The 85 reference contexts in paper A. Kadushkin G., A. Taganovich D., N. Taganovich D., А. Кадушкин Г., А. Таганович Д., Н. Таганович Д. (2014) “Целесообразность и перспективы применения антицитокиновой и иммунокорригирующей терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Reasonability and perspectives of anti-cytokine and immune correcting therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease” / spz:neicon:pulmonology:y:2013:i:5:p:61-69

  1. Start
    873
    Prefix
    Ключевые слова:хроническая обструктивная болезнь легких, лечение, цитокины, хемокиновые рецепторы, регуляторные Т-лимфоциты, Th17-клетки. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Считается, что в течение жизни 27,6 % людей подвержены риску развития ХОБЛ [2]. Помимо социальных проблем, ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб. В Российской Федерации минимальная стоимость лечения 1 пациента с ХОБЛ составляет 9 800 рублей в год [3].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    962
    Prefix
    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире [1]. Считается, что в течение жизни 27,6 % людей подвержены риску развития ХОБЛ
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Помимо социальных проблем, ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб. В Российской Федерации минимальная стоимость лечения 1 пациента с ХОБЛ составляет 9 800 рублей в год [3]. Курение сигарет признается главным фактором риска развития ХОБЛ [1].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    1147
    Prefix
    Считается, что в течение жизни 27,6 % людей подвержены риску развития ХОБЛ [2]. Помимо социальных проблем, ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб. В Российской Федерации минимальная стоимость лечения 1 пациента с ХОБЛ составляет 9 800 рублей в год
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Курение сигарет признается главным фактором риска развития ХОБЛ [1]. Другие случаи заболевания обусловлены длительным контактом с профессиональной пылью и химикатами, перенесенной в раннем детстве тяжелой респираторной инфекцией, вдыханием дыма биоорганического топлива, бронхиальной астмой, туберкулезом легких [4].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    1220
    Prefix
    Помимо социальных проблем, ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб. В Российской Федерации минимальная стоимость лечения 1 пациента с ХОБЛ составляет 9 800 рублей в год [3]. Курение сигарет признается главным фактором риска развития ХОБЛ
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Другие случаи заболевания обусловлены длительным контактом с профессиональной пылью и химикатами, перенесенной в раннем детстве тяжелой респираторной инфекцией, вдыханием дыма биоорганического топлива, бронхиальной астмой, туберкулезом легких [4].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    1483
    Prefix
    Другие случаи заболевания обусловлены длительным контактом с профессиональной пылью и химикатами, перенесенной в раннем детстве тяжелой респираторной инфекцией, вдыханием дыма биоорганического топлива, бронхиальной астмой, туберкулезом легких
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Лечение ХОБЛ существенно затруднено. На современном этапе лекарственная терапия этого заболевания включает коротко- и длительно действующие β2-адреномиметики и М-холиноблокаторы, а также ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) [5].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    1733
    Prefix
    На современном этапе лекарственная терапия этого заболевания включает коротко- и длительно действующие β2-адреномиметики и М-холиноблокаторы, а также ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС)
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Применение их снижает выраженность симптомов заболевания, улучшает качество жизни, уменьшает частоту обострений и уровень смертности [6–8]. Однако ни один из препаратов в долговременной перспективе не позволяет предупредить прогрессирующее снижение функции легких [1].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    1876
    Prefix
    На современном этапе лекарственная терапия этого заболевания включает коротко- и длительно действующие β2-адреномиметики и М-холиноблокаторы, а также ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) [5]. Применение их снижает выраженность симптомов заболевания, улучшает качество жизни, уменьшает частоту обострений и уровень смертности
    Exact
    [6–8]
    Suffix
    . Однако ни один из препаратов в долговременной перспективе не позволяет предупредить прогрессирующее снижение функции легких [1]. К тому же применение иГКС повышает риск развития пневмонии, а их отмена может приводить к обострениям ХОБЛ [9, 10].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    2029
    Prefix
    Применение их снижает выраженность симптомов заболевания, улучшает качество жизни, уменьшает частоту обострений и уровень смертности [6–8]. Однако ни один из препаратов в долговременной перспективе не позволяет предупредить прогрессирующее снижение функции легких
    Exact
    [1]
    Suffix
    . К тому же применение иГКС повышает риск развития пневмонии, а их отмена может приводить к обострениям ХОБЛ [9, 10]. Поэтому в настоящее время не прекращаются исследования, направленные на разработку новых лекарственных средств.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    2152
    Prefix
    Однако ни один из препаратов в долговременной перспективе не позволяет предупредить прогрессирующее снижение функции легких [1]. К тому же применение иГКС повышает риск развития пневмонии, а их отмена может приводить к обострениям ХОБЛ
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . Поэтому в настоящее время не прекращаются исследования, направленные на разработку новых лекарственных средств. Эти исследования идут одновременно в нескольких направлениях: совершенствуются существующие классы препаратов (β2-адреномиметики, М-холиноблокаторы, иГКС и их комбинации, метилксантины, ингибиторы фосфодиэстеразы-4, муколитические средства); разрабатываются ник
    (check this in PDF content)

  10. Start
    2957
    Prefix
    , антицитокиновые и иммунокорригирующие препараты, антиоксиданты, ингибиторы внутриклеточной передачи сигнала, антипротеиназы; обсуждается и исследуется возможность применения при ХОБЛ статинов, активаторов никотинамидадениндинуклеотид-зависимой деацетилазы Sirtuin 1 (SIRT1) – средств, влияющих на регенерацию клеток легких (ретиноевая кислота и ее производные)
    Exact
    [11–13]
    Suffix
    . Их действие направлено на различные молекулярные механизмы, вовлеченные в формирование хронического воспалительного процесса в легочной ткани. В частности, антицитокиновые и иммунокорригирующие препараты способны восстанавливать баланс цитокинов, тем самым регулируя патологические процессы.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    3388
    Prefix
    В частности, антицитокиновые и иммунокорригирующие препараты способны восстанавливать баланс цитокинов, тем самым регулируя патологические процессы. Предполагается, что эти препараты могут предотвращать естественное прогрессирование данного заболевания
    Exact
    [11–13]
    Suffix
    . Целью настоящего обзора явилась попытка суммирования имеющихся сведений о некоторых молекулярно-клеточных участниках развития ХОБЛ для оценки перспективы проведения антицитокиновой и иммунокорригирующей терапии при лечении этого заболевания.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    4486
    Prefix
    http://www.pulmonology.ru61 молекулы адгезии, хемокины, ростовые факторы и другие цитокины, принимающие участие в привлечении нейтрофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов из крови в дыхательные пути, в которых CD8+ Т-лимфоциты секретируют цитотоксические гранулы, содержащие белки перфорин и гранзим B. Эти белки вызывают мембранолизис клеток легких и их апоптоз
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Макрофаги и нейтрофилы, попадая в легкие, служат источником ферментов (матриксных металлопротеиназ, катепсинов, эластазы), активных форм кислорода, воспалительных цитокинов. Ферменты нейтрофилов и макрофагов в состоянии деградировать почти все компоненты внеклеточного матрикса в легочной ткани.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    5046
    Prefix
    Активные формы кислорода могут повреждать кровеносные сосуды и внеклеточный матрикс, стимулировать слизеобразование, ингибировать антипротеазы, вызывать апоптоз клеток, оказывать регуляторное воздействие на клеточную пролиферацию
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Результатом такого действия Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов является фиброз и утолщение дистальных бронхов (хронический бронхит) и деструкция альвеолярных перегородок (эмфизема), что проявляется ограничением скорости воздушного потока.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    5554
    Prefix
    Ингибиторы воспалительных цитокинов разрывают патологическую цепочку событий при ХОБЛ (рис. 1). Они снижают активацию и способность к миграции нейтрофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов, могут вызывать их апоптоз в периферической крови
    Exact
    [11–13]
    Suffix
    , что, в конечном счете, замедляет приток клеток в очаг воспаления в легких. Ингибиторы интерлейкина!1β Интерлейкин 1β(IL-1β) стимулирует секрецию макрофагами провоспалительных цитокинов, хемокинов и матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), причастных к развитию ХОБЛ [16].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    5841
    Prefix
    Ингибиторы интерлейкина!1β Интерлейкин 1β(IL-1β) стимулирует секрецию макрофагами провоспалительных цитокинов, хемокинов и матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), причастных к развитию ХОБЛ
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Поэтому предполагалось, что IL-1βусиливает воспалительный процесс при данном заболевании. Однако в проведенном ранее исследовании его концентрация не различалась у курящих пациентов с ХОБЛ и курильщиков без таковой.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    6575
    Prefix
    Предполагаемая схема звеньев патогенеза ХОБЛ, прерываемых использованием антицитокиновых и иммунокорригирующих препаратов Примечание: АПК – антигенпредставляющая клетка; Тк – цитотоксический (CD8+) Т-лимфоцит; Th1/2 – T-хелперы 1-го и 2-го типов. 62Пульмонология 5’2013 (канакинумаб) не были эффективны у курящих пациентов с ХОБЛ
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Ингибиторы IL!8 и его рецепторов IL-8 представляет собой молекулу, имеющую 2 цистеиновых остатка, разделенных любым аминокислотным остатком (СХС-хемокин). Взаимодействие IL-8 с рецептором СXCR1 на поверхности нейтрофилов приводит к активации и дегрануляции этих клеток, а связывание с рецептором СXCR2 способствует их миграции [18].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    6936
    Prefix
    Ингибиторы IL!8 и его рецепторов IL-8 представляет собой молекулу, имеющую 2 цистеиновых остатка, разделенных любым аминокислотным остатком (СХС-хемокин). Взаимодействие IL-8 с рецептором СXCR1 на поверхности нейтрофилов приводит к активации и дегрануляции этих клеток, а связывание с рецептором СXCR2 способствует их миграции
    Exact
    [18]
    Suffix
    . В периферической крови курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ обнаружено повышение концентрации IL-8 по сравнению с соответствующими группами здоровых людей. В другом исследовании обнаружено повышение уровня IL-8 в мокроте курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курильщиками [19].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    7250
    Prefix
    В периферической крови курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ обнаружено повышение концентрации IL-8 по сравнению с соответствующими группами здоровых людей. В другом исследовании обнаружено повышение уровня IL-8 в мокроте курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курильщиками
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Исходя из представленных данных, логично предположить, что блокирование активности IL-8 у пациентов с ХОБЛ могло бы снизить миграцию нейтрофилов из крови в легкие, а также ингибировать их активацию и дегрануляцию.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    7634
    Prefix
    Исходя из представленных данных, логично предположить, что блокирование активности IL-8 у пациентов с ХОБЛ могло бы снизить миграцию нейтрофилов из крови в легкие, а также ингибировать их активацию и дегрануляцию. Это предотвратило бы высвобождение нейтрофильной эластазы – фермента, вовлеченнного в деградацию альвеолярных стенок при эмфиземе
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Использование антител к IL-8 in vitro, действительно, приводило к ингибированию связывания рецепторов IL-8 нейтрофилов со своим цитокином, подавлению активации нейтрофилов и блокировало хемотакис нейтрофилов [21].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    7858
    Prefix
    Использование антител к IL-8 in vitro, действительно, приводило к ингибированию связывания рецепторов IL-8 нейтрофилов со своим цитокином, подавлению активации нейтрофилов и блокировало хемотакис нейтрофилов
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Однако клиническими исследованиями было показано, что антитела к IL-8, хотя и снижали выраженность одышки, не оказывали влияния на функцию легких, состояние здоровья и результаты теста с 6-минутной ходьбой у курящих пациентов с ХОБЛ [22].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    8094
    Prefix
    Однако клиническими исследованиями было показано, что антитела к IL-8, хотя и снижали выраженность одышки, не оказывали влияния на функцию легких, состояние здоровья и результаты теста с 6-минутной ходьбой у курящих пациентов с ХОБЛ
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Другим типом препаратов для подавления активности IL-8 могут считаться антагонисты рецепторов СXCR1 и CXCR2. В настоящее время проведены клинические исследования фазы I / IIa, в которых продемонстрирована определенная клиническая и лабораторная их эффективность при ХОБЛ, в частности, препаратов AZD8309 [23], AZD5069 [24], SCH527123 [25], SB656933 [26].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    8420
    Prefix
    В настоящее время проведены клинические исследования фазы I / IIa, в которых продемонстрирована определенная клиническая и лабораторная их эффективность при ХОБЛ, в частности, препаратов AZD8309
    Exact
    [23]
    Suffix
    , AZD5069 [24], SCH527123 [25], SB656933 [26]. Кроме того, проведены доклинические исследования антагонистов рецепторов CXCR2 – SB468477 и SB332235, в которых удалось показать их значительную способность ингибировать активацию и хемотаксис нейтрофилов.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    8436
    Prefix
    В настоящее время проведены клинические исследования фазы I / IIa, в которых продемонстрирована определенная клиническая и лабораторная их эффективность при ХОБЛ, в частности, препаратов AZD8309 [23], AZD5069
    Exact
    [24]
    Suffix
    , SCH527123 [25], SB656933 [26]. Кроме того, проведены доклинические исследования антагонистов рецепторов CXCR2 – SB468477 и SB332235, в которых удалось показать их значительную способность ингибировать активацию и хемотаксис нейтрофилов.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    8452
    Prefix
    В настоящее время проведены клинические исследования фазы I / IIa, в которых продемонстрирована определенная клиническая и лабораторная их эффективность при ХОБЛ, в частности, препаратов AZD8309 [23], AZD5069 [24], SCH527123
    Exact
    [25]
    Suffix
    , SB656933 [26]. Кроме того, проведены доклинические исследования антагонистов рецепторов CXCR2 – SB468477 и SB332235, в которых удалось показать их значительную способность ингибировать активацию и хемотаксис нейтрофилов.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    8467
    Prefix
    В настоящее время проведены клинические исследования фазы I / IIa, в которых продемонстрирована определенная клиническая и лабораторная их эффективность при ХОБЛ, в частности, препаратов AZD8309 [23], AZD5069 [24], SCH527123 [25], SB656933
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Кроме того, проведены доклинические исследования антагонистов рецепторов CXCR2 – SB468477 и SB332235, в которых удалось показать их значительную способность ингибировать активацию и хемотаксис нейтрофилов.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    8826
    Prefix
    Кроме того, проведены доклинические исследования антагонистов рецепторов CXCR2 – SB468477 и SB332235, в которых удалось показать их значительную способность ингибировать активацию и хемотаксис нейтрофилов. Следует заметить, что клинических исследований, подтверждающих эффективность этих препаратов у больных ХОБЛ, пока не проводилось
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Однако экспериментальные наработки служат весомым аргументом в пользу перспективности подобных исследований. Ингибиторы TNF!α Фактор некроза опухоли-α(TNF-α) является одним из первых цитокинов, на активность которого при ХОБЛ проводились попытки воздействовать медикаментозно.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    9425
    Prefix
    Основанием для этого служило несколько обстоятельств: во-первых, уже было известно, что TNF-αможет принимать участие в молекулярных событиях, характерных для ХОБЛ. Так, TNF-αувеличивает секрецию MMP макрофагами, а IL-8 – нейтрофилами и эпителиальными клетками воздухоносных путей
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Также сообщалось, что уровень TNF-αповышен в мокроте курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [19]. Во-вторых, на высокую вероятность успешного применения ингибиторов TNF-αпри ХОБЛ указывало то, что назначение препаратов антител к TNF-α(инфликсимаб, адалимумаб) и этанерцепт (2 молекулы человеческого растворимого рецептора TNF-α, соединенные с Fc-фрагме
    (check this in PDF content)

  28. Start
    9553
    Prefix
    Так, TNF-αувеличивает секрецию MMP макрофагами, а IL-8 – нейтрофилами и эпителиальными клетками воздухоносных путей [28]. Также сообщалось, что уровень TNF-αповышен в мокроте курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Во-вторых, на высокую вероятность успешного применения ингибиторов TNF-αпри ХОБЛ указывало то, что назначение препаратов антител к TNF-α(инфликсимаб, адалимумаб) и этанерцепт (2 молекулы человеческого растворимого рецептора TNF-α, соединенные с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина-G1) при других хронических воспалительных заболеваниях (ревматоидный артрит – РА, бр
    (check this in PDF content)

  29. Start
    10030
    Prefix
    αпри ХОБЛ указывало то, что назначение препаратов антител к TNF-α(инфликсимаб, адалимумаб) и этанерцепт (2 молекулы человеческого растворимого рецептора TNF-α, соединенные с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина-G1) при других хронических воспалительных заболеваниях (ревматоидный артрит – РА, бронхиальная астма, болезнь Крона, язвенный колит) оказалось эффективным
    Exact
    [29–31]
    Suffix
    . Однако блокада активности TNF-αс помощью инфликсимаба с использованием тех же доз, которые были эффективны при лечении пациентов с РА, не дала положительного результата у курящих пациентов с ХОБЛ [32].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    10255
    Prefix
    Однако блокада активности TNF-αс помощью инфликсимаба с использованием тех же доз, которые были эффективны при лечении пациентов с РА, не дала положительного результата у курящих пациентов с ХОБЛ
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Частично неудача была связана с тем, что инфликсимаб, ингибируя продукцию TNF-α, опосредованно повышает экспрессию гена молекулы адгезии PECAM-1 (Platelet endothelial cell adhesion molecule&1), что может усиливать воспаление в легких [33].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    10506
    Prefix
    Частично неудача была связана с тем, что инфликсимаб, ингибируя продукцию TNF-α, опосредованно повышает экспрессию гена молекулы адгезии PECAM-1 (Platelet endothelial cell adhesion molecule&1), что может усиливать воспаление в легких
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Другая причина безуспешного применения инфликсимаба может быть связана с результатами измерения концентрации TNF-αв периферической крови пациентов с ХОБЛ. Так, по данным S.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    10989
    Prefix
    Так, по данным S.I.Rennard et al., уровень TNF-αдо и после лечения инфликсимабом у курящих пациентов с ХОБЛ не изменялся и был близок к нормальным показателям концентрации этого цитокина в крови здоровых людей (сравнение с контрольной группой курящих людей в исследовании не проводилось)
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Согласно полученным данным, уровень TNF-α в периферической крови курильщиков с ХОБЛ вообще не отличался от такового у курящих здоровых людей [34], однако имел место более высокий уровень TNF-αв плазме крови некурящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с некурящими здоровыми людьми.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    11151
    Prefix
    инфликсимабом у курящих пациентов с ХОБЛ не изменялся и был близок к нормальным показателям концентрации этого цитокина в крови здоровых людей (сравнение с контрольной группой курящих людей в исследовании не проводилось) [32]. Согласно полученным данным, уровень TNF-α в периферической крови курильщиков с ХОБЛ вообще не отличался от такового у курящих здоровых людей
    Exact
    [34]
    Suffix
    , однако имел место более высокий уровень TNF-αв плазме крови некурящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с некурящими здоровыми людьми. Подобные данные могли бы послужить основанием для исследования эффективности применения антител к TNF-αу этой категории пациентов.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    11613
    Prefix
    Подобные данные могли бы послужить основанием для исследования эффективности применения антител к TNF-αу этой категории пациентов. Однако, поскольку TNF-αпринимает участие в защите организма от вирусных инфекций, назначение антител к нему может спровоцировать развитие инфекционных осложнений
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Действительно, у больных ХОБЛ, которые проходили терапию антителами к TNF-α, часто развивались пневмония и злокачественные новообразования дыхательных путей [32]. Поэтому клинические исследования этого препарата рекомендуется проводить с особой осторожностью.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    11783
    Prefix
    Однако, поскольку TNF-αпринимает участие в защите организма от вирусных инфекций, назначение антител к нему может спровоцировать развитие инфекционных осложнений [35]. Действительно, у больных ХОБЛ, которые проходили терапию антителами к TNF-α, часто развивались пневмония и злокачественные новообразования дыхательных путей
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Поэтому клинические исследования этого препарата рекомендуется проводить с особой осторожностью. Ингибиторы TGF!β1 TGF-β1принимает участие в привлечении макрофагов в дыхательные пути при ХОБЛ [36].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    11990
    Prefix
    Поэтому клинические исследования этого препарата рекомендуется проводить с особой осторожностью. Ингибиторы TGF!β1 TGF-β1принимает участие в привлечении макрофагов в дыхательные пути при ХОБЛ
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Вместе с фактором роста соединительной ткани (Connective http://www.pulmonology.ru63 Tissue Growth Factor– CTGF) этим цитокином стимулируется активация и пролиферация фибробластов и усиливается синтез коллагена [37], что может способствовать развитию фиброза и сужения периферических дыхательных путей при ХОБЛ [38].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    12305
    Prefix
    Вместе с фактором роста соединительной ткани (Connective http://www.pulmonology.ru63 Tissue Growth Factor– CTGF) этим цитокином стимулируется активация и пролиферация фибробластов и усиливается синтез коллагена
    Exact
    [37]
    Suffix
    , что может способствовать развитию фиброза и сужения периферических дыхательных путей при ХОБЛ [38]. Показано, что TGF-β1снижает количество β2-адренорецепторов и их чувствительность к β2-агонистам [39, 40].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    12407
    Prefix
    Вместе с фактором роста соединительной ткани (Connective http://www.pulmonology.ru63 Tissue Growth Factor– CTGF) этим цитокином стимулируется активация и пролиферация фибробластов и усиливается синтез коллагена [37], что может способствовать развитию фиброза и сужения периферических дыхательных путей при ХОБЛ
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Показано, что TGF-β1снижает количество β2-адренорецепторов и их чувствительность к β2-агонистам [39, 40]. Кроме того, TGF-β1повышает экспрессию молекулы адгезии PECAM-1 и активирует экспрессию MMP-9 [33, 38].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    12518
    Prefix
    ткани (Connective http://www.pulmonology.ru63 Tissue Growth Factor– CTGF) этим цитокином стимулируется активация и пролиферация фибробластов и усиливается синтез коллагена [37], что может способствовать развитию фиброза и сужения периферических дыхательных путей при ХОБЛ [38]. Показано, что TGF-β1снижает количество β2-адренорецепторов и их чувствительность к β2-агонистам
    Exact
    [39, 40]
    Suffix
    . Кроме того, TGF-β1повышает экспрессию молекулы адгезии PECAM-1 и активирует экспрессию MMP-9 [33, 38]. У курящих пациентов с ХОБЛ экспрессия TGF-β1в эпителии бронхиол и альвеол возрастала по сравнению с курящими здоровыми людьми [36, 41].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    12632
    Prefix
    Показано, что TGF-β1снижает количество β2-адренорецепторов и их чувствительность к β2-агонистам [39, 40]. Кроме того, TGF-β1повышает экспрессию молекулы адгезии PECAM-1 и активирует экспрессию MMP-9
    Exact
    [33, 38]
    Suffix
    . У курящих пациентов с ХОБЛ экспрессия TGF-β1в эпителии бронхиол и альвеол возрастала по сравнению с курящими здоровыми людьми [36, 41]. Уровень TGF-β1также повышался в плазме крови курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [42].
    (check this in PDF content)

  41. Start
    12782
    Prefix
    Кроме того, TGF-β1повышает экспрессию молекулы адгезии PECAM-1 и активирует экспрессию MMP-9 [33, 38]. У курящих пациентов с ХОБЛ экспрессия TGF-β1в эпителии бронхиол и альвеол возрастала по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [36, 41]
    Suffix
    . Уровень TGF-β1также повышался в плазме крови курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [42]. Эти сведения обосновывают целесообразность поиска лекарственных средств, способных замедлять прогрессирующее снижение функции легких при ХОБЛ, среди ингибиторов TGF-β1.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    12911
    Prefix
    У курящих пациентов с ХОБЛ экспрессия TGF-β1в эпителии бронхиол и альвеол возрастала по сравнению с курящими здоровыми людьми [36, 41]. Уровень TGF-β1также повышался в плазме крови курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Эти сведения обосновывают целесообразность поиска лекарственных средств, способных замедлять прогрессирующее снижение функции легких при ХОБЛ, среди ингибиторов TGF-β1. При моделировании бронхиальной астмы у крыс ингибитор киназы рецептора 1-го типа TGF-β(SD-208) устранял бронхиальную гиперреактивность и уменьшал воспаление дыхательных путей [43].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    13270
    Prefix
    Эти сведения обосновывают целесообразность поиска лекарственных средств, способных замедлять прогрессирующее снижение функции легких при ХОБЛ, среди ингибиторов TGF-β1. При моделировании бронхиальной астмы у крыс ингибитор киназы рецептора 1-го типа TGF-β(SD-208) устранял бронхиальную гиперреактивность и уменьшал воспаление дыхательных путей
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Клинические исследования этого препарата пока не проводились, но запланирована серия исследований, касающихся изучения безопасности и эффективности применения антител к TGF-β(фрезолимумаб) у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, системной склеродермией и раком молочной железы [44–46].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    13605
    Prefix
    Клинические исследования этого препарата пока не проводились, но запланирована серия исследований, касающихся изучения безопасности и эффективности применения антител к TGF-β(фрезолимумаб) у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, системной склеродермией и раком молочной железы
    Exact
    [44–46]
    Suffix
    . Результаты переносимости данного препарата, очевидно, позволят оценить возможность проведения подобных исследований у пациентов с ХОБЛ. Ингибиторы PECAM!1 Молекула адгезии PECAM-1 участвует в диапедезе лейкоцитов, т. е. перемещении этих клеток из сосудистого русла в очаг воспаления через эндотелий и субэндотелиальный матрикс [47].
    (check this in PDF content)

  45. Start
    13961
    Prefix
    Ингибиторы PECAM!1 Молекула адгезии PECAM-1 участвует в диапедезе лейкоцитов, т. е. перемещении этих клеток из сосудистого русла в очаг воспаления через эндотелий и субэндотелиальный матрикс
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Эта молекула экспрессируется клетками крови (тромбоцитами, нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами) и эндотелиальными клетками. Концентрация растворимой формы PECAM-1 в сыворотке крови курящих пациентов с ХОБЛ выше, чем у курящих здоровых людей [48].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    14224
    Prefix
    Эта молекула экспрессируется клетками крови (тромбоцитами, нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами) и эндотелиальными клетками. Концентрация растворимой формы PECAM-1 в сыворотке крови курящих пациентов с ХОБЛ выше, чем у курящих здоровых людей
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Кроме того, у курящих пациентов с ХОБЛ повышено количество циркулирующих в крови эндотелиальных микрочастиц, содержащих PECAM-1, по сравнению с курящими здоровыми людьми. Причем количество этих микрочастиц у больных ХОБЛ возрастает с увеличением тяжести ограничения скорости воздушного потока [49].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    14540
    Prefix
    Кроме того, у курящих пациентов с ХОБЛ повышено количество циркулирующих в крови эндотелиальных микрочастиц, содержащих PECAM-1, по сравнению с курящими здоровыми людьми. Причем количество этих микрочастиц у больных ХОБЛ возрастает с увеличением тяжести ограничения скорости воздушного потока
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Исследования у животных показали, что блокирование PECAM-1 приводит к снижению воспалительной реакции. В частности, при моделировании РА у мышей ингибирование PECAM-1 с помощью химерного белка, состоящего из мышиной молекулы PECAM-1 и Fc-участка человеческого иммуноглобулина-G1, значительно уменьшало воспаление и предотвращало деструкцию хрящевой и костной
    (check this in PDF content)

  48. Start
    14950
    Prefix
    В частности, при моделировании РА у мышей ингибирование PECAM-1 с помощью химерного белка, состоящего из мышиной молекулы PECAM-1 и Fc-участка человеческого иммуноглобулина-G1, значительно уменьшало воспаление и предотвращало деструкцию хрящевой и костной ткани
    Exact
    [50]
    Suffix
    . А при моделировании инфаркта миокарда у крыс антитела к PECAM-1, блокируя перемещение нейтрофилов в миокард, значительно снижали размеры очага некроза [51]. Логично полагать, что препараты, снижающие активность PECAM-1, могли бы использоваться для лечения пациентов с ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    15113
    Prefix
    PECAM-1 с помощью химерного белка, состоящего из мышиной молекулы PECAM-1 и Fc-участка человеческого иммуноглобулина-G1, значительно уменьшало воспаление и предотвращало деструкцию хрящевой и костной ткани [50]. А при моделировании инфаркта миокарда у крыс антитела к PECAM-1, блокируя перемещение нейтрофилов в миокард, значительно снижали размеры очага некроза
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Логично полагать, что препараты, снижающие активность PECAM-1, могли бы использоваться для лечения пациентов с ХОБЛ.Будущие исследования позволят подтвердить или опровергнуть данное предположение.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    15676
    Prefix
    Ингибиторы рецепторов CXCR3 Взаимодействие хемокиновых рецепторов CXCR3 со своими лигандами на поверхности Т-клеток стимулирует миграцию лимфоцитов из кровотока в легкие, где они участвуют в формировании воспалительной реакции. Известно, что с CXCR3-рецепторами специфически взаимодействуют белки CXCL9, CXCL10 и CXCL11
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Данные проведенного ранее исследования свидетельствуют об увеличении в кровотоке пациентов с ХОБЛ популяции Т-лимфоцитов, обладающих рецепторами CXCR3, что проявляется в равной степени у курящих и некурящих пациентов [53].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    15912
    Prefix
    Данные проведенного ранее исследования свидетельствуют об увеличении в кровотоке пациентов с ХОБЛ популяции Т-лимфоцитов, обладающих рецепторами CXCR3, что проявляется в равной степени у курящих и некурящих пациентов
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Т-лимфоциты, привлеченные в легкие, причастны к апоптозу клеток [15]. Поэтому с уменьшением количества Т-клеток, мигрирующих в направлении очага воспаления, связывают один из подходов к разработке патогенетической терапии этого заболевания [12], который сводится к ингибированию хемокиновых рецепторов.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    15989
    Prefix
    Данные проведенного ранее исследования свидетельствуют об увеличении в кровотоке пациентов с ХОБЛ популяции Т-лимфоцитов, обладающих рецепторами CXCR3, что проявляется в равной степени у курящих и некурящих пациентов [53]. Т-лимфоциты, привлеченные в легкие, причастны к апоптозу клеток
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Поэтому с уменьшением количества Т-клеток, мигрирующих в направлении очага воспаления, связывают один из подходов к разработке патогенетической терапии этого заболевания [12], который сводится к ингибированию хемокиновых рецепторов.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    16181
    Prefix
    Т-лимфоциты, привлеченные в легкие, причастны к апоптозу клеток [15]. Поэтому с уменьшением количества Т-клеток, мигрирующих в направлении очага воспаления, связывают один из подходов к разработке патогенетической терапии этого заболевания
    Exact
    [12]
    Suffix
    , который сводится к ингибированию хемокиновых рецепторов. О реальности подобного подхода свидетельствуют результаты исследования, в ходе которого было показано, что внутривенное введение специфических агонистов хемокинового рецептора CXCR3 (PS372424) ингибирует миграцию Т-клеток в направлении хемокинов синовиальной жидкости у пациентов с активным РА [54].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    16554
    Prefix
    О реальности подобного подхода свидетельствуют результаты исследования, в ходе которого было показано, что внутривенное введение специфических агонистов хемокинового рецептора CXCR3 (PS372424) ингибирует миграцию Т-клеток в направлении хемокинов синовиальной жидкости у пациентов с активным РА
    Exact
    [54]
    Suffix
    . В другой лаборатории связывание СХСR3-подобного протеина CCX-CKR c хемокинами приводило к ингибированию хемотаксиса Т-лимфоцитов, опосредованного рецепторами CXCR3 (рис. 2) [55]. Другим подходом к ингибированию перемещения Т-клеток посредством CXCR3-рецепторов является блокирование активности лигандов этого рецептора.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    16738
    Prefix
    было показано, что внутривенное введение специфических агонистов хемокинового рецептора CXCR3 (PS372424) ингибирует миграцию Т-клеток в направлении хемокинов синовиальной жидкости у пациентов с активным РА [54]. В другой лаборатории связывание СХСR3-подобного протеина CCX-CKR c хемокинами приводило к ингибированию хемотаксиса Т-лимфоцитов, опосредованного рецепторами CXCR3 (рис. 2)
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Другим подходом к ингибированию перемещения Т-клеток посредством CXCR3-рецепторов является блокирование активности лигандов этого рецептора. В настоящее время уже разработан препарат MDX-1100, представляющий собой человеческие моноклональные антитела к CXCL10.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    17250
    Prefix
    MDX-1100 связывает CXCL10 с высокой афинностью. При Рис. 2. Ингибиторы хемокиновых рецепторов лимфоцитов 64Пульмонология 5’2013 этом он не взаимодействует с рецептором CXCR3 и другими его хемокинами – CXCL9 и CXCL11
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Завершено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы, в котором оценивалась эффективность и безопасность MDX-1100 у пациентов с РА. Эффект был выше в группе пациентов, получавшей MDX-1100, чем в группе плацебо.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    17547
    Prefix
    Завершено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы, в котором оценивалась эффективность и безопасность MDX-1100 у пациентов с РА. Эффект был выше в группе пациентов, получавшей MDX-1100, чем в группе плацебо. При этом тяжелых побочных эффектов не отмечено
    Exact
    [56]
    Suffix
    . До настоящего времени отсутствует какая-либо информация о проведении клинических исследований этого препарата у пациентов с ХОБЛ. Ингибиторы рецепторов CCR5 Другим видом хемокиновых рецепторов, принимающих участие в перемещении Т-клеток из крови в легкие при ХОБЛ, являются рецепторы CCR5.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    17925
    Prefix
    Ингибиторы рецепторов CCR5 Другим видом хемокиновых рецепторов, принимающих участие в перемещении Т-клеток из крови в легкие при ХОБЛ, являются рецепторы CCR5. Для этих рецепторов хемокинами являются белки CCL3, CCL4 и CCL5
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Как показали результаты данного исследования, у курящих пациентов с ХОБЛ было выявлено увеличение относительного количества CCR5-содержащих Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми курильщиками.
    (check this in PDF content)

  59. Start
    18293
    Prefix
    Как показали результаты данного исследования, у курящих пациентов с ХОБЛ было выявлено увеличение относительного количества CCR5-содержащих Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми курильщиками. Больший процент Т-клеток, обладающих рецепторами ССR5, имел место и в крови у некурящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми некурящими людьми
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Препараты, ингибирующие хемокиновые рецепторы CCR5, уже нашли применение при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита у инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Используются антагонисты рецепторов CCR5 (маравирок) [57].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    18543
    Prefix
    Препараты, ингибирующие хемокиновые рецепторы CCR5, уже нашли применение при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита у инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Используются антагонисты рецепторов CCR5 (маравирок)
    Exact
    [57]
    Suffix
    . В I–III фазах клинических исследований находятся другие антагонисты этих рецепторов (викривирок, TBR652) и антитела к ним (Pro 140, HGS004) [58]. У пациентов с РА и псориазом был испытан препарат SCH351125, также принадлежащий к классу антагонистов рецепторов CCR5 [59, 60].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    18700
    Prefix
    Используются антагонисты рецепторов CCR5 (маравирок) [57]. В I–III фазах клинических исследований находятся другие антагонисты этих рецепторов (викривирок, TBR652) и антитела к ним (Pro 140, HGS004)
    Exact
    [58]
    Suffix
    . У пациентов с РА и псориазом был испытан препарат SCH351125, также принадлежащий к классу антагонистов рецепторов CCR5 [59, 60]. Следует ожидать, что хорошая переносимость и отсутствие серьезных побочных эффектов разработанных ингибиторов рецепторов CCR5 будут стимулировать начало их исследований для применения у пациентов с ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  62. Start
    18833
    Prefix
    В I–III фазах клинических исследований находятся другие антагонисты этих рецепторов (викривирок, TBR652) и антитела к ним (Pro 140, HGS004) [58]. У пациентов с РА и псориазом был испытан препарат SCH351125, также принадлежащий к классу антагонистов рецепторов CCR5
    Exact
    [59, 60]
    Suffix
    . Следует ожидать, что хорошая переносимость и отсутствие серьезных побочных эффектов разработанных ингибиторов рецепторов CCR5 будут стимулировать начало их исследований для применения у пациентов с ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    19268
    Prefix
    Ингибиторы рецепторов CCR2 Рецепторы ССR2, связываясь с лигандом MCP-1 (monocyte chemotactic protein&1) на поверхности моноцитов, участвуют в их миграции из крови в легкие пациентов с ХОБЛ
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Установлено, что концентрация MCP-1 увеличена в индуцированной мокроте и сыворотке крови курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курильщиками [61, 62]. Обнаружена повышенная экспрессия рецептора CCR2 в макрофагах и его хемокина MCP-1 в эпителиальных клетках бронхиол курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [63].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    19439
    Prefix
    Ингибиторы рецепторов CCR2 Рецепторы ССR2, связываясь с лигандом MCP-1 (monocyte chemotactic protein&1) на поверхности моноцитов, участвуют в их миграции из крови в легкие пациентов с ХОБЛ [16]. Установлено, что концентрация MCP-1 увеличена в индуцированной мокроте и сыворотке крови курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курильщиками
    Exact
    [61, 62]
    Suffix
    . Обнаружена повышенная экспрессия рецептора CCR2 в макрофагах и его хемокина MCP-1 в эпителиальных клетках бронхиол курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми [63].
    (check this in PDF content)

  65. Start
    19649
    Prefix
    Обнаружена повышенная экспрессия рецептора CCR2 в макрофагах и его хемокина MCP-1 в эпителиальных клетках бронхиол курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [63]
    Suffix
    . Исследователей привлекает идея ингибирования перемещения моноцитов из крови в легкие, поэтому антагонисты рецепторов CCR2 и их низкомолекулярные ингибиторы рассматриваются как потенциальные средства для лечения ХОБЛ и в настоящее время находятся на стадии клинического исследования [13, 64].
    (check this in PDF content)

  66. Start
    19953
    Prefix
    Исследователей привлекает идея ингибирования перемещения моноцитов из крови в легкие, поэтому антагонисты рецепторов CCR2 и их низкомолекулярные ингибиторы рассматриваются как потенциальные средства для лечения ХОБЛ и в настоящее время находятся на стадии клинического исследования
    Exact
    [13, 64]
    Suffix
    . Препараты, корригирующие баланс субпопуляций Treg Treg осуществляют своеобразный "надзор" за эффек\u000f торными Т-лимфоцитами, регулируя их функцию [65]. Они способны ингибировать пролиферацию, активацию и вызывать апоптоз других Т-клеток.
    (check this in PDF content)

  67. Start
    20108
    Prefix
    моноцитов из крови в легкие, поэтому антагонисты рецепторов CCR2 и их низкомолекулярные ингибиторы рассматриваются как потенциальные средства для лечения ХОБЛ и в настоящее время находятся на стадии клинического исследования [13, 64]. Препараты, корригирующие баланс субпопуляций Treg Treg осуществляют своеобразный "надзор" за эффек\u000f торными Т-лимфоцитами, регулируя их функцию
    Exact
    [65]
    Suffix
    . Они способны ингибировать пролиферацию, активацию и вызывать апоптоз других Т-клеток. Продемонстрировано, что у курящих пациентов с ХОБЛ доля Treg была существенно выше, чем у курящих людей без таковой.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    20451
    Prefix
    Продемонстрировано, что у курящих пациентов с ХОБЛ доля Treg была существенно выше, чем у курящих людей без таковой. У некурящих пациентов с ХОБЛ также был увеличен процент этих клеток по сравнению со здоровыми некурящими людьми
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Недавними исследованиями показано, что популяция Treg гетерогенна и состоит из 3 субпопуляций: CD25+CD45RA+– покоящиеся Treg (rTreg), CD25+ CD45RA–активированные Treg (aTreg) и CD25+ CD45RA–Treg, секретирующие цитокины (Fr III) [67].
    (check this in PDF content)

  69. Start
    20690
    Prefix
    Недавними исследованиями показано, что популяция Treg гетерогенна и состоит из 3 субпопуляций: CD25+CD45RA+– покоящиеся Treg (rTreg), CD25+ CD45RA–активированные Treg (aTreg) и CD25+ CD45RA–Treg, секретирующие цитокины (Fr III)
    Exact
    [67]
    Suffix
    . У курящих пациентов с ХОБЛ обнаруживалось снижение доли rTreg и aTreg, обладающих противовоспалительными свойствами, и увеличение процента провоспалительных Fr III-лимфоцитов по сравнению с курящими здоровыми людьми [68].
    (check this in PDF content)

  70. Start
    20927
    Prefix
    У курящих пациентов с ХОБЛ обнаруживалось снижение доли rTreg и aTreg, обладающих противовоспалительными свойствами, и увеличение процента провоспалительных Fr III-лимфоцитов по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [68]
    Suffix
    . Предполагается, что одним из возможных направлений будущих исследований по фармакотерапии пациентов с ХОБЛ может быть поиск лекарственных средств, способных регулировать баланс провоспалительных и противовоспалительных субпопуляций Treg.
    (check this in PDF content)

  71. Start
    21489
    Prefix
    Компонентами таких препаратов могли бы стать плоды папайи и катехины зеленого чая, на что, в частности указано в результате исследований, в которых была продемонстрирована способность плодов папайи (Carica papaya) и эпигаллокатехин-3-галлата регулировать количество Treg у здоровых людей
    Exact
    [69, 70]
    Suffix
    . Ингибиторы популяции Th17!клеток К Th17-клеткам относятся CD4+T-лимфоциты, для которых характерна секреция IL-17A, IL-17F и IL-22 [71, 72]. Кроме того, IL-17 синтезируется естественными киллерами, цитотоксическими Т-лимфоцитами и гранулоцитами.
    (check this in PDF content)

  72. Start
    21626
    Prefix
    стать плоды папайи и катехины зеленого чая, на что, в частности указано в результате исследований, в которых была продемонстрирована способность плодов папайи (Carica papaya) и эпигаллокатехин-3-галлата регулировать количество Treg у здоровых людей [69, 70]. Ингибиторы популяции Th17!клеток К Th17-клеткам относятся CD4+T-лимфоциты, для которых характерна секреция IL-17A, IL-17F и IL-22
    Exact
    [71, 72]
    Suffix
    . Кроме того, IL-17 синтезируется естественными киллерами, цитотоксическими Т-лимфоцитами и гранулоцитами. IL-17 опосредованно способствует привлечению нейтрофилов и лимфоцитов из крови в очаг воспаления в легких путем стимуляции секреции провоспалительных хемокинов IL-8, CCL20 и CXCL10 эпителиальными клетками воздухоносных путей и альвеолярными макрофагами [71, 73, 74].
    (check this in PDF content)

  73. Start
    22018
    Prefix
    IL-17 опосредованно способствует привлечению нейтрофилов и лимфоцитов из крови в очаг воспаления в легких путем стимуляции секреции провоспалительных хемокинов IL-8, CCL20 и CXCL10 эпителиальными клетками воздухоносных путей и альвеолярными макрофагами
    Exact
    [71, 73, 74]
    Suffix
    . Кроме того, этот цитокин стимулирует образование MMP-9 в клетках эпителия дыхательных путей [75]. Взаимодействие рецепторов, расположенных на макрофагах и дендритных клетках, с IL-17 стимулирует продукцию этими клетками TNF-α[76].
    (check this in PDF content)

  74. Start
    22127
    Prefix
    IL-17 опосредованно способствует привлечению нейтрофилов и лимфоцитов из крови в очаг воспаления в легких путем стимуляции секреции провоспалительных хемокинов IL-8, CCL20 и CXCL10 эпителиальными клетками воздухоносных путей и альвеолярными макрофагами [71, 73, 74]. Кроме того, этот цитокин стимулирует образование MMP-9 в клетках эпителия дыхательных путей
    Exact
    [75]
    Suffix
    . Взаимодействие рецепторов, расположенных на макрофагах и дендритных клетках, с IL-17 стимулирует продукцию этими клетками TNF-α[76]. Сообщается, что у курильщиков с ХОБЛ было увеличено относительное количество Th17-лимфоцитов в периферической крови по сравнению со здоровыми курильщиками [77].
    (check this in PDF content)

  75. Start
    22269
    Prefix
    Кроме того, этот цитокин стимулирует образование MMP-9 в клетках эпителия дыхательных путей [75]. Взаимодействие рецепторов, расположенных на макрофагах и дендритных клетках, с IL-17 стимулирует продукцию этими клетками TNF-α
    Exact
    [76]
    Suffix
    . Сообщается, что у курильщиков с ХОБЛ было увеличено относительное количество Th17-лимфоцитов в периферической крови по сравнению со здоровыми курильщиками [77]. У курящих пациентов с ХОБЛ обнаруживалась обратная корреляционная связь между долей Th17-клеток крови и объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), http://www.pulmonology.ru65 а также процентом Тh17-л
    (check this in PDF content)

  76. Start
    22442
    Prefix
    Взаимодействие рецепторов, расположенных на макрофагах и дендритных клетках, с IL-17 стимулирует продукцию этими клетками TNF-α[76]. Сообщается, что у курильщиков с ХОБЛ было увеличено относительное количество Th17-лимфоцитов в периферической крови по сравнению со здоровыми курильщиками
    Exact
    [77]
    Suffix
    . У курящих пациентов с ХОБЛ обнаруживалась обратная корреляционная связь между долей Th17-клеток крови и объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), http://www.pulmonology.ru65 а также процентом Тh17-лимфоцитов и отношением ОФВ1к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) [77].
    (check this in PDF content)

  77. Start
    22838
    Prefix
    У курящих пациентов с ХОБЛ обнаруживалась обратная корреляционная связь между долей Th17-клеток крови и объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), http://www.pulmonology.ru65 а также процентом Тh17-лимфоцитов и отношением ОФВ1к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)
    Exact
    [77]
    Suffix
    . Увеличение относительного количества Тh17-клеток в крови курящих людей предопределяло наличие и тяжесть ограничения скорости воздушного потока [77]. У курящих пациентов с ХОБЛ также повышен уровень IL-17A в периферической крови и мокроте по сравнению с курящими здоровыми людьми [78].
    (check this in PDF content)

  78. Start
    22998
    Prefix
    связь между долей Th17-клеток крови и объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), http://www.pulmonology.ru65 а также процентом Тh17-лимфоцитов и отношением ОФВ1к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) [77]. Увеличение относительного количества Тh17-клеток в крови курящих людей предопределяло наличие и тяжесть ограничения скорости воздушного потока
    Exact
    [77]
    Suffix
    . У курящих пациентов с ХОБЛ также повышен уровень IL-17A в периферической крови и мокроте по сравнению с курящими здоровыми людьми [78]. Результаты исследований служат веским аргументом в пользу перспективности изучения ингибиторов IL-17 и популяции Th17-лимфоцитов в изыскании новых стратегий лечения пациентов с ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  79. Start
    23150
    Prefix
    Увеличение относительного количества Тh17-клеток в крови курящих людей предопределяло наличие и тяжесть ограничения скорости воздушного потока [77]. У курящих пациентов с ХОБЛ также повышен уровень IL-17A в периферической крови и мокроте по сравнению с курящими здоровыми людьми
    Exact
    [78]
    Suffix
    . Результаты исследований служат веским аргументом в пользу перспективности изучения ингибиторов IL-17 и популяции Th17-лимфоцитов в изыскании новых стратегий лечения пациентов с ХОБЛ. Уже разработаны моноклональные антитела к IL-17, включая иксекизумаб (LY2439821) и секукинумаб (AIN457).
    (check this in PDF content)

  80. Start
    23616
    Prefix
    Уже разработаны моноклональные антитела к IL-17, включая иксекизумаб (LY2439821) и секукинумаб (AIN457). Эти препараты сейчас проходят клинические испытания для лечения пациентов с РА, бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом
    Exact
    [79, 80]
    Suffix
    . Предварительные результаты (I–III фазы клинических исследований) свидетельствуют о высокой эффективности применения иксекизумаба и секукинумаба при данных заболеваниях. Другой подход к блокированию синтеза IL-17 связывают с ингибированием IL-23, поскольку этот цитокин способствует развитию и активации популяции Th17-клеток [71, 72, 79].
    (check this in PDF content)

  81. Start
    23974
    Prefix
    Предварительные результаты (I–III фазы клинических исследований) свидетельствуют о высокой эффективности применения иксекизумаба и секукинумаба при данных заболеваниях. Другой подход к блокированию синтеза IL-17 связывают с ингибированием IL-23, поскольку этот цитокин способствует развитию и активации популяции Th17-клеток
    Exact
    [71, 72, 79]
    Suffix
    . Для лечения пациентов со средней и тяжелой степенью бляшечного псориаза в РФ и Беларуси официально зарегистрирован препарат устекинумаб, представляющий собой моноклональные антитела к общей субъединице p40 в составе IL-23.
    (check this in PDF content)

  82. Start
    24580
    Prefix
    Устекинумаб блокирует биологическую активность IL-23 и вызываемую этим цитокином внутриклеточную передачу сигнала, что, как следствие, снижает синтез IL-17. Эффективность этого лекарственного средства для лечения псориаза была доказана в клинических рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с уровнем доказательности А
    Exact
    [81, 82]
    Suffix
    . Несмотря на перспективность такого подхода к лечению, существует опасение, что применение ингибиторов IL-17 и популяции Th17-клеток может привести к развитию обострений у пациентов с ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  83. Start
    25097
    Prefix
    Это обусловлено тем, что IL-17 и IL-22 способны индуцировать экспрессию противомикробных пептидов (β-дефензинов, белков семейства S100), необходимых для защиты слизистых оболочек воздухоносных путей от бактериальной инфекции, в частности, грамотрицательной бактерии Klebsiella pneumoniae
    Exact
    [83]
    Suffix
    . Бактериальные возбудители, как известно, занимают ключевое место в развитии обострений ХОБЛ. Заключение Самые разные цитокины вовлечены в рецептор-лигандные взаимодействия, которые опосредуют развитие хронического воспаления, склерозирования легочной ткани и прогрессирующее ухудшение дыхательной функции легких.
    (check this in PDF content)

  84. Start
    26479
    Prefix
    методических подходов к разработке этих лекарственных средств: в частности, целесообразно включение в клинические исследования по фармакотерапии ХОБЛ некурящих пациентов в качестве отдельной группы. Поводом к такому шагу являются результаты недавних исследований по эпидемиологии, в которых было продемонстрировано, что около 50 % пациентов с ХОБЛ никогда не курили
    Exact
    [4, 84]
    Suffix
    . Уже доказано наличие молекулярно-клеточных особенностей развития этого заболевания у курящих и некурящих пациентов [66, 85]. Однако до настоящего времени практически во все исследования эффективности лекарственной терапии ХОБЛ были включены только курящие лица.
    (check this in PDF content)

  85. Start
    26614
    Prefix
    Поводом к такому шагу являются результаты недавних исследований по эпидемиологии, в которых было продемонстрировано, что около 50 % пациентов с ХОБЛ никогда не курили [4, 84]. Уже доказано наличие молекулярно-клеточных особенностей развития этого заболевания у курящих и некурящих пациентов
    Exact
    [66, 85]
    Suffix
    . Однако до настоящего времени практически во все исследования эффективности лекарственной терапии ХОБЛ были включены только курящие лица.
    (check this in PDF content)