The 75 reference contexts in paper V. Arkhipov V., В. Архипов В. (2014) “Клиническая фармакология рофлумиласта // Clinical pharmacology of roflumilast” / spz:neicon:pulmonology:y:2012:i:2:p:90-98

  1. Start
    2138
    Prefix
    Однако, эффекты цАМФ могут принести вред отдельным клеткам и организму в целом, если они не будут ограничены по времени и интенсивности. ФДЭ катализируют расщепление цАМФ и цГМФ, предохраняя клетки от избыточного воздействия гормонов и медиаторов
    Exact
    [1]
    Suffix
    . С другой стороны, при целом ряде заболеваний усиление внешних стимулов может иметь важное терапевтическое значение. Например, ингибирование ФДЭ в мышечном слое бронхов увеличивает продукцию цАМФ в ответ на воздействие катехоламинов или бронхолитиков.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    2696
    Prefix
    Таким образом, снижение активности ФДЭ обеспечивает бронходилатацию для пациентов с бронхиальной астмой (БА) или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). С точки зрения химического строения и функциональных особенностей принято выделять 11 типов ФДЭ
    Exact
    [1]
    Suffix
    . ФДЭ 4, 7 и 8-го типов катализируют расщепление цАМФ до АМФ. ФДЭ 5, 6 и 9-го типов отвечают за расщепление цГМФ. ФДЭ 1–3-го и 10–11-го типов взаимодействуют как с цАМФ, так и с цГМФ.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3450
    Prefix
    Препараты, способные ингибировать активность ФДЭ, могут отличаться селективностью к определенному типу фермента (выделяют селективные ингибиторы ФДЭ3, ФДЭ4 и ФДЭ5) или ингибировать любой тип ФДЭ (теофиллин). Фармакологические свойства селективных ингибиторов ФДЭ существенно различаются в зависимости от типа ФДЭ, с которым способен взаимодействовать препарат
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Например, селективный ингибитор ФДЭ3 милринон обладает выраженным инотропным действием и применяется для лечения острой сердечной недостаточности. Ингибиторы ФДЭ4 оказывают положительное влияние на процессы воспаления в дыхательных путях, но не обладают прямым бронхолитическим эффектом.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4535
    Prefix
    Например, селективный ингибитор ФДЭ 5-го типа силденафил (Виагра) сам по себе не вызывает эрекцию, но усиливает стимулирующее действие на клетки оксида азота, который выделяется при половом возбуждении
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Для больных ХОБЛ наибольшее значение имеет блокада ФДЭ4 [4]. Имеется несколько подтипов ФДЭ4. Например, ФДЭ4В локализован в нейтрофилах и моноцитах и имеет важное значение для регу90Пульмонология 2’2012 ляции процессов воспаления [5].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4602
    Prefix
    Например, селективный ингибитор ФДЭ 5-го типа силденафил (Виагра) сам по себе не вызывает эрекцию, но усиливает стимулирующее действие на клетки оксида азота, который выделяется при половом возбуждении [3]. Для больных ХОБЛ наибольшее значение имеет блокада ФДЭ4
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Имеется несколько подтипов ФДЭ4. Например, ФДЭ4В локализован в нейтрофилах и моноцитах и имеет важное значение для регу90Пульмонология 2’2012 ляции процессов воспаления [5]. ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах [6].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4781
    Prefix
    Для больных ХОБЛ наибольшее значение имеет блокада ФДЭ4 [4]. Имеется несколько подтипов ФДЭ4. Например, ФДЭ4В локализован в нейтрофилах и моноцитах и имеет важное значение для регу90Пульмонология 2’2012 ляции процессов воспаления
    Exact
    [5]
    Suffix
    . ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах [6]. Подавление активности ФДЭ4D может вызывать рвоту [7].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4944
    Prefix
    Например, ФДЭ4В локализован в нейтрофилах и моноцитах и имеет важное значение для регу90Пульмонология 2’2012 ляции процессов воспаления [5]. ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Подавление активности ФДЭ4D может вызывать рвоту [7]. В регуляции тонуса бронхов также принимает участие ФДЭ3 и некоторые другие типы ФДЭ. Ингибиторы ФДЭ4 К селективным ингибиторам ФДЭ4 относятся рофлумиласт и циломиласт.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5005
    Prefix
    ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах [6]. Подавление активности ФДЭ4D может вызывать рвоту
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В регуляции тонуса бронхов также принимает участие ФДЭ3 и некоторые другие типы ФДЭ. Ингибиторы ФДЭ4 К селективным ингибиторам ФДЭ4 относятся рофлумиласт и циломиласт. Но, несмотря на принадлежность к одной фармакологической группе, эти препараты существенно различаются по своим свойствам.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5557
    Prefix
    Рофлумиласт демонстрирует примерно одинаковую селективность в отношении ФДЭ4В и ФДЭ4D, в то время как у циломиласта селективность в отношении блокады ФДЭ4D в 10 раз выше, чем по отношению в ФДЭ4A и ФДЭ4В
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Поскольку за регуляцию функции нейтрофилов отвечает главным образом ФДЭ4B [9], а ингибирование ФДЭ4D может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ [10]. Рофлумиласт значительно лучше переносится, чем циломиласт.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    5648
    Prefix
    Рофлумиласт демонстрирует примерно одинаковую селективность в отношении ФДЭ4В и ФДЭ4D, в то время как у циломиласта селективность в отношении блокады ФДЭ4D в 10 раз выше, чем по отношению в ФДЭ4A и ФДЭ4В [8]. Поскольку за регуляцию функции нейтрофилов отвечает главным образом ФДЭ4B
    Exact
    [9]
    Suffix
    , а ингибирование ФДЭ4D может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ [10]. Рофлумиласт значительно лучше переносится, чем циломиласт. Кроме того, рофлумиласт и циломиласт существенно различаются по своей активности: чтобы снизить наполовину активность ФДЭ4В, потребуется 240 нмоль циломиласта или всего 0,4 нмоль рофлумиласта (табл. 1).
    (check this in PDF content)

  11. Start
    5738
    Prefix
    примерно одинаковую селективность в отношении ФДЭ4В и ФДЭ4D, в то время как у циломиласта селективность в отношении блокады ФДЭ4D в 10 раз выше, чем по отношению в ФДЭ4A и ФДЭ4В [8]. Поскольку за регуляцию функции нейтрофилов отвечает главным образом ФДЭ4B [9], а ингибирование ФДЭ4D может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Рофлумиласт значительно лучше переносится, чем циломиласт. Кроме того, рофлумиласт и циломиласт существенно различаются по своей активности: чтобы снизить наполовину активность ФДЭ4В, потребуется 240 нмоль циломиласта или всего 0,4 нмоль рофлумиласта (табл. 1).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6748
    Prefix
    Но при этом активность теофиллина в отношении ФДЭ4 существенно ниже, чем у рофлумиласта. Теофиллин блокирует активность ФДЭ4 на 50 % в концентрации > 10 000 нмоль, в то время как рофлумиласт достигает аналогичного эффекта при концентрации < 1 нмоль
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Таким образом, теофиллин обладает существенно более скромной противовоспалительной активностью, по сравнению с рофлумиластом. Например, чтобы снизить продукцию фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в дыхательных путях на одинаковую величину, потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта [12].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    7068
    Prefix
    Таким образом, теофиллин обладает существенно более скромной противовоспалительной активностью, по сравнению с рофлумиластом. Например, чтобы снизить продукцию фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в дыхательных путях на одинаковую величину, потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта
    Exact
    [12]
    Suffix
    . (TNF-α– многофункциональный провоспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами и отвечает за ряд системных проявлений ХОБЛ.) Рофлумиласт отличается от теофиллина высокой селективностью: этот препарат в ~ 10 000 раз более активно связывается с ФДЭ4, чем с ФДЭ других типов [13], как показано в табл. 2.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    7388
    Prefix
    (TNF-α– многофункциональный провоспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами и отвечает за ряд системных проявлений ХОБЛ.) Рофлумиласт отличается от теофиллина высокой селективностью: этот препарат в ~ 10 000 раз более активно связывается с ФДЭ4, чем с ФДЭ других типов
    Exact
    [13]
    Suffix
    , как показано в табл. 2. В силу этого обстоятельства рофлумиласт существенно более безопасен, по сравнению с теофиллином. Следует добавить, что теофиллин не только ингибирует ФДЭ, но и выступает в качестве антагониста аденозина, что дополнительно увеличивает спектр потенциальных нежелательных эффектов.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7909
    Prefix
    Рофлумиласт быстро и полностью всасывается (биодоступность при назначении внутрь – 80 %) и достигает пиковой концентрации в крови здоровых добровольцев уже через 1 ч после приема
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В печени рофлумиласт под воздействием системы цитохромов P450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до рофлумиласта N-оксида (рис. 1), который по своей активности и селективности практически не отличается от рофлумиласта [14].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8166
    Prefix
    В печени рофлумиласт под воздействием системы цитохромов P450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до рофлумиласта N-оксида (рис. 1), который по своей активности и селективности практически не отличается от рофлумиласта
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Рофлумиласт N-оксид в высокой концентрации сохраняется в плазме на протяжении 1 сут. (рис. 2). Поэтому на его долю приходится ~ 90 % от общей ингибирующей активности препарата.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8823
    Prefix
    Теоретически на скорость метаболизма рофлумиласта в печени может влиять целый ряд факторов: возраст больного, курение, прием препаратов, которые являются индукторами или ингибиторами CYP3A4 и CYP1A2. Однако, поскольку по своей активности рофлумиласт и его активный метаболит почти не различаются, изменения скорости метаболизма не имеют существенного клинического значения
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина [17], кетоконазола [18] и дигоксина [15].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    8988
    Prefix
    Однако, поскольку по своей активности рофлумиласт и его активный метаболит почти не различаются, изменения скорости метаболизма не имеют существенного клинического значения [15]. В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов
    Exact
    [16]
    Suffix
    , эритромицина [17], кетоконазола [18] и дигоксина [15]. Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта и циломиласта в отношении подтипов ФДЭ4 [11] ПрепаратIC50*, нмоль ФДЭ4BФДЭ4D Рофлумиласт 0,410,81 Циломиласт24061 Примечание: * – концентрация препарата, при которой активность ФДЭ ингибируется http://www.pulmonology.ru91 кинетику рофлумиласт
    (check this in PDF content)

  19. Start
    9009
    Prefix
    Однако, поскольку по своей активности рофлумиласт и его активный метаболит почти не различаются, изменения скорости метаболизма не имеют существенного клинического значения [15]. В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина
    Exact
    [17]
    Suffix
    , кетоконазола [18] и дигоксина [15]. Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта и циломиласта в отношении подтипов ФДЭ4 [11] ПрепаратIC50*, нмоль ФДЭ4BФДЭ4D Рофлумиласт 0,410,81 Циломиласт24061 Примечание: * – концентрация препарата, при которой активность ФДЭ ингибируется http://www.pulmonology.ru91 кинетику рофлумиласта могут существенно
    (check this in PDF content)

  20. Start
    9031
    Prefix
    В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина [17], кетоконазола
    Exact
    [18]
    Suffix
    и дигоксина [15]. Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта и циломиласта в отношении подтипов ФДЭ4 [11] ПрепаратIC50*, нмоль ФДЭ4BФДЭ4D Рофлумиласт 0,410,81 Циломиласт24061 Примечание: * – концентрация препарата, при которой активность ФДЭ ингибируется http://www.pulmonology.ru91 кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата:
    (check this in PDF content)

  21. Start
    9051
    Prefix
    В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина [17], кетоконазола [18] и дигоксина
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта и циломиласта в отношении подтипов ФДЭ4 [11] ПрепаратIC50*, нмоль ФДЭ4BФДЭ4D Рофлумиласт 0,410,81 Циломиласт24061 Примечание: * – концентрация препарата, при которой активность ФДЭ ингибируется http://www.pulmonology.ru91 кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мо
    (check this in PDF content)

  22. Start
    9149
    Prefix
    В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина [17], кетоконазола [18] и дигоксина [15]. Тем не менее на Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта и циломиласта в отношении подтипов ФДЭ4
    Exact
    [11]
    Suffix
    ПрепаратIC50*, нмоль ФДЭ4BФДЭ4D Рофлумиласт 0,410,81 Циломиласт24061 Примечание: * – концентрация препарата, при которой активность ФДЭ ингибируется http://www.pulmonology.ru91 кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлум
    (check this in PDF content)

  23. Start
    9607
    Prefix
    нмоль ФДЭ4BФДЭ4D Рофлумиласт 0,410,81 Циломиласт24061 Примечание: * – концентрация препарата, при которой активность ФДЭ ингибируется http://www.pulmonology.ru91 кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 %
    Exact
    [19]
    Suffix
    ; • антидепрессант флувоксамин (Феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69 % [20]. В отличие от рофлумиласта, теофиллин обладает узким терапевтическим индексом (от 10 до 15 (20) мкг / мл) и не имеет активных метаболитов.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    9751
    Prefix
    активность ФДЭ ингибируется http://www.pulmonology.ru91 кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата: • рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 % [19]; • антидепрессант флувоксамин (Феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69 %
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В отличие от рофлумиласта, теофиллин обладает узким терапевтическим индексом (от 10 до 15 (20) мкг / мл) и не имеет активных метаболитов. Поэтому некоторые факторы (возраст, сердечная недостаточность, прием ингибиторов микросомальных ферментов печени) способны повышать концентрацию теофиллина в крови до токсического уровня (табл. 2).
    (check this in PDF content)

  25. Start
    10245
    Prefix
    Поэтому некоторые факторы (возраст, сердечная недостаточность, прием ингибиторов микросомальных ферментов печени) способны повышать концентрацию теофиллина в крови до токсического уровня (табл. 2). Подбор поддерживающей дозы теофиллина представляет сложную задачу и требует мониторинга концентрации препарата в крови
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Значение селективной блокады ФДЭ4 для контроля над воспалением дыхательных путей у больных хронической обструктивной болезнью легких Исследования селективных ингибиторов ФДЭ4 in vitro(табл. 3) показывают, что эти препараты способны положительно влиять на важные звенья в патогенезе ХОБЛ [23, 13]: • Уменьшается количество нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии) – это важнейшее противо
    (check this in PDF content)

  26. Start
    10540
    Prefix
    Значение селективной блокады ФДЭ4 для контроля над воспалением дыхательных путей у больных хронической обструктивной болезнью легких Исследования селективных ингибиторов ФДЭ4 in vitro(табл. 3) показывают, что эти препараты способны положительно влиять на важные звенья в патогенезе ХОБЛ
    Exact
    [23, 13]
    Suffix
    : • Уменьшается количество нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии) – это важнейшее противовоспалительное действие рофлумиласта было подтверждено в 7 исследованиях на лабораторных моделях воспаления дыхательных путей [13].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    10771
    Prefix
    легких Исследования селективных ингибиторов ФДЭ4 in vitro(табл. 3) показывают, что эти препараты способны положительно влиять на важные звенья в патогенезе ХОБЛ [23, 13]: • Уменьшается количество нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии) – это важнейшее противовоспалительное действие рофлумиласта было подтверждено в 7 исследованиях на лабораторных моделях воспаления дыхательных путей
    Exact
    [13]
    Suffix
    . • Снижаются активность нейтрофилов и продукция факторов, вызывающих повреждение дыхательных путей (нейтрофильной эластазы, активных форм кислорода), и ремоделирование соединительнотканного матрикса бронхов (матриксная металлопротеиназа-9).
    (check this in PDF content)

  28. Start
    11372
    Prefix
    • Уменьшается выраженность системных проявлений воспаления (подавляется синтез TNF-αи ряда хемокинов). У части больных ХОБЛ, наряду с нейтрофилами, в дыхательных путях обнаруживается большое количество эозинофилов
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Было показано, что эозинофильная инфильтрация у пациентов с ХОБЛ сочетается с более тяжелым течением или обострением заболевания. Рофлумиласт эффективно снижает число эозинофилов и подавляет способность эозинофилов синтезировать активные формы кислорода и лейкотриен С4 [26].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    11680
    Prefix
    Было показано, что эозинофильная инфильтрация у пациентов с ХОБЛ сочетается с более тяжелым течением или обострением заболевания. Рофлумиласт эффективно снижает число эозинофилов и подавляет способность эозинофилов синтезировать активные формы кислорода и лейкотриен С4
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Данные, полученныеin vitro, подтверждаются результатами клинических исследований у больных ХОБЛ. Например, было показано, что назначение рофлумиласта в течение 4 нед. привело к снижению абсолютного числа нейтрофилов в мокроте на 35,5 % (р= 0,002), а число эозинофилов при этом уменьшилось на 50 % (p< 0,001).
    (check this in PDF content)

  30. Start
    12314
    Prefix
    Также у больных, принимавших рофлумиласт, достоверно снизился уровень эозинофильного катионного протеина, интерлейкина-8 (IL-8) и нейтрофильной эластазы в мокроте, а о влиянии препарата на системное воспаление свидетельствовало достоверное (по сравнению с плацебо) снижение уровня TNF-αв крови больных
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Было бы интересно сопоставить влияние на нейтрофильное воспаление у рофлумиласта и глюкокортикостероидов (ГКС). На экспериментальных моделях воспаления дыхательных путей, которое Рис. 2.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    13739
    Prefix
    препарата в крови Нежелательные эффектыКардиоваскулярные (нарушение ритма, тахикардия, снижение Снижение массы тела, побочные эффекты давления), неврологические (тремор, судороги), нежелательные со стороны ЖКТ (тошнота, боли в животе, явления со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, гастроэзофагеальный диарея) рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея) Синдром отменыЧерез 32 ч после отмены
    Exact
    [22]
    Suffix
    Нет 92Пульмонология 2’2012 Таблица 3 Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro [28–31] КлеткиЭффект ингибиторов ФДЭ4 НейтрофилыУгнетение продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11b (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление с
    (check this in PDF content)

  32. Start
    13818
    Prefix
    , тахикардия, снижение Снижение массы тела, побочные эффекты давления), неврологические (тремор, судороги), нежелательные со стороны ЖКТ (тошнота, боли в животе, явления со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, гастроэзофагеальный диарея) рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея) Синдром отменыЧерез 32 ч после отмены [22]Нет 92Пульмонология 2’2012 Таблица 3 Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro
    Exact
    [28–31]
    Suffix
    КлеткиЭффект ингибиторов ФДЭ4 НейтрофилыУгнетение продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11b (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление синтеза нейтрофильной эластазы (фермент, играющий ключевую роль в повреждении б
    (check this in PDF content)

  33. Start
    14251
    Prefix
    продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена B4и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11b (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление синтеза нейтрофильной эластазы (фермент, играющий ключевую роль в повреждении бронхиальной стенки у больных ХОБЛ
    Exact
    [32]
    Suffix
    ) и матриксной металлопротеиназы-9 (фермент, принимающий участие в ремоделировании внеклеточного матрикса); подавление хемотаксиса нейтрофилов Макрофаги / моноцитыУменьшение синтеза TNF-α, лейкотриенов C4и B4; увеличение продукции IL-10 (противовоспалительный цитокин) T-лимфоциты Подавление синтеза IL-2, IL-4, IL-5 и подавление пролиферации Клетки эпителияУгнетение продукции IL-6 and TNF-α; увели
    (check this in PDF content)

  34. Start
    15050
    Prefix
    простагландина E2 Дендритные клеткиУгнетение продукции TNF-α Эндотелиальные клеткиУменьшение экспрессии молекул адгезии Примечание: IL – интерлейкин. было вызвано табачным дымом, превентивное назначение метилпреднизолона не снижало числа нейтрофилов, а назначение рофлумиласта уменьшало количество этих клеток в слизистой оболочке трахеи на 35–84 % в зависимости от назначенной дозы
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Сравнительные клинические исследования рофлумиласта и ГКС не проводились. Но, опираясь на косвенные данные, можно заключить, что рофлумиласт за 4 нед. более заметно снижает число нейтрофилов в мокроте, чем комбинированная терапией сальметеролом / флутиказоном в течение 13 нед. [34].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    15357
    Prefix
    Но, опираясь на косвенные данные, можно заключить, что рофлумиласт за 4 нед. более заметно снижает число нейтрофилов в мокроте, чем комбинированная терапией сальметеролом / флутиказоном в течение 13 нед.
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Другой пример – исследование у больных ХОБЛ, получавших высокие дозы бекламетазона дипропионата (1 500 мкг / сут.). За 2 мес. такого лечения число нейтрофилов в мокроте у больных снизилось на 27 % [35].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    15586
    Prefix
    Другой пример – исследование у больных ХОБЛ, получавших высокие дозы бекламетазона дипропионата (1 500 мкг / сут.). За 2 мес. такого лечения число нейтрофилов в мокроте у больных снизилось на 27 %
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Между тем при назначении рофлумиласта за 4 нед. удалось добиться снижения количества нейтрофилов на 35,5 % [27]. У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА [36].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    15705
    Prefix
    За 2 мес. такого лечения число нейтрофилов в мокроте у больных снизилось на 27 % [35]. Между тем при назначении рофлумиласта за 4 нед. удалось добиться снижения количества нейтрофилов на 35,5 %
    Exact
    [27]
    Suffix
    . У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА [36]. Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты [25, 37].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    15819
    Prefix
    Между тем при назначении рофлумиласта за 4 нед. удалось добиться снижения количества нейтрофилов на 35,5 % [27]. У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты [25, 37]. Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения [38].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    15934
    Prefix
    У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА [36]. Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты
    Exact
    [25, 37]
    Suffix
    . Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения [38]. Однако эти особенности заболевания не снижают эффективности рофлумиласта, которая при ХОБЛ существенно выше, чем при БА [39].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    16131
    Prefix
    Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты [25, 37]. Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Однако эти особенности заболевания не снижают эффективности рофлумиласта, которая при ХОБЛ существенно выше, чем при БА [39]. Бронхолитическое действие рофлумиласта В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    16265
    Prefix
    Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения [38]. Однако эти особенности заболевания не снижают эффективности рофлумиласта, которая при ХОБЛ существенно выше, чем при БА
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Бронхолитическое действие рофлумиласта В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии. В исследованиях рофлумиласта [40] и циломиласта [41] объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) у больных не изменялся в первые 6 ч после назначения препаратов.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    16475
    Prefix
    Бронхолитическое действие рофлумиласта В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии. В исследованиях рофлумиласта
    Exact
    [40]
    Suffix
    и циломиласта [41] объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) у больных не изменялся в первые 6 ч после назначения препаратов. Но при регулярном назначении ингибиторов ФДЭ4 ОФВ1у больных постепенно увеличивается, достигая максимума спустя 2–4 нед. лечения.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    16494
    Prefix
    Бронхолитическое действие рофлумиласта В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии. В исследованиях рофлумиласта [40] и циломиласта
    Exact
    [41]
    Suffix
    объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) у больных не изменялся в первые 6 ч после назначения препаратов. Но при регулярном назначении ингибиторов ФДЭ4 ОФВ1у больных постепенно увеличивается, достигая максимума спустя 2–4 нед. лечения.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    17107
    Prefix
    Это обстоятельство свидетельствует о том, что ингибиторы ФДЭ4 влияют на бронхиальную проходимость опосредовано, благодаря своему противовоспалительному действию. В исследовании, длившемся 6 мес., 1 411 больных с умеренным и тяжелым течением ХОБЛ были поделены на группы, которым назначались рофлумиласт в суточных дозах 250 мкг и 500 мкг или плацебо
    Exact
    [43]
    Suffix
    . К концу исследования у пациентов, получавших рофлумиласт в дозе 250 мг, ОФВ1был на 74 мл больше, чем в группе плацебо. А при приеме рофлумиласта по 500 мкг средняя разница с группой плацебо по величине ОФВ1составила 97 мл (p< 0,0001).
    (check this in PDF content)

  45. Start
    17871
    Prefix
    В более продолжительных исследованиях у больных, получавших рофлумиласт по 500 мкг в течение года, ОВФ1к концу наблюдения оказывался на 36–58 мл выше, чем в группе плацебо (табл. 4). В целом влияние этого препарата на ОФВ1в исследованиях продолжительностью 1 год вполне сопоставимо с аналогичным эффектом иГКС или β2-агонистов длительного действия
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Бронхолитический эффект длительно действующих β2-адреностимуляторов и антагонистов М-холинорецепторов реализуется за счет накопления в клетках цАМФ. Таким образом, теоретически ингибиторы ФДЭ4 способны усиливать действие этих препаратов, выступая в качестве синергистов.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    18356
    Prefix
    Таким образом, теоретически ингибиторы ФДЭ4 способны усиливать действие этих препаратов, выступая в качестве синергистов. Клинические исследования полностью подтвердили это положение. В исследовании M2-127 больным, получавшим салметерол, дополнительно назначался рофлумиласт или плацебо
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Добавление рофлумиласта к терапии сальметеролом обеспечивало больным дополнительный прирост ОФВ1на 49 мл, по сравнению с плацебо (p< 0,0001). В аналогичном по дизайну исследовании M2-128 [47] рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной http://www.pulmonology.ru93 Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) при
    (check this in PDF content)

  47. Start
    18553
    Prefix
    В исследовании M2-127 больным, получавшим салметерол, дополнительно назначался рофлумиласт или плацебо [47]. Добавление рофлумиласта к терапии сальметеролом обеспечивало больным дополнительный прирост ОФВ1на 49 мл, по сравнению с плацебо (p< 0,0001). В аналогичном по дизайну исследовании M2-128
    Exact
    [47]
    Suffix
    рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной http://www.pulmonology.ru93 Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    18996
    Prefix
    47] рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной http://www.pulmonology.ru93 Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107
    Exact
    [43]
    Suffix
    1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) терапии был на 80 мл выше, чем при монотерапии М-холинолитиком (p< 0,0001).
    (check this in PDF content)

  49. Start
    19059
    Prefix
    чему спустя 24 нед. показатель ОФВ1в группе комбинированной http://www.pulmonology.ru93 Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111
    Exact
    [44]
    Suffix
    1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) терапии был на 80 мл выше, чем при монотерапии М-холинолитиком (p< 0,0001).
    (check this in PDF content)

  50. Start
    19102
    Prefix
    комбинированной http://www.pulmonology.ru93 Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112
    Exact
    [45]
    Suffix
    1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) терапии был на 80 мл выше, чем при монотерапии М-холинолитиком (p< 0,0001). Обобщенный анализ исследований M2-124 и M2125 (оба исследования продолжительностью в 12 мес.) показал, что преимущества комбинации рофлумиласта с β2-агонистами длительного действия сохраняются и в
    (check this in PDF content)

  51. Start
    19142
    Prefix
    .ru93 Таблица 4 Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124
    Exact
    [46]
    Suffix
    1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125 [46]1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) терапии был на 80 мл выше, чем при монотерапии М-холинолитиком (p< 0,0001). Обобщенный анализ исследований M2-124 и M2125 (оба исследования продолжительностью в 12 мес.) показал, что преимущества комбинации рофлумиласта с β2-агонистами длительного действия сохраняются и в течение более продолжительного срока.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    19184
    Prefix
    с плацебо) прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт ИсследованиеnОФВ1, %долж.ПродолжительностьСуточная дозаΔОФВ1после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласта, мкгрофлумиласт vsплацебо M2-107 [43]1 41130–8024 нед.25074 (p< 0,0001) 50097 (p< 0,0001) M2-111 [44]1 176≤5052 нед.50036 (p< 0.0001) M2-112 [45]1 513≤501 год50039 (p= 0,001) M2-124 [46]1 523≤ 501 год50054 (p= 0,0003) M2-125
    Exact
    [46]
    Suffix
    1 568≤ 501 год50058 (p<0,0001) терапии был на 80 мл выше, чем при монотерапии М-холинолитиком (p< 0,0001). Обобщенный анализ исследований M2-124 и M2125 (оба исследования продолжительностью в 12 мес.) показал, что преимущества комбинации рофлумиласта с β2-агонистами длительного действия сохраняются и в течение более продолжительного срока.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    19936
    Prefix
    В этих работах у больных, получавших рофлумиласт в комбинации с сальметеролом или формотеролом, спустя год лечения ОФВ1оказался на 46 мл выше, чем у пациентов, которые принимали только β2-агонисты длительного действия. Аналогичные преимущества (прирост ОФВ1на 52 мл к концу года) отмечались у больных, получавших рофлумиласт в сочетании с М-холинолитиками короткого действия
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Важно отметить, что дополнительный прирост ОФВ1у больных, которым к терапии бронхолитиками был добавлен рофлумиласт, сопоставим или даже превышает степень прироста ОФВ1при добавлении иГКС к терапии сальметеролом [42] или тиотропиумом [48].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    20159
    Prefix
    Важно отметить, что дополнительный прирост ОФВ1у больных, которым к терапии бронхолитиками был добавлен рофлумиласт, сопоставим или даже превышает степень прироста ОФВ1при добавлении иГКС к терапии сальметеролом
    Exact
    [42]
    Suffix
    или тиотропиумом [48]. Таким образом, назначение рофлумиласта сопровождается стойким увеличением ОФВ1у больных ХОБЛ. Повышение ОФВ1сохраняется по крайней мере на протяжении 1 года, более длительных исследований пока не проводилось.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    20183
    Prefix
    Важно отметить, что дополнительный прирост ОФВ1у больных, которым к терапии бронхолитиками был добавлен рофлумиласт, сопоставим или даже превышает степень прироста ОФВ1при добавлении иГКС к терапии сальметеролом [42] или тиотропиумом
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Таким образом, назначение рофлумиласта сопровождается стойким увеличением ОФВ1у больных ХОБЛ. Повышение ОФВ1сохраняется по крайней мере на протяжении 1 года, более длительных исследований пока не проводилось.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    21071
    Prefix
    В клинических исследованиях последних лет влияние более эффективной терапии (в т. ч. комбинированной) на риск обострений проявляется уменьшением числа тяжелых обострений лишь на 20–25 %
    Exact
    [42, 49, 50]
    Suffix
    . Снижение риска обострений в исследованиях рофлумиласта оценивалось по сравнению с плацебо. Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    21402
    Prefix
    Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений. Например, в исследовании M2-112
    Exact
    [45]
    Suffix
    > 60 % больных получали иГКС, примерно 1/2пациентов в исследованиях M2-124 и M2-125 применяли β2-адреностимуляторы длительного действия [46]. Все участники исследований M2-127 и M2-128 принимали длительно действующие бронхолитики [47].
    (check this in PDF content)

  58. Start
    21559
    Prefix
    Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений. Например, в исследовании M2-112 [45] > 60 % больных получали иГКС, примерно 1/2пациентов в исследованиях M2-124 и M2-125 применяли β2-адреностимуляторы длительного действия
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Все участники исследований M2-127 и M2-128 принимали длительно действующие бронхолитики [47]. Таким образом, комментируя эти исследования, можно говорить лишь об относительном снижении числа обострений.
    (check this in PDF content)

  59. Start
    21655
    Prefix
    Например, в исследовании M2-112 [45] > 60 % больных получали иГКС, примерно 1/2пациентов в исследованиях M2-124 и M2-125 применяли β2-адреностимуляторы длительного действия [46]. Все участники исследований M2-127 и M2-128 принимали длительно действующие бронхолитики
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Таким образом, комментируя эти исследования, можно говорить лишь об относительном снижении числа обострений. Одновременный прием препаратов для терапии ХОБЛ существенно влияет на оценку рофлумиласта как препарата для профилактики обострений ХОБЛ.
    (check this in PDF content)

  60. Start
    22136
    Prefix
    Например, в исследования M2-127 и M2-128 были включены больные с одинаковым средним уровнем ОФВ1, которые не отличались по возрасту, продолжительности заболевания и другим клиническим характеристикам
    Exact
    [47]
    Suffix
    . В исследовании M2-127 назначение рофлумиласта в сочетании с сальметеролом позволяло достоверно снизить частоту умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ на 36,8 % (рис. 3). Но в другом исследовании (M2-128), в котором рофлумиласт назначался больным, принимавшим тиотропиум, снижение риска обострений оказалось существенно более скромным (на 23,2 %), т. к. тиотропиум
    (check this in PDF content)

  61. Start
    22633
    Prefix
    Но в другом исследовании (M2-128), в котором рофлумиласт назначался больным, принимавшим тиотропиум, снижение риска обострений оказалось существенно более скромным (на 23,2 %), т. к. тиотропиум исходно уменьшает риск обострений ХОБЛ, причем существенно более эффективно, чем сальметерол
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у больных с более тяжелым течением ХОБЛ. Например, в исследовании M2-112 [45] у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами Рис. 3.
    (check this in PDF content)

  62. Start
    22807
    Prefix
    , принимавшим тиотропиум, снижение риска обострений оказалось существенно более скромным (на 23,2 %), т. к. тиотропиум исходно уменьшает риск обострений ХОБЛ, причем существенно более эффективно, чем сальметерол [51]. Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у больных с более тяжелым течением ХОБЛ. Например, в исследовании M2-112
    Exact
    [45]
    Suffix
    у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ [52]) 94Пульмонология 2’2012 4 ОФВ1< 30 % 3 30 % ≤ОФВ1< 50 % 2 50 % ≤ ОФВ1< 80 % 1 ОФВ1≥80 % mMRC 0-1 mMRC ≥2 CAT < 10 CAT ≥10 Симптомы ≥2 1 0 CD AB Рис. 5.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    22999
    Prefix
    Например, в исследовании M2-112 [45] у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ
    Exact
    [52]
    Suffix
    ) 94Пульмонология 2’2012 4 ОФВ1< 30 % 3 30 % ≤ОФВ1< 50 % 2 50 % ≤ ОФВ1< 80 % 1 ОФВ1≥80 % mMRC 0-1 mMRC ≥2 CAT < 10 CAT ≥10 Симптомы ≥2 1 0 CD AB Рис. 5. Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011 Примечание: mMRC – Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale[56]; CAT – COPD Assessment Test[57]. рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02).
    (check this in PDF content)

  64. Start
    23300
    Prefix
    умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ [52]) 94Пульмонология 2’2012 4 ОФВ1< 30 % 3 30 % ≤ОФВ1< 50 % 2 50 % ≤ ОФВ1< 80 % 1 ОФВ1≥80 % mMRC 0-1 mMRC ≥2 CAT < 10 CAT ≥10 Симптомы ≥2 1 0 CD AB Рис. 5. Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011 Примечание: mMRC – Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale
    Exact
    [56]
    Suffix
    ; CAT – COPD Assessment Test[57]. рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02). Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Ретроспективный анализ исследований M2-124 и M2-125 [54] показал, что у больных с ≥2 обострениями в течение года, предшествовавшего включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обостр
    (check this in PDF content)

  65. Start
    23331
    Prefix
    ХОБЛ в исследованиях M2-127 и M2-128 (ретроспективный анализ [52]) 94Пульмонология 2’2012 4 ОФВ1< 30 % 3 30 % ≤ОФВ1< 50 % 2 50 % ≤ ОФВ1< 80 % 1 ОФВ1≥80 % mMRC 0-1 mMRC ≥2 CAT < 10 CAT ≥10 Симптомы ≥2 1 0 CD AB Рис. 5. Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011 Примечание: mMRC – Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale[56]; CAT – COPD Assessment Test
    Exact
    [57]
    Suffix
    . рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02). Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Ретроспективный анализ исследований M2-124 и M2-125 [54] показал, что у больных с ≥2 обострениями в течение года, предшествовавшего включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3 %, а у пациен
    (check this in PDF content)

  66. Start
    23541
    Prefix
    Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011 Примечание: mMRC – Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale[56]; CAT – COPD Assessment Test[57]. рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р= 0,02). Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Ретроспективный анализ исследований M2-124 и M2-125
    Exact
    [54]
    Suffix
    показал, что у больных с ≥2 обострениями в течение года, предшествовавшего включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3 %, а у пациентов с редкими обострениями – только на 16,6 % (рис. 4).
    (check this in PDF content)

  67. Start
    24643
    Prefix
    Помимо больных с тяжелым течением ХОБЛ и частыми обострениями заболевания, рофлумиласт продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с эмфиземой, выраженным кашлем и повышенной продукцией мокроты
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Место рофлумиласта в современной терапии ХОБЛ Новая редакция Глобальной стратегии по хронической обструктивной болезни легких 2011 г. (GOLD) при выборе терапии предписывает опираться на комбинированную оценку заболевания по выраженности симптомов и риску обострений [55].
    (check this in PDF content)

  68. Start
    24924
    Prefix
    Место рофлумиласта в современной терапии ХОБЛ Новая редакция Глобальной стратегии по хронической обструктивной болезни легких 2011 г. (GOLD) при выборе терапии предписывает опираться на комбинированную оценку заболевания по выраженности симптомов и риску обострений
    Exact
    [55]
    Suffix
    . При подобном подходе все больные ХОБЛ разделяются на 4 группы (рис. 5): • группа A: симптомы заболевания выражены мало, низкий риск обострений ХОБЛ; • группа В: выраженные симптомы заболевания, низкий риск обострений ХОБЛ; • группа С: симптомы заболевания выражены мало, высокий риск обострений ХОБЛ; • группа D: выраженные симптомы заболевания, высокий риск обостре
    (check this in PDF content)

  69. Start
    27436
    Prefix
    В табл. 5 представлены наиболее частые НЯ, возникавшие у 5 766 пациентов, получавших рофлумиласт в ходе различных плацебоконтролируемых исследований. Как видно из представленных данных, по общему количеству нежелательных явлений (НЯ), Рис. 4. Снижение риска обострений у больных с частыми и редкими обострениями ХОБЛ
    Exact
    [54]
    Suffix
    http://www.pulmonology.ru95 серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и летальных исходов рофлумиласт практически не отличается от плацебо. Тем не менее больные, которым назначался рофлумиласт, несколько чаще прерывали лечение из-за НЯ, чем пациенты, получавшие плацебо.
    (check this in PDF content)

  70. Start
    28033
    Prefix
    Среди причин отказа от лечения следует назвать диарею (у 10,1 % больных) и снижение массы тела (у 6,8 %). НЯ со стороны ЖКТ специфичны для всех ингибиторов ФДЭ4 и связаны с блокадой ФДЭ4D в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс
    Exact
    [10]
    Suffix
    . При назначении циломиласта, который в 10 раз более селективен по отношению к D-подтипу ФДЭ4, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ возникают значительно чаще, чем при лечении рофлумиластом [39].
    (check this in PDF content)

  71. Start
    28237
    Prefix
    При назначении циломиласта, который в 10 раз более селективен по отношению к D-подтипу ФДЭ4, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ возникают значительно чаще, чем при лечении рофлумиластом
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Снижение массы тела также не является уникальным эффектом рофлумиласта и может встречаться у больных, получающих теофиллин [59]. Механизм этого явления изучен недостаточно. Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника [60].
    (check this in PDF content)

  72. Start
    28372
    Prefix
    При назначении циломиласта, который в 10 раз более селективен по отношению к D-подтипу ФДЭ4, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ возникают значительно чаще, чем при лечении рофлумиластом [39]. Снижение массы тела также не является уникальным эффектом рофлумиласта и может встречаться у больных, получающих теофиллин
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Механизм этого явления изучен недостаточно. Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника [60].
    (check this in PDF content)

  73. Start
    28595
    Prefix
    Механизм этого явления изучен недостаточно. Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Потеря веса у больных, получавших рофлумиласт, в целом невелика – ≤3 % от исходной массы тела – и проиходит главным образом в первые 4 нед. приема препарата [61]. При этом пациенты с пониженным питанием не испытывают дополнительного снижения массы тела, а наиболее выраженные изменения наблюдается у пациентов с ожирением [58].
    (check this in PDF content)

  74. Start
    28772
    Prefix
    Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника [60]. Потеря веса у больных, получавших рофлумиласт, в целом невелика – ≤3 % от исходной массы тела – и проиходит главным образом в первые 4 нед. приема препарата
    Exact
    [61]
    Suffix
    . При этом пациенты с пониженным питанием не испытывают дополнительного снижения массы тела, а наиболее выраженные изменения наблюдается у пациентов с ожирением [58]. Таким образом, в большинстве случаев снижение массы тела не является опасным для больного.
    (check this in PDF content)

  75. Start
    28948
    Prefix
    Потеря веса у больных, получавших рофлумиласт, в целом невелика – ≤3 % от исходной массы тела – и проиходит главным образом в первые 4 нед. приема препарата [61]. При этом пациенты с пониженным питанием не испытывают дополнительного снижения массы тела, а наиболее выраженные изменения наблюдается у пациентов с ожирением
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Таким образом, в большинстве случаев снижение массы тела не является опасным для больного. Заключение Рофлумиласт (Даксас) представляется перспективным препаратом для терапии больных с тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений.
    (check this in PDF content)