The 32 reference contexts in paper Zh. Mironova A., V. Тrofimov I., V. Vysochinskay V., E. Esaulenko V., А. Bogdanov А., D. Ghorab N., N. Кnyazev A., V. Zarubaev V., М. Dubina V., Ж. Миронова А., В. Трофимов И., В. Высочинская В., Е. Эсауленко В., А. Богданов А., Д. Гораб Н., Н. Князев А., В. Зарубаев В., М. Дубина В. (2014) “Перспективы лечения бронхиальной астмы с использованием малых интерферирующих РНК // Perspectives of bronchial asthma treatment using small interfering RNA” / spz:neicon:pulmonology:y:2012:i:4:p:100-105

  1. Start
    524
    Prefix
    Рост заболеваемости, увеличение количества тяжелых форм БА, резистентных к лечению и сохраняющихся на прежнем уровне, несмотря на достижения терапии, показатели смертности приводят к тому, что БА остается серьезной медицинской и социально-экономической проблемой. В связи с урбанизацией населения к 2025 г. ожидается увеличение количества больных БА до 400 млн человек
    Exact
    [1]
    Suffix
    . На сегодняшний день не существует эффективной профилактики данной патологии, и БА по-прежнему относится к категории неизлечимых заболеваний [2]. В России до 80 % пациентов не достигают адекватного уровня лечебного контроля над БА [3, 4]; у 10–20 % больных диагностируется тяжелое течение заболевания (ТБА) с признаками терапевтической резистентности [5].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    678
    Prefix
    В связи с урбанизацией населения к 2025 г. ожидается увеличение количества больных БА до 400 млн человек [1]. На сегодняшний день не существует эффективной профилактики данной патологии, и БА по-прежнему относится к категории неизлечимых заболеваний
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В России до 80 % пациентов не достигают адекватного уровня лечебного контроля над БА [3, 4]; у 10–20 % больных диагностируется тяжелое течение заболевания (ТБА) с признаками терапевтической резистентности [5].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    782
    Prefix
    На сегодняшний день не существует эффективной профилактики данной патологии, и БА по-прежнему относится к категории неизлечимых заболеваний [2]. В России до 80 % пациентов не достигают адекватного уровня лечебного контроля над БА
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    ; у 10–20 % больных диагностируется тяжелое течение заболевания (ТБА) с признаками терапевтической резистентности [5]. У больных БА резистентность к глюкокортикостероидам (ГКС) достигает 20 %, кβ2-агонистам адренергических рецепторов – 15 %, к ингибиторам лейкотриеновых рецепторов – 40 % [6].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    904
    Prefix
    В России до 80 % пациентов не достигают адекватного уровня лечебного контроля над БА [3, 4]; у 10–20 % больных диагностируется тяжелое течение заболевания (ТБА) с признаками терапевтической резистентности
    Exact
    [5]
    Suffix
    . У больных БА резистентность к глюкокортикостероидам (ГКС) достигает 20 %, кβ2-агонистам адренергических рецепторов – 15 %, к ингибиторам лейкотриеновых рецепторов – 40 % [6]. Около 10 % пациентов с ТБА не отвечают на традиционные режимы лечения, включая высокие дозы ингаляционных ГКС (иГКС), а 1 % пациентов нуждаются в постоянной терапии пероральными ГКС (пГКС).
    (check this in PDF content)

  5. Start
    1093
    Prefix
    80 % пациентов не достигают адекватного уровня лечебного контроля над БА [3, 4]; у 10–20 % больных диагностируется тяжелое течение заболевания (ТБА) с признаками терапевтической резистентности [5]. У больных БА резистентность к глюкокортикостероидам (ГКС) достигает 20 %, кβ2-агонистам адренергических рецепторов – 15 %, к ингибиторам лейкотриеновых рецепторов – 40 %
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Около 10 % пациентов с ТБА не отвечают на традиционные режимы лечения, включая высокие дозы ингаляционных ГКС (иГКС), а 1 % пациентов нуждаются в постоянной терапии пероральными ГКС (пГКС).
    (check this in PDF content)

  6. Start
    1777
    Prefix
    Необходимость ежедневного и длительного приема лекарственных препаратов для поддерживающей терапии может негативно отражаться на комплаентности, а также приводить к развитию терапевтической резистентности и, соответственно, к неконтролируемому течению БА. Более того, серьезные системные побочные эффекты, связанные с длительным использованием пГКС, ограничивают их применение
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Сложность разработки новых подходов в терапии БА отражает отсутствие четкого понимания фундаментальных механизмов развития данной патологии. Наиболее перспективными в понимании патогенетических механизмов развития терапевтически резистентной БА, а также в поиске новых диагностических тестов, обладающих высокой степенью чувствительности и специфичности, новых методов
    (check this in PDF content)

  7. Start
    3062
    Prefix
    Гены можно классифицировать на 4 основные группы: гены врожденного иммунного ответа и иммунорегуляции; гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Т-хелперов 2-го типа (Th2); гены иммунитета слизистых оболочек; гены, ассоциированные с легочной функцией, ремоделированием дыхательных путей и гиперреактивностью бронхов
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Тем не менее ни один из генов, ассоциированных с развитием БА, в отдельности не отвечает за развитие определенного фенотипа. Данное обЖ.А.Миронова1, В.И.Трофимов1, В.В.Высочинская3, Е.В.Эсауленко4, А.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4982
    Prefix
    Вариантные последовательности с прямым влиянием на ответ к β2-агонистам обнаружены в гене β2-адренорецептора (ADRB2), а также в гене глюкокортикоидного рецептора (NR3C1), кодирующего ответ на ГКС и гена множественной лекарственной устойчивости (MDR1)
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . К внешним факторам риска развития БА можно отнести респираторные вирусные инфекции. C формированием астматического фенотипа связывают вирусные инфекции, перенесенные в младенческом возрасте.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5346
    Prefix
    C формированием астматического фенотипа связывают вирусные инфекции, перенесенные в младенческом возрасте. Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и вирус парагриппа формируют симптоматическую картину (включая бронхиолит), во многом напоминающую БА у детей
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . Анализ результатов многочисленных исследований свидетельствует о том, что респираторные вирусные инфекции приводят к повреждению бронхиального эпителия, вызывают воспаление, в котором участвуют различные клеточные элементы и цитокины, что приводит к развитию бронхиальной обструкции.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6151
    Prefix
    К тому же под влиянием вирусных инфекций вследствие эпителиотропности и нейротропности респираторных вирусов возможно формирование гиперреактивности и обструкции бронхов по неиммунноопосредованному механизму
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Взаимное влияние атопии и вирусной инфекции осуществляется в процессе сложного взаимодействия, при котором атопическое состояние может повлиять на реакцию нижних дыхательных путей на вирусную инфекцию, а вирусная инфекция воздействовать на развитие аллергической сенсибилизации.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6559
    Prefix
    влияние атопии и вирусной инфекции осуществляется в процессе сложного взаимодействия, при котором атопическое состояние может повлиять на реакцию нижних дыхательных путей на вирусную инфекцию, а вирусная инфекция воздействовать на развитие аллергической сенсибилизации. Такое взаимодействие может происходить в случае одновременного контакта с аллергеном и вирусами
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Доказано, что пациенты с БА более подвержены влиянию респираторных вирусов вследствие преобладания Th2-иммунного ответа и на респираторную вирусную инфекцию отвечают повышенной продукцией интерлейкинов (IL) 4, 13 и 5, вследствие преобладания активности популяции Th2, в то время как нормальной иммунологической реакцией на вирусную инфекцию является активация Th1 с пр
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7005
    Prefix
    влиянию респираторных вирусов вследствие преобладания Th2-иммунного ответа и на респираторную вирусную инфекцию отвечают повышенной продукцией интерлейкинов (IL) 4, 13 и 5, вследствие преобладания активности популяции Th2, в то время как нормальной иммунологической реакцией на вирусную инфекцию является активация Th1 с преимущественной продукцией интерферона-γ
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Вирусная инфекция, которая диагностируется у пациентов с БА, также ассоциирована с повышением активности транскрипционных факторов: ядерного фактора-каппа В (NF-κB) и активированного протеина-1 (АР-1), связывающихся с ДНК и повышающих синтез провоспалительных факторов.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    7641
    Prefix
    Респираторные вирусы могут способствовать снижению ядерной транслокации глюкокортикоидного рецептора (ГР) и, таким образом, уменьшать действие ГКС через патологический путь, опосредованный транскрипционным фактором NF-κB. Этот эффект также объясняет потерю эффективности ГКС при вирус-индуцированной одышке у детей
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Принимая во внимание особую роль вирусной инфекции в развитии БА и ее обострений, эффективное этиотропное лечение и профилактика являются крайне актуальными. Вакцины нередко могут вызывать острую респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию, оказывать отсроченное вирулентное действие, либо не приводят к созданию адекватного иммунного ответа [18].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8029
    Prefix
    Вакцины нередко могут вызывать острую респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию, оказывать отсроченное вирулентное действие, либо не приводят к созданию адекватного иммунного ответа
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Наиболее результативным оказывается профилактическое использование интерферонов у больных БА, однако лечение уже развившейся вирусной инфекции может быть малоэффективным [19]. Таким образом, несмотря на значительный прорыв в терапии БА, современные лекарственные препараты не восстанавливают иммунологический дисбаланс, ассоциированный с БА, достаточно часто не позволяют добит
    (check this in PDF content)

  15. Start
    8222
    Prefix
    Вакцины нередко могут вызывать острую респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию, оказывать отсроченное вирулентное действие, либо не приводят к созданию адекватного иммунного ответа [18]. Наиболее результативным оказывается профилактическое использование интерферонов у больных БА, однако лечение уже развившейся вирусной инфекции может быть малоэффективным
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Таким образом, несмотря на значительный прорыв в терапии БА, современные лекарственные препараты не восстанавливают иммунологический дисбаланс, ассоциированный с БА, достаточно часто не позволяют добиться стабильной ремиссии и оптимального контроля над заболеванием и способны вызывать серьезные побочные эффекты, а подходы к терапии вирус-индуцированных обострений БА на сегодн
    (check this in PDF content)

  16. Start
    10090
    Prefix
    около 20 препаратов данного класса, направленных против генов цитокинов, медиаторов воспаления, молекул адгезии, нерецепторных протеинкиназ и внутриклеточных сигнальных посредников (IL-4, IL-13, IL-5Rα, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), IL-3, IL-5Rβ, фактор некроза опухоли-α(TNF-α), p38αMAP, p65NF-κB, GATA-3, STAT6 и др.)
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Среди других подходов к генной терапии БА большой интерес представляет использование рибозимов. На основе данных молекул разрабатываются лекарственные препараты для целенаправленного расщепления мРНК генов IL-4, NF-κB, ICAM1, IL-5 [9].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    10342
    Prefix
    Среди других подходов к генной терапии БА большой интерес представляет использование рибозимов. На основе данных молекул разрабатываются лекарственные препараты для целенаправленного расщепления мРНК генов IL-4, NF-κB, ICAM1, IL-5
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Также весьма перспективным выглядит исследование, в котором рассматривается сигнальный путь сокращения гладких мышц, при этом киназа легких цепей миозина, необходимая для перехода миозина в активную форму, представляет собой новую терапевтическую мишень для разработки лекарственных препаратов [21].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    10658
    Prefix
    Также весьма перспективным выглядит исследование, в котором рассматривается сигнальный путь сокращения гладких мышц, при этом киназа легких цепей миозина, необходимая для перехода миозина в активную форму, представляет собой новую терапевтическую мишень для разработки лекарственных препаратов
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Активно разрабатываются ингибиторы р38 МАР киназы и транскрипционного фактора NF-κB (IKKβ, IKK2), однако их применение пока не представляется возможным в связи с токсичностью и побочными эффектами [7].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10867
    Prefix
    Активно разрабатываются ингибиторы р38 МАР киназы и транскрипционного фактора NF-κB (IKKβ, IKK2), однако их применение пока не представляется возможным в связи с токсичностью и побочными эффектами
    Exact
    [7]
    Suffix
    . На сегодняшний день золотым стандартом геномных технологий является РНК-интерференция (RNA interference, RNAi, РНКи), широко используемая в качестве метода скрининга с применением малых интерферирующих РНК (small interfering RNA, siRNA) для определения, подтверждения и отбора новых терапевтических мишеней, на которые лекарственные средства воздействовали бы непосредственно.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    11687
    Prefix
    Одной из разновидностей, не кодирующих РНК, являются "короткие" двухцепо\u000f чечные РНК (дцРНК), которые образуются в результате процессинга и подавляют экспрессию гомологичных по нуклеотидной последовательности генов в ходе процесса РНК-интерференции
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Стало очевидным, что дцРНК может быть использована для избирательного воздействия на определенный ген, и в руках исследователей появилась технология, потенциал которой сложно переоценить.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    12849
    Prefix
    МикроРНК, в отличие от миРНК, первоначально транскрибируются в виде коротких нетранслируемых РНК с развитой вторичной структурой – РНК шпилек, которые после двухэтапного процессинга переходят в зрелые одноцепочечные микроРНК
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Модель механизма РНК-интерференции предполагает существование 2 основных стадий: стадии инициации и эффекторной стадии. Первая стадия представляет собой процессы образования миРНК и микроРНК из длинных молекул дцРНК либо из зашпиленных предшественников РНК соответственно.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    14361
    Prefix
    В этом комплексе Argonauteвыполняет функцию эндонуклеазы (slicer), расщепляя мРНКмишень. Таким образом, комплекс RISC осуществляет разрезание молекул мРНК-мишени в участках, полностью комплементарных миРНК, в результате чего мРНК деградирует
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Зрелые одноцепочечные микроРНК после включения в комплекс RISK комплементарно связываются с частично комплементарными сайтами в нетранслируемых участках (3′untranslated region, 3′UTR) мРНК-мишени и подавляют экспрессию гена путем ингибирования трансляции (но специфичность связывания не настолько совершенна, как в случае с миРНК).
    (check this in PDF content)

  23. Start
    14877
    Prefix
    сайтами в нетранслируемых участках (3′untranslated region, 3′UTR) мРНК-мишени и подавляют экспрессию гена путем ингибирования трансляции (но специфичность связывания не настолько совершенна, как в случае с миРНК). В некоторых случаях микроРНК также могут непосредственно участвовать в деградации мРНК, что определяется степенью комплементарности участку мРНК-мишени
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Технология РНКи и молекулярно-биологические мишени, играющие роль в патогенезе БА Технология РНКи предоставила возможность специфично ингибировать экспрессию любого из генов без применения трудоемких методов.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    16495
    Prefix
    только того гена, нуклеотидная последовательность которого полностью соответствует нуклеотидной последовательности вводимой дцРНК) и высокая эффективность (экспрессия гена подавляется более чем на 90 % и при этом дцРНК способна действовать в очень низких концентрациях, эффективными оказываются концентрации, соответствующие всего нескольким молекулам дцРНК на клетку)
    Exact
    [26]
    Suffix
    . В последнее время появляется все больше публикаций по экспериментальному использованию миРНК, направленных против генов, участвующих в патогенезе БА. Транскрипционный фактор NF-κB, являясь ключевым транскрипционным фактором для генов иммунного ответа, заслуженно привлекает внимание исследователей в качестве мишени для действия миРНК.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    17171
    Prefix
    МиРНК, направленные против субъединицы p65 NF-κB (миРНК p65) и трансфецированные в эпителиальные клетки респираторного тракта, в экспериментах in vitro приводили к значительному снижению TNF-α-индуцированного высвобождения IL-6, IL-8
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Еще одной мишенью для действия миРНК является ген STAT6, локализованный на хромосоме 12q13 и кодирующий Th2-ответ, принадлежит к семейству цитокин-активируемых, тирозин-фосфорилируемых транскрипционных факторов.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    17551
    Prefix
    Еще одной мишенью для действия миРНК является ген STAT6, локализованный на хромосоме 12q13 и кодирующий Th2-ответ, принадлежит к семейству цитокин-активируемых, тирозин-фосфорилируемых транскрипционных факторов. Специфические миРНК к STAT6 демонстрировали блокирование высвобождения эотоксина-3 в эпителиальных клетках человека, в условиях активации IL-4 и TNF-α
    Exact
    [28]
    Suffix
    . МиРНК, направленные против транскриптов Syk (Spleen tyrosine kinase), высокий уровень экспрессии которой обнаруживается в клетках респираторного эпителия, приводит к нокауту индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и снижает продукцию NO.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    18254
    Prefix
    Дальнейшее исследование роли Syk с использованием технологии РНКи в эпителиальных клетках легких может предоставить новые возможности в отношении поиска мишеней для терапевтического воздействия при помощи технологии РНКи
    Exact
    [29]
    Suffix
    . В последнее время появляется все больше публикаций по экспериментальному использованию миРНК, направленных на подавление экспрессии цитокинов, играющих ключевую роль в развитии БА и представляющих собой перспективное направление иммунотерапии этого заболевания на основе механизма РНКи.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    18712
    Prefix
    экспериментальному использованию миРНК, направленных на подавление экспрессии цитокинов, играющих ключевую роль в развитии БА и представляющих собой перспективное направление иммунотерапии этого заболевания на основе механизма РНКи. Среди других генов, ассоциированных с атопией, выбранных в качестве мишеней для действия миРНК, можно отметить TNF-α, GM-CSF, IL-3, IL-5Rβ
    Exact
    [20]
    Suffix
    . С открытием феномена РНК-интерференции широкое распространение получило изучение роли микроРНК, другого класса молекул, ответственных за механизм РНКи. С момента определения роли микроРНК в пострансляционной репрессии генов интенсивно изучается профиль экспрессии различных микроРНК в экспериментальных моделях БА.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    19808
    Prefix
    олигонуклеотидов, блокирующих действие микроРНК, – открывает новые перспективы не только в понимании фундаментальных процессов формирования БА, но и в разработке новых терапевтических подходов, в основе которых может лежать подавление чрезмерной экспрессии микроРНК при помощи антагомиров, либо введение искусственно синтезированных микроРНК, экспрессия которых снижена
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Не менее актуально использование миРНК в экспериментах по подавлению репродукции РСВ – причинно значимого фактора, предрасполагающего к развитию и хроническому течению БА [31], с учетом отсутствия на сегодняшний день эффективных противовирусных препаратов в терапии вирус-индуцированных обострений БА.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    19991
    Prefix
    терапевтических подходов, в основе которых может лежать подавление чрезмерной экспрессии микроРНК при помощи антагомиров, либо введение искусственно синтезированных микроРНК, экспрессия которых снижена [30]. Не менее актуально использование миРНК в экспериментах по подавлению репродукции РСВ – причинно значимого фактора, предрасполагающего к развитию и хроническому течению БА
    Exact
    [31]
    Suffix
    , с учетом отсутствия на сегодняшний день эффективных противовирусных препаратов в терапии вирус-индуцированных обострений БА. Противовирусная эффективность специфических миРНК против РСВ была продемонстрирована, как в экспериментах in vitro, так и in vivo[32, 33].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    20269
    Prefix
    подавлению репродукции РСВ – причинно значимого фактора, предрасполагающего к развитию и хроническому течению БА [31], с учетом отсутствия на сегодняшний день эффективных противовирусных препаратов в терапии вирус-индуцированных обострений БА. Противовирусная эффективность специфических миРНК против РСВ была продемонстрирована, как в экспериментах in vitro, так и in vivo
    Exact
    [32, 33]
    Suffix
    . Более того, в 2010 г. успешно выполнено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование препаратов на основе миРНК, направленных против РСВ [34], что явилось уникальным доказательством правильности концепции о возможности терапевтического применения миРНК в качестве противовирусных препаратов в организме человека, что, в свою очередь, обеспечив
    (check this in PDF content)

  32. Start
    20450
    Prefix
    Противовирусная эффективность специфических миРНК против РСВ была продемонстрирована, как в экспериментах in vitro, так и in vivo[32, 33]. Более того, в 2010 г. успешно выполнено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование препаратов на основе миРНК, направленных против РСВ
    Exact
    [34]
    Suffix
    , что явилось уникальным доказательством правильности концепции о возможности терапевтического применения миРНК в качестве противовирусных препаратов в организме человека, что, в свою очередь, обеспечивает платформу для дальнейшего исследования эффективного использования миРНК в условиях РСВ-инфекции, протекающей на фоне БА.
    (check this in PDF content)