The 29 reference contexts in paper L. Ogorodova M., B. Chernyak A., O. Kozina V., M. Freidin B., I. Trofimenko N., E. Kulikov S., P. Selivanova A., Л. Огородова М., Б. Черняк А., О. Козина В., М. Фрейдин Б., И. Трофименко Н., Е. Куликов С., П. Селиванова А. (2014) “Молекулярно–генетические аспекты различных фенотипов хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы // Genetic aspects of different phenotypes of COPD and asthma” / spz:neicon:pulmonology:y:2013:i:1:p:5-11

  1. Start
    1055
    Prefix
    нения РФ, зарегистрировано более 2 млн больных ХОБЛ, в то же время, по данным эпидемиологичес$ ких исследований, это число может превышать 11 млн человек, и сохраняется тенденция к росту заболевае$ мости и смертности от ХОБЛ. Так, по прогнозам "Исследования глобального ущерба от заболеваний", ХОБЛ к 2020 г. выйдет на 3$е место среди причин смерти от хронических заболеваний
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Не вызывает сомнения клиническая и функцио$ нальная гетерогенность как когорты больных ХОБЛ, так и тяжелой БА, различающихся по выраженности симптомов респираторного заболевания, частоте и ти$ пу обострений, функции легких, структурным изме$ нениям, местному и системному воспалению, а также ответу на терапию [2–6].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    1387
    Prefix
    Не вызывает сомнения клиническая и функцио$ нальная гетерогенность как когорты больных ХОБЛ, так и тяжелой БА, различающихся по выраженности симптомов респираторного заболевания, частоте и ти$ пу обострений, функции легких, структурным изме$ нениям, местному и системному воспалению, а также ответу на терапию
    Exact
    [2–6]
    Suffix
    . Однако до настоящего вре$ мени отсутствуют данные о молекулярных особен$ ностях, которые, возможно, определяют клинико$ функциональную гетерогенность больных, а также различный ответ на стандартную терапию.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    2114
    Prefix
    Так, ацетилхолин, являющийся медиатором парасимпа$ тической нервной системы, посредством стимуля$ ции М3$холинорецепторов вызывает бронхоспазм, гиперсекрецию слизи и вазодилатацию. М3$холино$ рецептор экспрессируется тучными клетками, мак$ рофагами, стимулирует секрецию ими медиаторов воспаления, провоспалительных цитокинов, хемо$ аттрактантов
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Бета$2$адренорецептор не толь$ ко участвует в расслаблении гладких мышц бронхов, но и экспрессируется провоспалительными клетка$ ми – лимфоцитами, тучными клетками, макрофага$ ми, эозинофилами, нейтрофилами.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    2406
    Prefix
    Бета$2$адренорецептор не толь$ ко участвует в расслаблении гладких мышц бронхов, но и экспрессируется провоспалительными клетка$ ми – лимфоцитами, тучными клетками, макрофага$ ми, эозинофилами, нейтрофилами. Его стимуляция приводит к реализации противовоспалительных эф$ фектов
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Установлено, что мутации гена ADRB2 могут вносить вклад в развитие БА, а также оказывать вли$ яние на терапевтический ответ пациентов. Аллель Glu27 ассоциирован с относительной резистент$ ностью к агонист$индуцированной супрессии син$ теза адренорецептора, что может повышать плот$ ность рецептора на поверхности клеток и изменять ответ на проводимую терапию [10].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    2795
    Prefix
    Аллель Glu27 ассоциирован с относительной резистент$ ностью к агонист$индуцированной супрессии син$ теза адренорецептора, что может повышать плот$ ность рецептора на поверхности клеток и изменять ответ на проводимую терапию
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Значительно меньше известно о роли гена М3$холинорецептора в предрасположенности к обструктивным заболе$ ваниям легких и бронхиальной гиперреактивности (БГР). Полиморфные варианты гена CHRM3 могут изменять терапевтический ответ пациентов на хо$ линолитические препараты [11].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    3090
    Prefix
    Значительно меньше известно о роли гена М3$холинорецептора в предрасположенности к обструктивным заболе$ ваниям легких и бронхиальной гиперреактивности (БГР). Полиморфные варианты гена CHRM3 могут изменять терапевтический ответ пациентов на хо$ линолитические препараты
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Довольно редкие Л.М.Огородова1, Б.А.Черняк2, О.В.Козина3, М.Б.Фрейдин4, И.Н.Трофименко2, Е.С.Куликов5, П.А.Селиванова5 Молекулярно!генетические аспекты различных фенотипов хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы 1 – ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, кафедра факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета: 634050, Томск, Московский тракт,
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4826
    Prefix
    Ключевые слова:бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, фенотипы, бронхобиоптаты, экспрессия генов, ADRB2, CHRM3, бронхиальная гиперреактивность. Огородова Л.М. и др. Молекулярно$генетические аспекты различных фенотипов ХОБЛ и БА варианты (C261T, Ile87Ile) М3 кодирующего региона были обнаружены среди больных БА японской популяции
    Exact
    [12]
    Suffix
    , тогда как в исследовании с участием 46 больных с Мальты подобных закономерностей выявлено не было [13]. Исследованияin vivoфункциональной активности генов, вовлеченных в бронходилатационный ответ, являются единичными, что ограничивает использова$ ние этих данных в разработке терапевтических подхо$ дов к ведению тяжелых больных.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4933
    Prefix
    Молекулярно$генетические аспекты различных фенотипов ХОБЛ и БА варианты (C261T, Ile87Ile) М3 кодирующего региона были обнаружены среди больных БА японской популяции [12], тогда как в исследовании с участием 46 больных с Мальты подобных закономерностей выявлено не было
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Исследованияin vivoфункциональной активности генов, вовлеченных в бронходилатационный ответ, являются единичными, что ограничивает использова$ ние этих данных в разработке терапевтических подхо$ дов к ведению тяжелых больных.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6483
    Prefix
    " (7 женщин и 3 мужчины); 14 больных тяжелой БА, фенотип "астма с фиксированной обструкцией" (2 мужчины и 12 женщин); 27 человек с персистирующей БА средней степени тяжести (3 мужчины и 24 женщины); 8 больных с персистиру$ ющей БА легкой степени (4 мужчины и 4 женщины). Пациенты с диагнозом ХОБЛ соответствовали критериям заболевания, изложенным в документе GOLD, 2010
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Критериями включения были по$ казатели объема форсированного выдоха за 1$ю с (ОФВ1) от 50 до 80 % от должных величин в сочета$ нии с показателем отношения ОФВ1к форсирован$ ной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) < 70 % в постбронходилатационном тесте, стаж курения – ≥10 пачек / лет.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6924
    Prefix
    форсированного выдоха за 1$ю с (ОФВ1) от 50 до 80 % от должных величин в сочета$ нии с показателем отношения ОФВ1к форсирован$ ной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) < 70 % в постбронходилатационном тесте, стаж курения – ≥10 пачек / лет. БГР оценивалась в тесте с метахоли$ ном (показатель ПК20≤8 мг / мл). Пациенты с диагнозом БА соответствовали кри$ териям GINA, 2010
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Для персистирующей астмы средней степени тяжести – на фоне базисной тера$ пии в дозе 500–750 мкг в сутки по беклометазону дипропионату (БДП) – симптомы соответствуют легкой персистирующей БА (симптомы > 1 раза в неделю, но < 1 раза в день, ночные симптомы > 2 раз в месяц; ОФВ1или пиковая скорость выдоха (ПСВ) ≤80 %долж., вариабельность ПСВ – 20–30 %); для
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7537
    Prefix
    > 1 раза в неделю, но < 1 раза в день, ночные симптомы > 2 раз в месяц; ОФВ1или пиковая скорость выдоха (ПСВ) ≤80 %долж., вариабельность ПСВ – 20–30 %); для легкой персистирующей БА – на фоне базисной терапии в дозе 200 мкг в сутки по БДП – ОФВ1 ≤80 %долж., вариабельность ПСВ < 30 %. Пациенты с редкими фенотипами тяжелой БА соответствовали следующим критериям
    Exact
    [2]
    Suffix
    : • наличие у больного БА фенотипа "brittle", подтвер$ жденного медицинскими документами (диагноз лабильной астмы должен быть подтвержден не ранее чем за 1 год до включения больного в ис$ следование), суточной вариабельности уровня ПСВ с амплитудой > 40 % в течение > 50 % време$ ни за 5$месячный период на фоне максимально интенсивного лечения с применением высоких д
    (check this in PDF content)

  12. Start
    17446
    Prefix
    Впервые успешная классификация тяжелой БА была выполнена членом экспертной группы Евро$ пейского респираторного общества по сложной аст$ ме S.Holgate в монографии "Difficult asthma" в 1999 г.
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Необходимо отметить, что данная клиническая Рис. 1. Относительный уровень мРНК гена β2$адренорецептора (A; p< 0,0001), гена M3$холинорецептора (Б; p< 0,0001) в слизис$ той оболочке бронхов (дисперсионный анализ ANOVA Крускала– Уоллиса).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    18851
    Prefix
    Sally E.Wenzelопубликовала обзорное исследование, в ко$ тором были проанализированы все статьи по астме в рецензируемых журналах за последние 20 лет; в дан$ ной работе определены 13 фенотипов астмы
    Exact
    [16]
    Suffix
    . В 2010 г. проведен неконтролируемый иерархичес$ кий кластерный анализ данных 726 пациентов из базы данных Severe Asthma Research Program (Прог$ рамма исследования тяжелой астмы). Пациенты, участвующие в данной программе, имели детали$ зированную фенотипическую характеристику [17].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    19155
    Prefix
    В 2010 г. проведен неконтролируемый иерархичес$ кий кластерный анализ данных 726 пациентов из базы данных Severe Asthma Research Program (Прог$ рамма исследования тяжелой астмы). Пациенты, участвующие в данной программе, имели детали$ зированную фенотипическую характеристику
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В результате было выявлено 5 групп (фенотипов). Однако и в данном исследовании, выполненном на высоком доказательном уровне, все кластеры включа$ ли пациентов, которые соответствовали определению "терапевтически резистентная астма", по критериям ATS, что доказывает клиническую гетерогенность тяжелой астмы и необходимость новых подходов к идентификации фенотипов тяжелой
    (check this in PDF content)

  15. Start
    19611
    Prefix
    и в данном исследовании, выполненном на высоком доказательном уровне, все кластеры включа$ ли пациентов, которые соответствовали определению "терапевтически резистентная астма", по критериям ATS, что доказывает клиническую гетерогенность тяжелой астмы и необходимость новых подходов к идентификации фенотипов тяжелой астмы, ис$ пользуя молекулярные или генетические паттерны
    Exact
    [18]
    Suffix
    . ХОБЛ, как и БА, также характеризуется клини$ ческой и функциональной гетерогенностью. При этом выделяют такие фенотипы ХОБЛ, как бронхи$ тический, эмфизематозный, с частыми обострения$ ми, ХОБЛ с БГР и некоторые др. [4].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    19845
    Prefix
    ХОБЛ, как и БА, также характеризуется клини$ ческой и функциональной гетерогенностью. При этом выделяют такие фенотипы ХОБЛ, как бронхи$ тический, эмфизематозный, с частыми обострения$ ми, ХОБЛ с БГР и некоторые др.
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В настоящем исследовании мы ограничились сравнительной ха$ рактеристикой 2 фенотипов ХОБЛ, различающихся по такому патофизиологическому параметру, как БГР. С одной стороны, БГР является признаком, сближающим БА и ХОБЛ, а с другой – БГР, являясь одним из ведущих факторов риска формирования ХОБЛ, способна модифицировать ее течение [19, 20].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    20204
    Prefix
    В настоящем исследовании мы ограничились сравнительной ха$ рактеристикой 2 фенотипов ХОБЛ, различающихся по такому патофизиологическому параметру, как БГР. С одной стороны, БГР является признаком, сближающим БА и ХОБЛ, а с другой – БГР, являясь одним из ведущих факторов риска формирования ХОБЛ, способна модифицировать ее течение
    Exact
    [19, 20]
    Suffix
    . В частности, вариант ХОБЛ с БГР характеризу$ ется более ранним развитием и тяжелым течением, частыми обострениями и быстро прогрессирую$ щими обструктивными нарушениями, что, в конеч$ ном счете, обусловливает более высокую смертность в этой группе больных [21].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    20477
    Prefix
    В частности, вариант ХОБЛ с БГР характеризу$ ется более ранним развитием и тяжелым течением, частыми обострениями и быстро прогрессирую$ щими обструктивными нарушениями, что, в конеч$ ном счете, обусловливает более высокую смертность в этой группе больных
    Exact
    [21]
    Suffix
    . В наших предыдущих исследованиях показано, что даже при нетяжелых функциональных нарушениях (ОФВ1> 50 %) БГР у больных ХОБЛ ассоциируется с большей выражен$ ностью одышки, более частыми обострениями, меньшей толерантностью к физической нагрузке и более низкими показателями качества жизни [19].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    20791
    Prefix
    В наших предыдущих исследованиях показано, что даже при нетяжелых функциональных нарушениях (ОФВ1> 50 %) БГР у больных ХОБЛ ассоциируется с большей выражен$ ностью одышки, более частыми обострениями, меньшей толерантностью к физической нагрузке и более низкими показателями качества жизни
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Следует отметить и достаточно высокую частоту фе$ нотипа ХОБЛ с БГР, составляющую 55–87 % [19, 22, 23]. Ранее нами были описаны морфологические и мо$ лекулярные особенности фенотипов тяжелой резис$ тентной к терапии БА [24–26].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    20892
    Prefix
    исследованиях показано, что даже при нетяжелых функциональных нарушениях (ОФВ1> 50 %) БГР у больных ХОБЛ ассоциируется с большей выражен$ ностью одышки, более частыми обострениями, меньшей толерантностью к физической нагрузке и более низкими показателями качества жизни [19]. Следует отметить и достаточно высокую частоту фе$ нотипа ХОБЛ с БГР, составляющую 55–87 %
    Exact
    [19, 22, 23]
    Suffix
    . Ранее нами были описаны морфологические и мо$ лекулярные особенности фенотипов тяжелой резис$ тентной к терапии БА [24–26]. В данном исследо$ вании мы дополнили группы пациентов с БА и сравнили показатели с больными ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    21021
    Prefix
    Следует отметить и достаточно высокую частоту фе$ нотипа ХОБЛ с БГР, составляющую 55–87 % [19, 22, 23]. Ранее нами были описаны морфологические и мо$ лекулярные особенности фенотипов тяжелой резис$ тентной к терапии БА
    Exact
    [24–26]
    Suffix
    . В данном исследо$ вании мы дополнили группы пациентов с БА и сравнили показатели с больными ХОБЛ. Было обнаружено, что экспрессия гена ADRB2 статистически значимо выше в группе больных тя$ желой БА и ХОБЛ, несмотря на значительно выра$ женную бронхиальную обструкцию, наблюдаемую у этих пациентов, в сравнении с больными БА лег$ кого и среднетяжелого тече
    (check this in PDF content)

  22. Start
    21719
    Prefix
    Известно, что крат$ ковременное воздействие β2$агонистов может тран$ зиторно повышать экспрессию генов и увеличивать синтез рецепторных белков. Продолжительное вли$ яние этих средств способно приводить к уменьше$ нию концентрации β2$адренорецепторов на клеточ$ ных мембранах
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Десенситизация рецепторов при длительном повторном применении β2$агонис$ тов сопровождается снижением синтеза рецепторов, их интернализацией (секвестрацией) и деградацией, что характеризуется уменьшением их количества на клеточной мембране.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    22789
    Prefix
    С другой стороны, различия в экспрессии гена β2$ адренорецепрора у обследованных больных могут объясняться возможным генетическим полимор$ физмом. Существуют исследования, показавшие взаимосвязь между полиморфными вариантами гена ADRB2 и увеличением
    Exact
    [28]
    Suffix
    или снижением [29] сродства рецептора к агонисту, что может оказывать влияние на терапевтический ответ больных. Предыдущие исследования вклада генетического полиморфизма ADRB2 в патогенез ХОБЛ неодно$ значны [30, 31].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    22811
    Prefix
    С другой стороны, различия в экспрессии гена β2$ адренорецепрора у обследованных больных могут объясняться возможным генетическим полимор$ физмом. Существуют исследования, показавшие взаимосвязь между полиморфными вариантами гена ADRB2 и увеличением [28] или снижением
    Exact
    [29]
    Suffix
    сродства рецептора к агонисту, что может оказывать влияние на терапевтический ответ больных. Предыдущие исследования вклада генетического полиморфизма ADRB2 в патогенез ХОБЛ неодно$ значны [30, 31].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    23006
    Prefix
    Существуют исследования, показавшие взаимосвязь между полиморфными вариантами гена ADRB2 и увеличением [28] или снижением [29] сродства рецептора к агонисту, что может оказывать влияние на терапевтический ответ больных. Предыдущие исследования вклада генетического полиморфизма ADRB2 в патогенез ХОБЛ неодно$ значны
    Exact
    [30, 31]
    Suffix
    . Авторы предполагают, что ген ADRB2 не является ведущим геном бронходилата$ ционного ответа при ХОБЛ, в отличие от БА [31]. Полученные нами результаты подтверждают это предположение, т. к. в исследовании не выявлено су$ щественных различий в экспрессии гена β2$адрено$ рецепрора среди подгрупп больных ХОБЛ с наличи$ ем и отсутствием БГР.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    23149
    Prefix
    Предыдущие исследования вклада генетического полиморфизма ADRB2 в патогенез ХОБЛ неодно$ значны [30, 31]. Авторы предполагают, что ген ADRB2 не является ведущим геном бронходилата$ ционного ответа при ХОБЛ, в отличие от БА
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Полученные нами результаты подтверждают это предположение, т. к. в исследовании не выявлено су$ щественных различий в экспрессии гена β2$адрено$ рецепрора среди подгрупп больных ХОБЛ с наличи$ ем и отсутствием БГР.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    23782
    Prefix
    отсутствуют точные дан$ ные о механизмах, лежащих в основе БГР при ХОБЛ, однако предполагают, что одним из возмож$ ных факторов является активация парасимпатичес$ кого влияния на гладкие мышцы бронхов, т. к. при$ менение антихолинергических препаратов приводит к улучшению показателей бронхиальной проходи$ мости, легочных объемов и снижению БГР у паци$ ентов с ХОБЛ
    Exact
    [32–34]
    Suffix
    . Наши результаты позволяют предположить, что именно различия в экспрессии гена CHRM3 лежат в основе клинических феноти$ пов ХОБЛ с наличием и отсутствием БГР. Следует учитывать, что не всегда высокая экс$ прессия гена напрямую ассоциирована с плотностью белкового продукта на поверхности клетки.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    24399
    Prefix
    Описан ряд полиморфных вариантов гена ADRB2, способ$ ных оказывать влияние на посттранскрипционные Передовая статья Огородова Л.М. и др. Молекулярно$генетические аспекты различных фенотипов ХОБЛ и БА механизмы регуляции, такие как регуляция трансляции рецепторной мРНК
    Exact
    [35]
    Suffix
    и стабильность мРНК [36]. Таким образом, наше исследование подтверждает важность ADRB2 в развитии фенотипов тяжелой БА, тогда как ген М3$холинорецептора вносит важный вклад в формирование клинических вариантов ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    24424
    Prefix
    Описан ряд полиморфных вариантов гена ADRB2, способ$ ных оказывать влияние на посттранскрипционные Передовая статья Огородова Л.М. и др. Молекулярно$генетические аспекты различных фенотипов ХОБЛ и БА механизмы регуляции, такие как регуляция трансляции рецепторной мРНК [35] и стабильность мРНК
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Таким образом, наше исследование подтверждает важность ADRB2 в развитии фенотипов тяжелой БА, тогда как ген М3$холинорецептора вносит важный вклад в формирование клинических вариантов ХОБЛ. Полученные новые данные могут служить основой для дальнейшего исследования функции β2$адреноре$ цептора и М3$холинорецептора у пациентов с различ$ ными фенотипами БА и ХОБЛ с позиции объяснения клин
    (check this in PDF content)