромид, которые дольше взаимодействуют (дольше не диссоциируют) с М1и М3-рецепторами, чем с М2
    Exact
    [51]
    Suffix
    . При их воздействии также замедляется прогрессия ухудшения функциональных свойств легких у больных ХОБЛ [54], чего не происходит при воздействии ипратропия бромида [51]. При воздействии еще одной группы препаратов – β2-адреноагонистов ослабляется холинергическая нейрональная передача посредством стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях
    (check this in PDF content)

  49. Start
    12103
    Prefix
    В дальнейшем появились тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, даротропия бромид, которые дольше взаимодействуют (дольше не диссоциируют) с М1и М3-рецепторами, чем с М2[51]. При их воздействии также замедляется прогрессия ухудшения функциональных свойств легких у больных ХОБЛ
    Exact
    [54]
    Suffix
    , чего не происходит при воздействии ипратропия бромида [51]. При воздействии еще одной группы препаратов – β2-адреноагонистов ослабляется холинергическая нейрональная передача посредством стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях (в чем, возможно, заключается потенцирующий эффект комбинированных препаратов LABA + LAMA) [34] (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  50. Start
    12168
    Prefix
    В дальнейшем появились тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, даротропия бромид, которые дольше взаимодействуют (дольше не диссоциируют) с М1и М3-рецепторами, чем с М2[51]. При их воздействии также замедляется прогрессия ухудшения функциональных свойств легких у больных ХОБЛ [54], чего не происходит при воздействии ипратропия бромида
    Exact
    [51]
    Suffix
    . При воздействии еще одной группы препаратов – β2-адреноагонистов ослабляется холинергическая нейрональная передача посредством стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях (в чем, возможно, заключается потенцирующий эффект комбинированных препаратов LABA + LAMA) [34] (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  51. Start
    12483
    Prefix
    При воздействии еще одной группы препаратов – β2-адреноагонистов ослабляется холинергическая нейрональная передача посредством стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях (в чем, возможно, заключается потенцирующий эффект комбинированных препаратов LABA + LAMA)
    Exact
    [34]
    Suffix
    (рис. 1). Рис. 1. Применение 2 бронхолитических препаратов Рис. 2. Механизм действия ACh на М1, 3и М2холинорецепторы Примечание: ХР – холинорецептор; ФЛ С – фосфолипаза C; ФТИ – фосфотидилинозитол; ИТФ – инозитолтрифосфат; ДАГ – диацилглицерол; АТФ – аденозинтрифосфат; цАМФ – циклический аденозинмонофосфат; Gq– Gq-белок; Gi– Gi-белок. http://www.pulmonology.ru93 Известно, что изолированное при
    (check this in PDF content)

  52. Start
    13150
    Prefix
    ; цАМФ – циклический аденозинмонофосфат; Gq– Gq-белок; Gi– Gi-белок. http://www.pulmonology.ru93 Известно, что изолированное применение β2-адреноагонистов короткого действия в стандартных дозах не позволяло оптимально улучшить функциональные показатели легких, в то время как добавление короткодействующих холинолитиков оказывало дополнительный и даже потенцирующий бронхолитический эффект
    Exact
    [53–57]
    Suffix
    . В различных клинических исследованиях показано, что при комбинировании антихолинергиков иβ2-адреноагонистов оказывался также дополнительный или потенцирующий бронхолитический эффект и снижалось число обострений [58–60].
    (check this in PDF content)

  53. Start
    13383
    Prefix
    В различных клинических исследованиях показано, что при комбинировании антихолинергиков иβ2-адреноагонистов оказывался также дополнительный или потенцирующий бронхолитический эффект и снижалось число обострений
    Exact
    [58–60]
    Suffix
    . Подобный эффект отмечался и при исследовании комбинации длительно действующих бронхолитиков (LABA + LAMA). Патогенетические механизмы феномена потенцирования бронхолитического эффекта комбинации бронхолитиков (холинолитиков и β2-адреноагонистов) в настоящее время недостаточно изучены и требуют детального обсуждения [53].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    13727
    Prefix
    Патогенетические механизмы феномена потенцирования бронхолитического эффекта комбинации бронхолитиков (холинолитиков и β2-адреноагонистов) в настоящее время недостаточно изучены и требуют детального обсуждения
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Как было указано, респираторный тракт иннервируется постганглионарными парасимпатическими нервами, в которых высвобождается нейротрансмиттер ACh, при помощи которого, в свою очередь, регулируется мышечный тонус, сокращаются мелкие бронхи, бронхиолы и бронхиальное сопротивление в крупных и хрящ-содержащих бронхах.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    14668
    Prefix
    обеспечивается активацией М- и М-рецепторов, в то время как ингибирующий эффект М2-рецепторов заключается в уменьшении высвобождения ACh по механизму отрицательной обратной связи с М1и М3. Однако М2-рецепторы, достаточно широко экспрессированные на ГМК, могут быть причиной непрямой бронхоконстрикции путем нарушения релаксации, исходно вызванной симпатомиметиками
    Exact
    [61]
    Suffix
    . И, наоборот, при активации β2-адренорецепторов, которые также выраженно экспрессированы на ГМК бронхов, стимулировалась аденилатциклазная активность с увеличением внутриклеточного цАМФ, что вело к релаксации ГМ бронхов [62] (рис. 3).
    (check this in PDF content)

  56. Start
    14905
    Prefix
    И, наоборот, при активации β2-адренорецепторов, которые также выраженно экспрессированы на ГМК бронхов, стимулировалась аденилатциклазная активность с увеличением внутриклеточного цАМФ, что вело к релаксации ГМ бронхов
    Exact
    [62]
    Suffix
    (рис. 3). Неодинаковая эффективность тех или иных бронхолитиков у пациентов может быть связана с различными причинами. Установлено, что симпатическая система более активна в дневное время, в то время как пик парасимпатической активности приходится на ночь [63–65].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    15191
    Prefix
    Неодинаковая эффективность тех или иных бронхолитиков у пациентов может быть связана с различными причинами. Установлено, что симпатическая система более активна в дневное время, в то время как пик парасимпатической активности приходится на ночь
    Exact
    [63–65]
    Suffix
    . Взаимодействие холинергического и адренергического сигнальных путей Потенциально возможные взаимодействия этих сигнальных путей обусловлены особенностями строения, Рис. 3. Механизм действия β2-адреноагомиметиков Примечание: АР – адренорецептор; ФТИ – фосфотидилинозитол; Gs– Gs-белок. 94Пульмонология 2’2014 открытыми в конце 1980-х годов E.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    15669
    Prefix
    Взаимодействие холинергического и адренергического сигнальных путей Потенциально возможные взаимодействия этих сигнальных путей обусловлены особенностями строения, Рис. 3. Механизм действия β2-адреноагомиметиков Примечание: АР – адренорецептор; ФТИ – фосфотидилинозитол; Gs– Gs-белок. 94Пульмонология 2’2014 открытыми в конце 1980-х годов E.E.Daniel et al.
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Так, в бронхах человека были обнаружены мелкие везикулы, содержащие варикозное расширение адренергического нерва. Эти везикулы располагались в непосредственной близости от холинергических нервных окончаний, что обеспечивало структурную основу для взаимодействия между собой варикозных расширений адренергических и холинергических нервов.
    (check this in PDF content)

  59. Start
    16607
    Prefix
    В различных экспериментах показано также ингибирующее влияние β2-адреноагонистов на сократительную способность ГМК бронхов человека и животных под действием экзогенного ACh, что наводит на мысль о том, что стимуляция пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях приводит к ингибированию холинергической сигнализации
    Exact
    [67, 68]
    Suffix
    . Однако в ряде исследований были получены противоречивые данные, указывающие на повышение высвобождения ACh в ответ на возбуждение β2-адренорецепторов [69], что может быть обусловлено активацией аденилатциклазы.
    (check this in PDF content)

  60. Start
    16772
    Prefix
    ГМК бронхов человека и животных под действием экзогенного ACh, что наводит на мысль о том, что стимуляция пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях приводит к ингибированию холинергической сигнализации [67, 68]. Однако в ряде исследований были получены противоречивые данные, указывающие на повышение высвобождения ACh в ответ на возбуждение β2-адренорецепторов
    Exact
    [69]
    Suffix
    , что может быть обусловлено активацией аденилатциклазы. В одном из экспериментов непосредственная (прямая) при стимуляции Gs-белка ГМК бронхов активировались большие Ca2+-активируемые калиевые каналы (КCa) [70], что, как известно, приводит к снижению высвобождения ACh [71].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    17002
    Prefix
    Однако в ряде исследований были получены противоречивые данные, указывающие на повышение высвобождения ACh в ответ на возбуждение β2-адренорецепторов [69], что может быть обусловлено активацией аденилатциклазы. В одном из экспериментов непосредственная (прямая) при стимуляции Gs-белка ГМК бронхов активировались большие Ca2+-активируемые калиевые каналы (КCa)
    Exact
    [70]
    Suffix
    , что, как известно, приводит к снижению высвобождения ACh [71]. Было высказано предположение, что ключевым механизмом уменьшения высвобождения ACh в ответ на влияние β2-адреноагонистов является именно активация больших Ca2+-активируемых КCa, а не аденилатциклазы и увеличения цАМФ.
    (check this in PDF content)

  62. Start
    17067
    Prefix
    В одном из экспериментов непосредственная (прямая) при стимуляции Gs-белка ГМК бронхов активировались большие Ca2+-активируемые калиевые каналы (КCa) [70], что, как известно, приводит к снижению высвобождения ACh
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Было высказано предположение, что ключевым механизмом уменьшения высвобождения ACh в ответ на влияние β2-адреноагонистов является именно активация больших Ca2+-активируемых КCa, а не аденилатциклазы и увеличения цАМФ.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    19474
    Prefix
    В исследовании SPARK (рис. 5) было показано, что эффективность комбинации гликопиррония и индакатерола в течение 64 нед. достоверно выше, чем терапия тиотропием или гликопирронием в отдельности
    Exact
    [72]
    Suffix
    . В исследовании SHINE [73] показано, что при терапии комбинацией 2 бронхолитиками ультрадлительного действия на протяжении 26 нед. достоверно увеличиваются спирометрические показатели (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1– в конце периода дозирования) по сравнению с монотерапией отдельными его компонентами, титропием и плацебо (рис. 6).
    (check this in PDF content)

  64. Start
    19500
    Prefix
    В исследовании SPARK (рис. 5) было показано, что эффективность комбинации гликопиррония и индакатерола в течение 64 нед. достоверно выше, чем терапия тиотропием или гликопирронием в отдельности [72]. В исследовании SHINE
    Exact
    [73]
    Suffix
    показано, что при терапии комбинацией 2 бронхолитиками ультрадлительного действия на протяжении 26 нед. достоверно увеличиваются спирометрические показатели (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1– в конце периода дозирования) по сравнению с монотерапией отдельными его компонентами, титропием и плацебо (рис. 6).
    (check this in PDF content)

  65. Start
    20152
    Prefix
    Кроме того, были выявлены преимущества по спирометрическим данным при сравнении фиксированной комбинации 2 бронхолитиков (гликопирроний + индакатерол) и комбинации длительно действующего β2-агониста и ингаляционного кортикостероида (флутиказон + сальметерол) (рис. 7)
    Exact
    [74]
    Suffix
    . В исследовании BEАCON (рис. 8) подтверждено, что фиксированная комбинация гликопиррония Таблица Разрабатываемые комбинации холинолитиков и β2-адреномиметиков для терапии ХОБЛ Название препаратаДлительностьКомпаниядействия, чпроизводитель Индакатерол / гликопирроний24Новартис Фарма Вилантерол / умеклидиний24Глаксо Смит Кляйн Олодатерол / тиотропий24Берингер Ингельхайм Кармотерол / тиотропий
    (check this in PDF content)

  66. Start
    20958
    Prefix
    ОФВ1в конце периода дозирования на протяжении 64 нед. (исследование SPARK) у пациентов с ХОБЛ при добавлении к гликопирронию индакатерола по сравнению с монотерапией длительно действующими холинолитиками 24-часового действия
    Exact
    [72]
    Suffix
    Примечание: * – во всех временных точках p< 0,001 по сравнению с гликопирронием и тиотропием. Рис. 7. Показатели ОФВ1в первые 12 ч (первичная конечная точка) на 26-й неделе лечения больных ХОБЛ комбинациями индакатерол / гликопирроний и флутиказон / сальметерол (исследование ILLUMINATE) [74] Рис. 8.
    (check this in PDF content)

  67. Start
    21262
    Prefix
    Рис. 7. Показатели ОФВ1в первые 12 ч (первичная конечная точка) на 26-й неделе лечения больных ХОБЛ комбинациями индакатерол / гликопирроний и флутиказон / сальметерол (исследование ILLUMINATE)
    Exact
    [74]
    Suffix
    Рис. 8. Равная эффективность в отношении ОФВ1в конце периода дозирования (на 4-й неделе) фиксированной комбинации индакатерол / гликопирроний 110 / 50 мкг 1 раз в сутки и нефиксированной – индакатерол 150 мкг 1 раз в сутки и гликопирроний 50 мкг 1 раз в сутки (исследование BEACON) [75] Рис. 6.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    21574
    Prefix
    Равная эффективность в отношении ОФВ1в конце периода дозирования (на 4-й неделе) фиксированной комбинации индакатерол / гликопирроний 110 / 50 мкг 1 раз в сутки и нефиксированной – индакатерол 150 мкг 1 раз в сутки и гликопирроний 50 мкг 1 раз в сутки (исследование BEACON)
    Exact
    [75]
    Suffix
    Рис. 6. Данные по ОФВ1в конце периода дозирования через 26 нед. лечения больных ХОБЛ комбинацией индакатерола и гликопиррония по сравнению с его отдельными компонентами, тиотропием и плацебо (исследование SHINE) [73] 96Пульмонология 2’2014 и индакатерола действует так же эффективно, как и свободная комбинация этих 2 бронхолитиков [75].
    (check this in PDF content)

  69. Start
    21804
    Prefix
    Данные по ОФВ1в конце периода дозирования через 26 нед. лечения больных ХОБЛ комбинацией индакатерола и гликопиррония по сравнению с его отдельными компонентами, тиотропием и плацебо (исследование SHINE)
    Exact
    [73]
    Suffix
    96Пульмонология 2’2014 и индакатерола действует так же эффективно, как и свободная комбинация этих 2 бронхолитиков [75]. Таким образом, в результате двойной бронходилатации холинолитиками и β-адреномиметиками ультрадлительного действия значительно улучшаются показатели спирометрии у больных ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  70. Start
    21933
    Prefix
    Данные по ОФВ1в конце периода дозирования через 26 нед. лечения больных ХОБЛ комбинацией индакатерола и гликопиррония по сравнению с его отдельными компонентами, тиотропием и плацебо (исследование SHINE) [73] 96Пульмонология 2’2014 и индакатерола действует так же эффективно, как и свободная комбинация этих 2 бронхолитиков
    Exact
    [75]
    Suffix
    . Таким образом, в результате двойной бронходилатации холинолитиками и β-адреномиметиками ультрадлительного действия значительно улучшаются показатели спирометрии у больных ХОБЛ. Первая такая комбинация, содержащая в своем составе индакатерол и гликоприрроний, уже одобрена в странах Европейского союза.
    (check this in PDF content)