The 70 reference contexts in paper V. Trofimov I., L. Sorokina N., В. Трофимов И., Л. Сорокина Н. (2014) “ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ХОЛИНОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЕЕ ПОТЕНЦИРОВАНИЯ ПОД ВЛИЯНИЕМ β2-АДРЕНОМИМЕТИКОВ // MECHANISMS OF ANTICHOLINERGIC EFFECTS AND PROBABLE MECHANISMS OF THEIR POTENTIATION USING BETA-2-AGONISTS” / spz:neicon:pulmonology:y:2014:i:2:p:91-99

  1. Start
    306
    Prefix
    Известно, что с помощью ацетилхолина (ACh) регулируется сокращение гладкой мускулатуры (ГМ) дыхательных путей (ДП) и бронхиальная секреция. Основная роль ACh заключается в контроле тонуса дистальных ДП, функций бокаловидных клеток и субмукозных желез
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . В настоящее время получены данные, согласно которым ACh также является важным звеном ремоделирования ДП при хроническом воспалении. При воздействии на мускариновые рецепторы он участвует в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) [2, 3].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    604
    Prefix
    В настоящее время получены данные, согласно которым ACh также является важным звеном ремоделирования ДП при хроническом воспалении. При воздействии на мускариновые рецепторы он участвует в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА)
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . При этом известно о существовании 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–М5) [4]. Показано, что другими клетками (в т. ч. лимфоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, эндотелиоцитами) на поверхности также экспрессируются функционально активные мускариновые рецепторы [5].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    692
    Prefix
    При воздействии на мускариновые рецепторы он участвует в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) [2, 3]. При этом известно о существовании 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–М5)
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Показано, что другими клетками (в т. ч. лимфоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, эндотелиоцитами) на поверхности также экспрессируются функционально активные мускариновые рецепторы [5].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    899
    Prefix
    Показано, что другими клетками (в т. ч. лимфоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, эндотелиоцитами) на поверхности также экспрессируются функционально активные мускариновые рецепторы
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Они обнаружены в ДП в ГМ клетках (ГМК), эпителии и фибробластах. Наибольшая плотность парасимпатической холинергической иннервации в ДП у человека отмечается в проксимальных отделах и снижается к дистальным.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    1198
    Prefix
    Наибольшая плотность парасимпатической холинергической иннервации в ДП у человека отмечается в проксимальных отделах и снижается к дистальным. Субмукозные железы имеют М1- и М3-рецепторы в соотношении 1 : 2
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Стимуляция М1-рецепторов вызывает бронхоконстрикцию и способствует секреции воды и электролитов [1]. Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи [7, 8].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    1303
    Prefix
    Наибольшая плотность парасимпатической холинергической иннервации в ДП у человека отмечается в проксимальных отделах и снижается к дистальным. Субмукозные железы имеют М1- и М3-рецепторы в соотношении 1 : 2 [6]. Стимуляция М1-рецепторов вызывает бронхоконстрикцию и способствует секреции воды и электролитов
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи [7, 8]. В ГМ ДП присутствуют мускариновые рецепторы М2и М3 [9].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    1476
    Prefix
    Стимуляция М1-рецепторов вызывает бронхоконстрикцию и способствует секреции воды и электролитов [1]. Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . В ГМ ДП присутствуют мускариновые рецепторы М2и М3 [9]. Стимуляцией М2-рецепторов обеспечивается регуляция высвобождения ACh в трахее и бронхах [10, 11]. При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами [1, 9].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    1538
    Prefix
    Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи [7, 8]. В ГМ ДП присутствуют мускариновые рецепторы М2и М3
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Стимуляцией М2-рецепторов обеспечивается регуляция высвобождения ACh в трахее и бронхах [10, 11]. При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами [1, 9].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    1642
    Prefix
    Аналогичный эффект наблюдается при стимуляции М1в кооперации с М3-рецепторами, в то время как сами М3преимущественно ответственны за секрецию слизи [7, 8]. В ГМ ДП присутствуют мускариновые рецепторы М2и М3 [9]. Стимуляцией М2-рецепторов обеспечивается регуляция высвобождения ACh в трахее и бронхах
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами [1, 9].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    1845
    Prefix
    Стимуляцией М2-рецепторов обеспечивается регуляция высвобождения ACh в трахее и бронхах [10, 11]. При этом активация М3-рецепторов приводит к стимуляции сокращения бронхиальной и трахеальной ГМ, что приводит к бронхоконскрикции и секреции слизи субмукозными железами
    Exact
    [1, 9]
    Suffix
    . Несмотря на то, что экспрессия В.И.Трофимов, Л.Н.Сорокина Патогенетические основы холинолитической терапии и возможные механизмы ее потенцирования под влиянием β2-адреномиметиков ГБОУ ВПО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    4937
    Prefix
    Ключевые слова:терапия хронической обструктивной болезни легких, бронхолитики, гликопиррония бромид, индакатерол, β2-адренорецепторы, М-холинорецепторы. М3-рецепторов в 4 раза менее выражена, именно их дефектом в эксперименте на мышах вызывался бронхоспазм
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . Однако по данным других исследований дефект функций М2-рецепторов приводит к гиперреактивности ДП у больных БА и, соответственно, является одним из звеньев патогенеза этого заболевания [14].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    5156
    Prefix
    Однако по данным других исследований дефект функций М2-рецепторов приводит к гиперреактивности ДП у больных БА и, соответственно, является одним из звеньев патогенеза этого заболевания
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Функции мускариновых рецепторов реализуются посредством связывания с G-белками, каждый подтип мускариновых рецепторов способен связываться с > 1 G-белком [15]. Было описано несколько механизмов индуцирования сокращения ГМ посредством влияния на мускариновые рецепторы.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    5314
    Prefix
    Однако по данным других исследований дефект функций М2-рецепторов приводит к гиперреактивности ДП у больных БА и, соответственно, является одним из звеньев патогенеза этого заболевания [14]. Функции мускариновых рецепторов реализуются посредством связывания с G-белками, каждый подтип мускариновых рецепторов способен связываться с > 1 G-белком
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Было описано несколько механизмов индуцирования сокращения ГМ посредством влияния на мускариновые рецепторы. Так, под влиянием внешних воздействий на М3-рецептор происходит запуск кальций-зависимых (посредством активации фосфолипазы С) и кальций-независимых (через активацию белка RhoA) путей сокращения ГМ.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    5851
    Prefix
    внешних воздействий на М3-рецептор происходит запуск кальций-зависимых (посредством активации фосфолипазы С) и кальций-независимых (через активацию белка RhoA) путей сокращения ГМ. Не существует однозначного мнения относительно 3-го пути – cADPR-пути (cyclicADP ribose): по данным различных исследований его активация происходит как через М3-, так и через М2-рецепторы
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . Доказано стимулирующее влияние цитокинов на мускариновые рецепторы: интерлейкины 1βи 13, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γповышают выработку CD38 – непосредственного участника cADPR-пути [18, 19, 20, 21].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    6057
    Prefix
    однозначного мнения относительно 3-го пути – cADPR-пути (cyclicADP ribose): по данным различных исследований его активация происходит как через М3-, так и через М2-рецепторы [16, 17]. Доказано стимулирующее влияние цитокинов на мускариновые рецепторы: интерлейкины 1βи 13, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γповышают выработку CD38 – непосредственного участника cADPR-пути
    Exact
    [18, 19, 20, 21]
    Suffix
    . Достоверно известно, что запуск RhoA-пути происходит за счет М3- и М2-рецепторов [22]. Один из участников этого пути – MLCP (фосфатаза легких миозиновых цепей) – ингибируется прямым связыванием с Rho-киназой.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    6167
    Prefix
    Доказано стимулирующее влияние цитокинов на мускариновые рецепторы: интерлейкины 1βи 13, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γповышают выработку CD38 – непосредственного участника cADPR-пути [18, 19, 20, 21]. Достоверно известно, что запуск RhoA-пути происходит за счет М3- и М2-рецепторов
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Один из участников этого пути – MLCP (фосфатаза легких миозиновых цепей) – ингибируется прямым связыванием с Rho-киназой. Этот процесс является одним из основных звеньев действия холинергических агонистов [23, 24].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    6390
    Prefix
    Один из участников этого пути – MLCP (фосфатаза легких миозиновых цепей) – ингибируется прямым связыванием с Rho-киназой. Этот процесс является одним из основных звеньев действия холинергических агонистов
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . Аллергическая сенсибилизация даже без постоянного воздействия аллергена способна индуцировать высокий уровень экспрессии RhoA [25]. При длительном контакте с аллергеном усиливается транслокация RhoA в мембрану с последующим сокращением бронхиальных мышц у мышей [26, 27].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    6540
    Prefix
    Этот процесс является одним из основных звеньев действия холинергических агонистов [23, 24]. Аллергическая сенсибилизация даже без постоянного воздействия аллергена способна индуцировать высокий уровень экспрессии RhoA
    Exact
    [25]
    Suffix
    . При длительном контакте с аллергеном усиливается транслокация RhoA в мембрану с последующим сокращением бронхиальных мышц у мышей [26, 27]. Такой же эффект наблюдался при воздействии сигаретного дыма и последующей развивающейся гиперреактивности ДП, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза ХОБЛ [28].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    6695
    Prefix
    Аллергическая сенсибилизация даже без постоянного воздействия аллергена способна индуцировать высокий уровень экспрессии RhoA [25]. При длительном контакте с аллергеном усиливается транслокация RhoA в мембрану с последующим сокращением бронхиальных мышц у мышей
    Exact
    [26, 27]
    Suffix
    . Такой же эффект наблюдался при воздействии сигаретного дыма и последующей развивающейся гиперреактивности ДП, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза ХОБЛ [28]. Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний [29, 30].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    6873
    Prefix
    При длительном контакте с аллергеном усиливается транслокация RhoA в мембрану с последующим сокращением бронхиальных мышц у мышей [26, 27]. Такой же эффект наблюдался при воздействии сигаретного дыма и последующей развивающейся гиперреактивности ДП, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза ХОБЛ
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний [29, 30]. Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА [14].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    7025
    Prefix
    Такой же эффект наблюдался при воздействии сигаретного дыма и последующей развивающейся гиперреактивности ДП, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза ХОБЛ [28]. Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний
    Exact
    [29, 30]
    Suffix
    . Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА [14]. При этом дефектов М1-рецепторов у этих больных не обнаружено [31]. Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально [32].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    7109
    Prefix
    Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний [29, 30]. Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА
    Exact
    [14]
    Suffix
    . При этом дефектов М1-рецепторов у этих больных не обнаружено [31]. Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально [32]. Вирусная инфекция, влияющая на течение как БА, так и ХОБЛ, способствует дисфункции М2-рецепторов посредством нейраминидаз [33].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    7184
    Prefix
    Было выявлено самопроизвольное изменение пресинаптических М2-рецепторов, ингибирующее высвобождение ACh на моделях некоторых заболеваний [29, 30]. Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА [14]. При этом дефектов М1-рецепторов у этих больных не обнаружено
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально [32]. Вирусная инфекция, влияющая на течение как БА, так и ХОБЛ, способствует дисфункции М2-рецепторов посредством нейраминидаз [33].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    7281
    Prefix
    Также выявлена дисфункция М2-рецепторов у некоторых больных БА [14]. При этом дефектов М1-рецепторов у этих больных не обнаружено [31]. Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Вирусная инфекция, влияющая на течение как БА, так и ХОБЛ, способствует дисфункции М2-рецепторов посредством нейраминидаз [33]. Значение влияния на мускариновые рецепторы при регуляции мышечного тонуса возрастает при БА и ХОБЛ за счет увеличения экспрессии и функциональной активности сигнальных молекул, участвующих в данном пути сигнализации, и высвобождения ACh в связи с восп
    (check this in PDF content)

  25. Start
    7413
    Prefix
    Однако у пациентов со стабильным течением ХОБЛ М2-рецепторы функционируют нормально [32]. Вирусная инфекция, влияющая на течение как БА, так и ХОБЛ, способствует дисфункции М2-рецепторов посредством нейраминидаз
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Значение влияния на мускариновые рецепторы при регуляции мышечного тонуса возрастает при БА и ХОБЛ за счет увеличения экспрессии и функциональной активности сигнальных молекул, участвующих в данном пути сигнализации, и высвобождения ACh в связи с воспалением [34].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    7692
    Prefix
    Значение влияния на мускариновые рецепторы при регуляции мышечного тонуса возрастает при БА и ХОБЛ за счет увеличения экспрессии и функциональной активности сигнальных молекул, участвующих в данном пути сигнализации, и высвобождения ACh в связи с воспалением
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Воспалительными медиаторами усиливается передача сигнала через ганглии ДП, что влияет на их тонус [35]. Большинство нервных волокон представлено С-типом, реагирующим на тепло, холод и воспалительные медиаторы, что вызывает бронхоконстрикцию, гиперпродукцию слизи и кашель [35].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    7804
    Prefix
    Значение влияния на мускариновые рецепторы при регуляции мышечного тонуса возрастает при БА и ХОБЛ за счет увеличения экспрессии и функциональной активности сигнальных молекул, участвующих в данном пути сигнализации, и высвобождения ACh в связи с воспалением [34]. Воспалительными медиаторами усиливается передача сигнала через ганглии ДП, что влияет на их тонус
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Большинство нервных волокон представлено С-типом, реагирующим на тепло, холод и воспалительные медиаторы, что вызывает бронхоконстрикцию, гиперпродукцию слизи и кашель [35]. Рефлексы могут реализовываться как центрально, так и на периферии, что обусловливает повышенный вагальный тонус и гиперрреактивность ДП у больных ХОБЛ и БА [35, 36].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    7987
    Prefix
    Воспалительными медиаторами усиливается передача сигнала через ганглии ДП, что влияет на их тонус [35]. Большинство нервных волокон представлено С-типом, реагирующим на тепло, холод и воспалительные медиаторы, что вызывает бронхоконстрикцию, гиперпродукцию слизи и кашель
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Рефлексы могут реализовываться как центрально, так и на периферии, что обусловливает повышенный вагальный тонус и гиперрреактивность ДП у больных ХОБЛ и БА [35, 36]. При ХОБЛ, возможно, уменьшается уровень М-холинорецепторов [2].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    8152
    Prefix
    Большинство нервных волокон представлено С-типом, реагирующим на тепло, холод и воспалительные медиаторы, что вызывает бронхоконстрикцию, гиперпродукцию слизи и кашель [35]. Рефлексы могут реализовываться как центрально, так и на периферии, что обусловливает повышенный вагальный тонус и гиперрреактивность ДП у больных ХОБЛ и БА
    Exact
    [35, 36]
    Suffix
    . При ХОБЛ, возможно, уменьшается уровень М-холинорецепторов [2]. При этом нарушается их соотношение: М1- и М3-рецепторов становится больше, а М2– меньше, что приводит к бронхоконстрикции [3].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    8229
    Prefix
    Рефлексы могут реализовываться как центрально, так и на периферии, что обусловливает повышенный вагальный тонус и гиперрреактивность ДП у больных ХОБЛ и БА [35, 36]. При ХОБЛ, возможно, уменьшается уровень М-холинорецепторов
    Exact
    [2]
    Suffix
    . При этом нарушается их соотношение: М1- и М3-рецепторов становится больше, а М2– меньше, что приводит к бронхоконстрикции [3]. В то же время у пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК М3по сравнению с больными БА снижается; также среди пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК МЗувеличивается у пациентов с гиперреактивностью ДП [37].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    8366
    Prefix
    При ХОБЛ, возможно, уменьшается уровень М-холинорецепторов [2]. При этом нарушается их соотношение: М1- и М3-рецепторов становится больше, а М2– меньше, что приводит к бронхоконстрикции
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В то же время у пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК М3по сравнению с больными БА снижается; также среди пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК МЗувеличивается у пациентов с гиперреактивностью ДП [37].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    8567
    Prefix
    При этом нарушается их соотношение: М1- и М3-рецепторов становится больше, а М2– меньше, что приводит к бронхоконстрикции [3]. В то же время у пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК М3по сравнению с больными БА снижается; также среди пациентов с ХОБЛ экспрессия мРНК МЗувеличивается у пациентов с гиперреактивностью ДП
    Exact
    [37]
    Suffix
    . При изучении бронхиальной слизи у пациентов с БА выявлялось повышение экспрессии мРНК М3-рецепторов у больных с тяжелой стадией по сравнению с пациентами со среднетяжелым течением заболевания [38].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    8781
    Prefix
    При изучении бронхиальной слизи у пациентов с БА выявлялось повышение экспрессии мРНК М3-рецепторов у больных с тяжелой стадией по сравнению с пациентами со среднетяжелым течением заболевания
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Как известно, в мокроте обнаруживаются 2 типа муцинов, обеспечивающих вязкость мокроты – MUC5AC и MUC5B. ACh – основной медиатор, вовлеченный в процесс секреции слизи в верхних ДП [39].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    8987
    Prefix
    Как известно, в мокроте обнаруживаются 2 типа муцинов, обеспечивающих вязкость мокроты – MUC5AC и MUC5B. ACh – основной медиатор, вовлеченный в процесс секреции слизи в верхних ДП
    Exact
    [39]
    Suffix
    . При ХОБЛ и БА наблюдается выработка MUC5B и MUC2 – слаборастворимых муциновых изоформ, а также повышение секреторных клеток в субмукозных железах [40]. С холинорецепторами также может взаимодействовать EGF (эпидермальный ростовой фактор), ответственный за гиперплазию бокаловидных клеток при БА и ХОБЛ [41].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    9155
    Prefix
    ACh – основной медиатор, вовлеченный в процесс секреции слизи в верхних ДП [39]. При ХОБЛ и БА наблюдается выработка MUC5B и MUC2 – слаборастворимых муциновых изоформ, а также повышение секреторных клеток в субмукозных железах
    Exact
    [40]
    Suffix
    . С холинорецепторами также может взаимодействовать EGF (эпидермальный ростовой фактор), ответственный за гиперплазию бокаловидных клеток при БА и ХОБЛ [41]. Кроме того, показана способность пилокарпина и метахолина вызывать гиперплазию бокаловидных клеток [39].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    9330
    Prefix
    При ХОБЛ и БА наблюдается выработка MUC5B и MUC2 – слаборастворимых муциновых изоформ, а также повышение секреторных клеток в субмукозных железах [40]. С холинорецепторами также может взаимодействовать EGF (эпидермальный ростовой фактор), ответственный за гиперплазию бокаловидных клеток при БА и ХОБЛ
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Кроме того, показана способность пилокарпина и метахолина вызывать гиперплазию бокаловидных клеток [39]. Этим обусловливается возможная способность эндогенного ACh стимулировать ремоделирование ДП.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    9440
    Prefix
    С холинорецепторами также может взаимодействовать EGF (эпидермальный ростовой фактор), ответственный за гиперплазию бокаловидных клеток при БА и ХОБЛ [41]. Кроме того, показана способность пилокарпина и метахолина вызывать гиперплазию бокаловидных клеток
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Этим обусловливается возможная способность эндогенного ACh стимулировать ремоделирование ДП. В настоящий момент установлена способность большинства воспалительных клеток экспрессировать мускариновые рецепторы, чем, возможно, обусловливается способность ACh регулировать воспалительный процесс.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    9859
    Prefix
    В настоящий момент установлена способность большинства воспалительных клеток экспрессировать мускариновые рецепторы, чем, возможно, обусловливается способность ACh регулировать воспалительный процесс. Так, высокий уровень ACh обнаружен в кожных биоптатах больных атопическим дерматитом
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Мускариновые рецепторы играют важную роль в цитотоксичности Т-лимфоцитов [43]. При изучении экспрессии мускариновых рецепторов у больных ХОБЛ получены следующие данные: выявлена гиперэкспрессия М1- и М3-рецепторов в нейтрофилах, повышение экспрессии М1и снижение М2-рецепторов в макрофагах у таких больных [44].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    9945
    Prefix
    В настоящий момент установлена способность большинства воспалительных клеток экспрессировать мускариновые рецепторы, чем, возможно, обусловливается способность ACh регулировать воспалительный процесс. Так, высокий уровень ACh обнаружен в кожных биоптатах больных атопическим дерматитом [42]. Мускариновые рецепторы играют важную роль в цитотоксичности Т-лимфоцитов
    Exact
    [43]
    Suffix
    . При изучении экспрессии мускариновых рецепторов у больных ХОБЛ получены следующие данные: выявлена гиперэкспрессия М1- и М3-рецепторов в нейтрофилах, повышение экспрессии М1и снижение М2-рецепторов в макрофагах у таких больных [44].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    10193
    Prefix
    При изучении экспрессии мускариновых рецепторов у больных ХОБЛ получены следующие данные: выявлена гиперэкспрессия М1- и М3-рецепторов в нейтрофилах, повышение экспрессии М1и снижение М2-рецепторов в макрофагах у таких больных
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Есть вероятность, что изменяется строение М2-рецепторов, вследствие чего происходит нарушение их функций, что приводит к бронхоконстрикции, т. к. не происходит торможения высвобождения ACh.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    10564
    Prefix
    Есть вероятность, что изменяется строение М2-рецепторов, вследствие чего происходит нарушение их функций, что приводит к бронхоконстрикции, т. к. не происходит торможения высвобождения ACh. При БА у некоторых (но не у всех) больных наблюдается дисфункция М2-рецепторов, однако данных об изменении М1-рецепторов у этих же больных не получено
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Ремоделирование ДП присутствует как при БА, так и при ХОБЛ. Степень структурных изменений Трофимов В.И., Сорокина Л.Н.Патогенетические основы холинолитической терапии и механизмы ее потенцирования коррелирует со степенью тяжести заболевания [45].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    10878
    Prefix
    Ремоделирование ДП присутствует как при БА, так и при ХОБЛ. Степень структурных изменений Трофимов В.И., Сорокина Л.Н.Патогенетические основы холинолитической терапии и механизмы ее потенцирования коррелирует со степенью тяжести заболевания
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Согласно последним исследованиям у добровольцев, больных БА, эндогенный ACh вообще, как и холинергическая стимуляция, а также воздействие аллергенов стимулируют ремоделирование ДП [46, 47].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    11070
    Prefix
    Степень структурных изменений Трофимов В.И., Сорокина Л.Н.Патогенетические основы холинолитической терапии и механизмы ее потенцирования коррелирует со степенью тяжести заболевания [45]. Согласно последним исследованиям у добровольцев, больных БА, эндогенный ACh вообще, как и холинергическая стимуляция, а также воздействие аллергенов стимулируют ремоделирование ДП
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    . Следует также отметить, что все случаи ремоделирования бронхов предупреждались применением ингаляционных β2-адреноагонистов, что позволило сделать вывод о том, что релаксация бронхов может препятствовать ремоделированию [47].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    11313
    Prefix
    Следует также отметить, что все случаи ремоделирования бронхов предупреждались применением ингаляционных β2-адреноагонистов, что позволило сделать вывод о том, что релаксация бронхов может препятствовать ремоделированию
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Активация мускариновых рецепторов ведет к пролиферации фибробластов [48], а также косвенно воздействует на пролиферацию ГМ ДП (через EGF) [49]. Противовоспалительная роль комбинированной бронхолитической терапии при ХОБЛ Нельзя недооценивать значимость М-холинорецепторов в терапии ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    11390
    Prefix
    Следует также отметить, что все случаи ремоделирования бронхов предупреждались применением ингаляционных β2-адреноагонистов, что позволило сделать вывод о том, что релаксация бронхов может препятствовать ремоделированию [47]. Активация мускариновых рецепторов ведет к пролиферации фибробластов
    Exact
    [48]
    Suffix
    , а также косвенно воздействует на пролиферацию ГМ ДП (через EGF) [49]. Противовоспалительная роль комбинированной бронхолитической терапии при ХОБЛ Нельзя недооценивать значимость М-холинорецепторов в терапии ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    11459
    Prefix
    Следует также отметить, что все случаи ремоделирования бронхов предупреждались применением ингаляционных β2-адреноагонистов, что позволило сделать вывод о том, что релаксация бронхов может препятствовать ремоделированию [47]. Активация мускариновых рецепторов ведет к пролиферации фибробластов [48], а также косвенно воздействует на пролиферацию ГМ ДП (через EGF)
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Противовоспалительная роль комбинированной бронхолитической терапии при ХОБЛ Нельзя недооценивать значимость М-холинорецепторов в терапии ХОБЛ. Ипратропия бромид среди М-холинолитиков – 1-й синтезированный холинолитический препарат для лечения больных обструктивными заболеваниями легких, блокирующий М1-, М2- и М3-рецепторы [50].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    11804
    Prefix
    Противовоспалительная роль комбинированной бронхолитической терапии при ХОБЛ Нельзя недооценивать значимость М-холинорецепторов в терапии ХОБЛ. Ипратропия бромид среди М-холинолитиков – 1-й синтезированный холинолитический препарат для лечения больных обструктивными заболеваниями легких, блокирующий М1-, М2- и М3-рецепторы
    Exact
    [50]
    Suffix
    . В дальнейшем появились тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, даротропия бромид, которые дольше взаимодействуют (дольше не диссоциируют) с М1и М3-рецепторами, чем с М2[51].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    12012
    Prefix
    В дальнейшем появились тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, даротропия бромид, которые дольше взаимодействуют (дольше не диссоциируют) с М1и М3-рецепторами, чем с М2
    Exact
    [51]
    Suffix
    . При их воздействии также замедляется прогрессия ухудшения функциональных свойств легких у больных ХОБЛ [54], чего не происходит при воздействии ипратропия бромида [51]. При воздействии еще одной группы препаратов – β2-адреноагонистов ослабляется холинергическая нейрональная передача посредством стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях
    (check this in PDF content)

  49. Start
    12132
    Prefix
    В дальнейшем появились тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, даротропия бромид, которые дольше взаимодействуют (дольше не диссоциируют) с М1и М3-рецепторами, чем с М2[51]. При их воздействии также замедляется прогрессия ухудшения функциональных свойств легких у больных ХОБЛ
    Exact
    [54]
    Suffix
    , чего не происходит при воздействии ипратропия бромида [51]. При воздействии еще одной группы препаратов – β2-адреноагонистов ослабляется холинергическая нейрональная передача посредством стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях (в чем, возможно, заключается потенцирующий эффект комбинированных препаратов LABA + LAMA) [34] (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  50. Start
    12196
    Prefix
    В дальнейшем появились тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, даротропия бромид, которые дольше взаимодействуют (дольше не диссоциируют) с М1и М3-рецепторами, чем с М2[51]. При их воздействии также замедляется прогрессия ухудшения функциональных свойств легких у больных ХОБЛ [54], чего не происходит при воздействии ипратропия бромида
    Exact
    [51]
    Suffix
    . При воздействии еще одной группы препаратов – β2-адреноагонистов ослабляется холинергическая нейрональная передача посредством стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях (в чем, возможно, заключается потенцирующий эффект комбинированных препаратов LABA + LAMA) [34] (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  51. Start
    12512
    Prefix
    При воздействии еще одной группы препаратов – β2-адреноагонистов ослабляется холинергическая нейрональная передача посредством стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях (в чем, возможно, заключается потенцирующий эффект комбинированных препаратов LABA + LAMA)
    Exact
    [34]
    Suffix
    (рис. 1). Рис. 2. Механизм действия ACh на М1, 3и М2холинорецепторы Примечание: ХР – холинорецептор; ФЛ С – фосфолипаза C; ФТИ – фосфотидилинозитол; ИТФ – инозитолтрифосфат; ДАГ – диацилглицерол; АТФ – аденозинтрифосфат; цАМФ – циклический аденозинмонофосфат; Gq– Gq-белок; Gi– Gi-белок.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    13151
    Prefix
    Применение 2 бронхолитических препаратов Известно, что изолированное применение β2-адреноагонистов короткого действия в стандартных дозах не позволяло оптимально улучшить функциональные показатели легких, в то время как добавление короткодействующих холинолитиков оказывало дополнительный и даже потенцирующий бронхолитический эффект
    Exact
    [53–57]
    Suffix
    . В различных клинических исследованиях показано, что при комбинировании антихолинергиков иβ2-адреноагонистов оказывался также дополнительный или потенцирующий бронхолитический эффект и снижалось число обострений [58–60].
    (check this in PDF content)

  53. Start
    13384
    Prefix
    В различных клинических исследованиях показано, что при комбинировании антихолинергиков иβ2-адреноагонистов оказывался также дополнительный или потенцирующий бронхолитический эффект и снижалось число обострений
    Exact
    [58–60]
    Suffix
    . Подобный эффект отмечался и при исследовании комбинации длительно действующих бронхолитиков (LABA + LAMA). Патогенетические механизмы феномена потенцирования бронхолитического эффекта комбинации бронхолитиков (холинолитиков и β2-адреноагонистов) в настоящее время недостаточно изучены и требуют детального обсуждения [53].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    13728
    Prefix
    Патогенетические механизмы феномена потенцирования бронхолитического эффекта комбинации бронхолитиков (холинолитиков и β2-адреноагонистов) в настоящее время недостаточно изучены и требуют детального обсуждения
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Как было указано, респираторный тракт иннервируется постганглионарными парасимпатическими нервами, в которых высвобождается нейротрансмиттер ACh, при помощи которого, в свою очередь, регулируется мышечный тонус, сокращаются мелкие бронхи, бронхиолы и бронхиальное сопротивление в крупных и хрящ-содержащих бронхах.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    14669
    Prefix
    обеспечивается активацией М1- и М3-рецепторов, в то время как ингибирующий эффект М2-рецепторов заключается в уменьшении высвобождения ACh по механизму отрицательной обратной связи с М1и М3. Однако М2-рецепторы, достаточно широко экспрессированные на ГМК, могут быть причиной непрямой бронхоконстрикции путем нарушения релаксации, исходно вызванной симпатомиметиками
    Exact
    [61]
    Suffix
    . И, наоборот, при активации β2-адренорецепторов, которые также выраженно экспрессированы на ГМК бронхов, стимулировалась аденилатциклазная активность с увеличением внутриклеточного цАМФ, что вело к релаксации ГМ бронхов [62] (рис. 3).
    (check this in PDF content)

  56. Start
    14906
    Prefix
    И, наоборот, при активации β2-адренорецепторов, которые также выраженно экспрессированы на ГМК бронхов, стимулировалась аденилатциклазная активность с увеличением внутриклеточного цАМФ, что вело к релаксации ГМ бронхов
    Exact
    [62]
    Suffix
    (рис. 3). Неодинаковая эффективность тех или иных бронхолитиков у пациентов может быть связана с различными причинами. Установлено, что симпатическая система более активна в дневное время, в то время как пик парасимпатической активности приходится на ночь [63–65].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    15192
    Prefix
    Неодинаковая эффективность тех или иных бронхолитиков у пациентов может быть связана с различными причинами. Установлено, что симпатическая система более активна в дневное время, в то время как пик парасимпатической активности приходится на ночь
    Exact
    [63–65]
    Suffix
    . Взаимодействие холинергического и адренергического сигнальных путей Потенциально возможные взаимодействия этих сигнальных путей обусловлены особенностями строения, Трофимов В.И., Сорокина Л.Н.Патогенетические основы холинолитической терапии и механизмы ее потенцирования Рис. 3.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    15698
    Prefix
    сигнальных путей Потенциально возможные взаимодействия этих сигнальных путей обусловлены особенностями строения, Трофимов В.И., Сорокина Л.Н.Патогенетические основы холинолитической терапии и механизмы ее потенцирования Рис. 3. Механизм действия β2-адреноагомиметиков Примечание: АР – адренорецептор; ФТИ – фосфотидилинозитол; Gs– Gs-белок. открытыми в конце 1980-х годов E.E.Daniel et al.
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Так, в бронхах человека были обнаружены мелкие везикулы, содержащие варикозное расширение адренергического нерва. Эти везикулы располагались в непосредственной близости от холинергических нервных окончаний, что обеспечивало структурную основу для взаимодействия между собой варикозных расширений адренергических и холинергических нервов.
    (check this in PDF content)

  59. Start
    16635
    Prefix
    В различных экспериментах показано также ингибирующее влияние β2-адреноагонистов на сократительную способность ГМК бронхов человека и животных под действием экзогенного ACh, что наводит на мысль о том, что стимуляция пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях приводит к ингибированию холинергической сигнализации
    Exact
    [67, 68]
    Suffix
    . Однако в ряде исследований были получены противоречивые данные, указывающие на повышение высвобождения ACh в ответ на возбуждение β2-адренорецепторов [69], что может быть обусловлено активацией аденилатциклазы.
    (check this in PDF content)

  60. Start
    16800
    Prefix
    ГМК бронхов человека и животных под действием экзогенного ACh, что наводит на мысль о том, что стимуляция пресинаптических β2-адренорецепторов на парасимпатических ганглиях приводит к ингибированию холинергической сигнализации [67, 68]. Однако в ряде исследований были получены противоречивые данные, указывающие на повышение высвобождения ACh в ответ на возбуждение β2-адренорецепторов
    Exact
    [69]
    Suffix
    , что может быть обусловлено активацией аденилатциклазы. В одном из экспериментов непосредственная (прямая) при стимуляции Gs-белка ГМК бронхов активировались большие Ca2+-активируемые калиевые каналы (КCa) [70], что, как известно, приводит к снижению высвобождения ACh [71].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    17030
    Prefix
    Однако в ряде исследований были получены противоречивые данные, указывающие на повышение высвобождения ACh в ответ на возбуждение β2-адренорецепторов [69], что может быть обусловлено активацией аденилатциклазы. В одном из экспериментов непосредственная (прямая) при стимуляции Gs-белка ГМК бронхов активировались большие Ca2+-активируемые калиевые каналы (КCa)
    Exact
    [70]
    Suffix
    , что, как известно, приводит к снижению высвобождения ACh [71]. Было высказано предположение, что ключевым механизмом уменьшения высвобождения ACh в ответ на влияние β2-адреноагонистов является именно активация больших Ca2+-активируемых КCa, а не аденилатциклазы и увеличения цАМФ.
    (check this in PDF content)

  62. Start
    17096
    Prefix
    В одном из экспериментов непосредственная (прямая) при стимуляции Gs-белка ГМК бронхов активировались большие Ca2+-активируемые калиевые каналы (КCa) [70], что, как известно, приводит к снижению высвобождения ACh
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Было высказано предположение, что ключевым механизмом уменьшения высвобождения ACh в ответ на влияние β2-адреноагонистов является именно активация больших Ca2+-активируемых КCa, а не аденилатциклазы и увеличения цАМФ.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    19475
    Prefix
    В исследовании SPARK (рис. 5) было показано, что эффективность комбинации гликопиррония и индакатерола в течение 64 нед. достоверно выше, чем терапия тиотропием или гликопирронием в отдельности
    Exact
    [72]
    Suffix
    . В исследовании SHINE [73] показано, что при терапии комбинацией 2 бронхолитиками ультрадлительного действия на протяжении 26 нед. достоверно увеличиваются спирометрические показатели (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1– в конце периода дозирования) по сравнению с монотерапией отдельными его компонентами, титропием и плацебо (рис. 6).
    (check this in PDF content)

  64. Start
    19501
    Prefix
    В исследовании SPARK (рис. 5) было показано, что эффективность комбинации гликопиррония и индакатерола в течение 64 нед. достоверно выше, чем терапия тиотропием или гликопирронием в отдельности [72]. В исследовании SHINE
    Exact
    [73]
    Suffix
    показано, что при терапии комбинацией 2 бронхолитиками ультрадлительного действия на протяжении 26 нед. достоверно увеличиваются спирометрические показатели (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1– в конце периода дозирования) по сравнению с монотерапией отдельными его компонентами, титропием и плацебо (рис. 6).
    (check this in PDF content)

  65. Start
    20153
    Prefix
    Кроме того, были выявлены преимущества по спирометрическим данным при сравнении фиксированной комбинации 2 бронхолитиков (гликопирроний + индакатерол) и комбинации длительно действующего β2-агониста и ингаляционного кортикостероида (флутиказон + сальметерол) (рис. 7)
    Exact
    [74]
    Suffix
    . В исследовании BEАCON (рис. 8) подтверждено, что фиксированная комбинация гликопиррония Трофимов В.И., Сорокина Л.Н.Патогенетические основы холинолитической терапии и механизмы ее потенцирования Таблица Разрабатываемые комбинации холинолитиков и β2-адреномиметиков для терапии ХОБЛ Название препаратаДлительностьКомпаниядействия, чпроизводитель Индакатерол / гликопирроний24Новартис Фарма Ви
    (check this in PDF content)

  66. Start
    20982
    Prefix
    ОФВ1в конце периода дозирования на протяжении 64 нед. (исследование SPARK) у пациентов с ХОБЛ при добавлении к гликопирронию индакатерола по сравнению с монотерапией длительно действующими холинолитиками 24-часового действия
    Exact
    [72]
    Suffix
    Примечание: * – во всех временных точках p< 0,001 по сравнению с гликопирронием и тиотропием. Рис. 6. Данные по ОФВ1в конце периода дозирования через 26 нед. лечения больных ХОБЛ комбинацией индакатерола и гликопиррония по сравнению с его отдельными компонентами, тиотропием и плацебо (исследование SHINE) [73] Рис. 7.
    (check this in PDF content)

  67. Start
    21306
    Prefix
    Данные по ОФВ1в конце периода дозирования через 26 нед. лечения больных ХОБЛ комбинацией индакатерола и гликопиррония по сравнению с его отдельными компонентами, тиотропием и плацебо (исследование SHINE)
    Exact
    [73]
    Suffix
    Рис. 7. Показатели ОФВ1в первые 12 ч (первичная конечная точка) на 26-й неделе лечения больных ХОБЛ комбинациями индакатерол / гликопирроний и флутиказон / сальметерол (исследование ILLUMINATE) [74] Рис. 8.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    21515
    Prefix
    дозирования через 26 нед. лечения больных ХОБЛ комбинацией индакатерола и гликопиррония по сравнению с его отдельными компонентами, тиотропием и плацебо (исследование SHINE) [73] Рис. 7. Показатели ОФВ1в первые 12 ч (первичная конечная точка) на 26-й неделе лечения больных ХОБЛ комбинациями индакатерол / гликопирроний и флутиказон / сальметерол (исследование ILLUMINATE)
    Exact
    [74]
    Suffix
    Рис. 8. Равная эффективность в отношении ОФВ1в конце периода дозирования (на 4-й неделе) фиксированной комбинации индакатерол / гликопирроний 110 / 50 мкг 1 раз в сутки и нефиксированной – индакатерол 150 мкг 1 раз в сутки и гликопирроний 50 мкг 1 раз в сутки (исследование BEACON) [75] и индакатерола действует так же эффективно, как и свободная комбинация этих 2 б
    (check this in PDF content)

  69. Start
    21828
    Prefix
    Равная эффективность в отношении ОФВ1в конце периода дозирования (на 4-й неделе) фиксированной комбинации индакатерол / гликопирроний 110 / 50 мкг 1 раз в сутки и нефиксированной – индакатерол 150 мкг 1 раз в сутки и гликопирроний 50 мкг 1 раз в сутки (исследование BEACON)
    Exact
    [75]
    Suffix
    и индакатерола действует так же эффективно, как и свободная комбинация этих 2 бронхолитиков [75]. Таким образом, в результате двойной бронходилатации холинолитиками и β2-адреномиметиками ультрадлительного действия значительно улучшаются показатели спирометрии у больных ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  70. Start
    21962
    Prefix
    эффективность в отношении ОФВ1в конце периода дозирования (на 4-й неделе) фиксированной комбинации индакатерол / гликопирроний 110 / 50 мкг 1 раз в сутки и нефиксированной – индакатерол 150 мкг 1 раз в сутки и гликопирроний 50 мкг 1 раз в сутки (исследование BEACON) [75] и индакатерола действует так же эффективно, как и свободная комбинация этих 2 бронхолитиков
    Exact
    [75]
    Suffix
    . Таким образом, в результате двойной бронходилатации холинолитиками и β2-адреномиметиками ультрадлительного действия значительно улучшаются показатели спирометрии у больных ХОБЛ. Первая такая комбинация, содержащая в своем составе индакатерол и гликоприрроний, уже одобрена в странах Европейского союза.
    (check this in PDF content)