The 44 references with contexts in paper Andrey Pavlysh Vladislavovich, Aleksei Kolbin Sergeevich, Roman Gapeshin Andreevich, Stanislav Malyshev Mikhailovich, Андрей Павлыш Владиславович, Алексей Колбин Сергеевич, Роман Гапешин Андреевич, Станислав Малышев Михайлович (2015) “Причины сложности проведения фармакоэкономического анализа для орфанных лекарств. Пути решения // REASONS FOR DIFFICULTY OF THE PHARMACOECONOMIC ANALYSIS FOR ORPHAN DRUGS. WAYS FOR SOLUTIONS” / spz:neicon:pharmacoeconomics:y:2015:i:2:p:3-10

1
Ministry of Health data on the number of patients with orphan diseases to re-registers, the number of prescriptions written, in terms of funding. [Dannye Minzdrava po kolichestvu bol'nykh orfannymi zabolevaniyami v registre, po kolichestvu vypisannykh retseptov, po ob'emu finansirovaniya (In Russian)]. URL:https://www.rosminzdrav. ru/opendata (accessed 12.03.2015)
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=4933
    Prefix
    В России согласно Федеральному закону от No 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» орфанными называются заболевания, распространенность которых составляет не более 10 случаев на 100 тыс. населения [4]. По состоянию на 2014 г. в Российской Федерации (РФ) в Федеральный регистр пациентов, страдающих редкими заболеваниями, включено 12903 человек
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В Европейском Союзе (ЕС) и Канаде пороговой распространенностью считают 5 случаев на 10 тыс. населения и ниже [4]. В Соединенных Штатах Америки (США) редким является заболевание, имеющееся у менее чем 200 тыс. граждан [9].

  2. In-text reference with the coordinate start=16051
    Prefix
    Наиболее затратной оказалась терапия пароксизмальной ночной гемоглобинурии и мукополисахаридоза 2-го типа. Однако число обратившихся за медицинской помощью и получивших рецепт составило лишь 43% от общего количества человек, страдающих редкими заболеваниями
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Фармацевтические компании объясняют высокие цены на орфанные ЛС высокой стоимостью их разработки и проведения процедур для выхода на рынок. Однако данный аргумент не относится к некоторым лекарствам, дешевым и доступным в форме генериков, таких как колхицин.

2
Health Technology Assessment: Manual, ed. Ed. YB Belousov. [Otsenka meditsinskikh tekhnologii: metod. posob. Pod obshch. red. Yu.B. Belousova (In Russian)]. Moscow. 2013; 42.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14797
    Prefix
    В ряде стран мира расчет данного показателя проводят на основе стоимости гемодиализа в 1970-х годах, и с тех пор он изменяется лишь под влиянием инфляции [20]. В РФ используют рекомендации всемирного банка и рассчитывают как 3-кратное ВВП
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Эффективность затрат зависит и от количества пациентов с редкими заболеваниями в данном регионе. Так, препарат ларонидаза, применяемый при лечении мукополисахаридоза 1-го типа, имеет низкие показатели эффективности затрат в Шотландии и поэтому его использование не одобрено Шотландской медицинской ассоциацией (SMC).

3
Government Decree of 26.04.2012 N 403 (ed. By 04.09.2012) «On the order of the Federal Register of persons suffering from lifethreatening and chronic progressive rare (orphan) diseases that can shorten life expectancy of citizens or their disability, and regional segment. [Postanovlenie Pravitel'stva RF ot 26.04.2012 N 403 (red. ot 04.09.2012) «O poryadke vedeniya Federal'nogo registra lits, stradayushchikh zhizneugrozhayushchimi i khronicheskimi progressiruyushchimi redkimi (orfannymi) zabolevaniyami, privodyashchimi k sokrashcheniyu prodolzhitel'nosti zhizni grazhdan ili ikh invalidnosti, i ego regional'nogo segmenta» (In Russian)]. URL: http:// base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6158
    Prefix
    В РФ статус редких получили 24 заболевания, утвержденные Постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 No 403 «О порядке ведения федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента»
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Таким образом, орфанные заболевания и орфанные ЛС – понятия в первую очередь юридические, относящиеся к тем ситуациям, когда для очень ограниченного контингента пациентов (с одной и той же нозологией) необходимо специфическое медикаментозное лечение.

4
Federal Law of 21.11.2011 N 323-FZ (ed. By 06.04.2015) «On the basis of the health of citizens in the Russian Federation» (rev. And ext., Joined. In force from 05.09.2015). [Federal'nyj zakon ot 21.11.2011 N 323FZ (red. ot 06.04.2015) «Ob osnovah ohrany zdorov'ja grazhdan v Rossijskoj Federacii» (s izm. i dop., vstup. v silu s 09.05.2015) (In Russian)]. URL: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW; n=176374;div=LAW;dst=100465,0;rnd=0.0031823667231947184 (accessed 12.03.2015).
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=4780
    Prefix
    В России согласно Федеральному закону от No 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» орфанными называются заболевания, распространенность которых составляет не более 10 случаев на 100 тыс. населения
    Exact
    [4]
    Suffix
    . По состоянию на 2014 г. в Российской Федерации (РФ) в Федеральный регистр пациентов, страдающих редкими заболеваниями, включено 12903 человек [1]. В Европейском Союзе (ЕС) и Канаде пороговой распространенностью считают 5 случаев на 10 тыс. населения и ниже [4].

  2. In-text reference with the coordinate start=5057
    Prefix
    По состоянию на 2014 г. в Российской Федерации (РФ) в Федеральный регистр пациентов, страдающих редкими заболеваниями, включено 12903 человек [1]. В Европейском Союзе (ЕС) и Канаде пороговой распространенностью считают 5 случаев на 10 тыс. населения и ниже
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В Соединенных Штатах Америки (США) редким является заболевание, имеющееся у менее чем 200 тыс. граждан [9]. Определение может варьировать и в пределах одной страны: в канадской провинции Альберта редкими считаются состояния, встречающиеся у 1 из 50 тыс. человек, а в провинции Онтарио – у 1 из 100-150 тыс. человек [12].

5
Aballea S., Toumi M., Vataire A., et al. Quantitative Analysis of the Influence of Disease and Product Characteristics on Orphan Drug Prices in Europe. Value In Health. 2010; 13 (3): A82.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18151
    Prefix
    С одной стороны, производитель стремится возмещать очень высокие затраты на разработку и производство ЛС за счет очень ограниченного контингента потребителей. Показано, что стоимость ЛС коррелирует с редкостью заболевания, но не с затратами на производство, сложностью синтеза или клиническим эффектом
    Exact
    [5,29,38]
    Suffix
    . С другой стороны, системы здравоохранения разных стран предлагают значительные преференции производителям, фактически ставя их в положение монополистов, о чем упоминалось ранее. В ЕС влияние данного фактора в некоторых случаях сглаживается благодаря большим возможностям для конкуренции [40].

6
Batshaw M., Groft S., Krischer J. Research Into Rare Diseases of Childhood. JAMA. 2014; 311 (17): 1729-1730.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9350
    Prefix
    Целью данной программы является содействие мультидисциплинарному изучению орфанных заболеваний, обучение специалистов по редким заболеваниям, экспериментальное подтверждение проведенных испытаний, обеспечение доступа к информации, относящейся к редким заболеваниям, исследователей, клиницистов, пациентов, представителей общественных организаций и органов здравоохранения
    Exact
    [6]
    Suffix
    . В США и ЕС используют разные подходы к предоставлению исключительного (монопольного) права продажи – ключевого, с точки зрения фармацевтических компаний, стимула для разработки орфанных ЛС.

7
Cohen D., Reynolds M. Interpreting the Results of CostEffectiveness Studies. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 2119-2126.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13400
    Prefix
    Для выявления данного показателя используют анализ полезности затрат (cost-utility analysis, CUA) и анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis, CEA) [33]. Эффективность той или иной медицинской технологии может быть оценена с помощью различных показателей, например, продолжительности жизни или частоты возникновения нежелательных явлений
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Соответственно, в данном случае речь будет идти именно о CEA. Ряд экспертов считает, что более информативной является оценка количества лет жизни с учетом их качества (quality-adjusted life years, QALY) или с учетом нетрудоспособности (disability-adjusted life years, DALY), поскольку это позволяет оценить эффекты медицинской технологии, не связанные с увеличением продолж

8
Commission of the European Communities (2000). Commission Regulation (EC) No 847/2000 of 27 April 2000 laying down the provisions for implementation of the criteria for designation of a medicinal product as an orphan medicinal product and definitions of the concepts «similar medicinal product» and «clinical superiority». Official Journal of the European Communities. 2000; 28 (4).
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9782
    Prefix
    В ЕС это означает, что в течение 10 лет зарегистрированный продукт может производить исключительно держатель регистрационного удостоверения, хотя для одного и того же заболевания на рынке могут иметься несколько разных ЛС
    Exact
    [8]
    Suffix
    . В США данная привилегия касается только действующего вещества. Чтобы получить одобрение FDA на использование нового медицинского продукта для лечения того или иного орфанного заболевания, производителю потребуется доказать, что их продукт превосходит с клинической точки зрения уже зарегистрированные для данной нозологии орфанные ЛС, что, в свою очередь, подразуме

9
Congress Public Law 280, 107th. From the U.S. Government Printing Office. Page 1987. RARE DISEASES ACT OF 2002. URL: http:// www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-107publ280/html/PLAW-107publ280. htm (accessed: 12.03.2015)
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5174
    Prefix
    В Европейском Союзе (ЕС) и Канаде пороговой распространенностью считают 5 случаев на 10 тыс. населения и ниже [4]. В Соединенных Штатах Америки (США) редким является заболевание, имеющееся у менее чем 200 тыс. граждан
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Определение может варьировать и в пределах одной страны: в канадской провинции Альберта редкими считаются состояния, встречающиеся у 1 из 50 тыс. человек, а в провинции Онтарио – у 1 из 100-150 тыс. человек [12].

10
Coyle D., Cheung M., Evans G. Opportunity Cost of Funding Drugs for Rare Diseases: The Cost-Effectiveness of Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Med Decis Making. 2014; 34: 1016-1029.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=23289
    Prefix
    Недостаток данных по длительному течению многих редких заболеваний и их гетерогенная природа представляют сложность для оценки долговременной выживаемости и качества жизни больных с учетом лечения
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Так, у одной из групп пациентов исход может быть положительным, тогда как у другой, например, с терминальной почечной недостаточностью или болезнями сердца, наблюдается гораздо меньший эффект от терапии.

11
Denis A., Mergaert L., Fostier C., et al. A comparative study of European rare disease and orphan drug markets. Health Policy. 2010; 97: 173-179.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=5578
    Prefix
    может варьировать и в пределах одной страны: в канадской провинции Альберта редкими считаются состояния, встречающиеся у 1 из 50 тыс. человек, а в провинции Онтарио – у 1 из 100-150 тыс. человек [12]. В Соединенном Королевстве введен также термин «ультраорфанные ЛС» и «ультраредкие заболевания», к которым относят нозологии, поражающие менее 1000 лиц по всей Великобритании
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Всего в мире под определения орфанных подпадает около 7000 заболеваний [34]. Наибольшее число заболеваний, имеющих статус «редких», относят к онкологии, онкогематологии и неврологии [32]. В РФ статус редких получили 24 заболевания, утвержденные Постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 No 403 «О порядке ведения федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроничес

  2. In-text reference with the coordinate start=14406
    Prefix
    В то же время, учитывая то, что орфанные ЛС всегда дорогие, фармакоэкомическая характеристика может быть выражена исключительно в виде инкрементальных коэффициентов – ICER (incremental cost-effectiveness ratio) и ICUR (incremental cost-utility ratio) [21]. После проведения расчетов инкрементальные коэффициенты сравнивают с пороговым значением – порог готовности общества платить
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Медицинское вмешательство считают пригодным для оплаты системой здравоохранения, если ICER или ICUR ниже данного порога [33]. В ряде стран мира расчет данного показателя проводят на основе стоимости гемодиализа в 1970-х годах, и с тех пор он изменяется лишь под влиянием инфляции [20].

  3. In-text reference with the coordinate start=28516
    Prefix
    Например, в Бельгии оплата орфанных препаратов зависит от количества бюджетных средств на здравоохранение, а эффективность затрат не принимается в расчет. Каждый из них имеет фиксированную цену и отпускается лишь по рецепту врачаспециалиста из больничной аптеки
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Бельгийская система реимберсмента орфанных препаратов характеризуется исключением из рассмотрения результатов CEA при принятии решении регуляторным органом. Основным объективным критерием оценки препаратов являются данные анализа влияния на бюджет; также имеют значение и другие факторы, например, опыт использования в других странах, эффективность, этические аспекты и т.д. [36].

  4. In-text reference with the coordinate start=29785
    Prefix
    Если препарат не дает ожидаемого результата, то компания теряет всю или часть прибыли от лекарства или ей требуется ввести на рынок альтернативное ЛС. Для работы таким системам необходимы данные по эффективности ЛС в стандартном терапевтическом режиме и применительно к конкретным пациентам
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В 2012 г. Голландская система медицинского страхования приняла решение не оплачивать орфанные ЛС для лечения лизосомальных болезней накопления: агалсидаза альфа и агалсидаза бета для терапии болезни Фабри и алглюкозидаза альфа – для лечения болезни Помпе.

12
Douglas C., Wilcox E., Burgess M., et al. Why orphan drug coverage reimbursement decision-makingneeds patient and public involvement. Health Policy. 2015; 119: 588-596.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5390
    Prefix
    Определение может варьировать и в пределах одной страны: в канадской провинции Альберта редкими считаются состояния, встречающиеся у 1 из 50 тыс. человек, а в провинции Онтарио – у 1 из 100-150 тыс. человек
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В Соединенном Королевстве введен также термин «ультраорфанные ЛС» и «ультраредкие заболевания», к которым относят нозологии, поражающие менее 1000 лиц по всей Великобритании [11]. Всего в мире под определения орфанных подпадает около 7000 заболеваний [34].

14
Ferner R., Hughes D. The problem of orphan drugs. BMJ. 2010; 341: c6456.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19994
    Prefix
    Таким образом, прибыль от продажи орфанных ЛС увеличивается. Кроме того, некоторые орфанные ЛС были одобрены на основании уже накопленного опыта применения, что сокращает затраты на исследования и разработку
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Также была показана более низкая стоимость орфанных ЛС, первоначально использовавшихся для лечения нередких заболеваний, а также предназначенных для перорального приема [36]. Источники данных об эффективности орфанного лекарства Рандомизированные клинические исследования (РКИ) являются «золотым стандартом» при оценке действенности ЛС [46].

15
Finkel M. The Orphan Drug Act and the Federal Government's Orphan Products Development Program. Public Health Reports. 1984; 99 (3): 313-316.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8515
    Prefix
    В-третьих, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) по запросу компании должна оказывать поддержку в проведении испытаний на животных и клинических исследований. В-четвертых, Конгресс США выделяет деньги для поддержки разработки орфанных ЛС: так, в 1983-1985 гг. выделено $4 млн в год на данные исследования
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В ЕС соответствующий законодательный акт был принят в 2000 г., и с тех пор были лицензированы 82 ЛC для около 50 заболеваний [23]. В 2002 г. Конгрессом США был принят Акт о редких заболеваниях (Rare Disease Act of 2002), в соответствии с которым при национальных институтах здоровья была сформирована сеть центров клинических исследований, посвященных данной проблеме, и сформулиров

16
Fox J. Rare-disease drugs boosted by new Prescription Drug User Fee Act. Nature Biotechnology. 2012; 30 (8): 733-734.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12738
    Prefix
    привело к существенным клиническим улучшениям, по сравнению со стандартной терапией, в первой и/или второй фазе клинических исследований, сотрудничество с европейскими и азиатскими регулирующими органами для предупреждения проведения дублирующих исследований, а также установление перечня экспертов по редким заболеваниям, с которыми FDA может проводить консультации
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Методы фармакоэкономического анализа Безусловно, все лица, принимающие решение в системе здравоохранения, ищут возможность снизить расходы на управление за заболеванием путем использования оптимальных ЛС с наиболее приемлемым соотношением затрат к эффективности [31].

17
Hall A., Carlson M. The current status of orphan drug development in Europe and the US. Intractable & rare diseases research. 2014; 3 (1): 1-7.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11833
    Prefix
    Эксклюзивное право на продажу10-12 лет7-7,5 лет Помощь в составлении протокола и последующем наблюдении ЕстьЕсть Снижение или отсрочка регуляторных сборов ЕстьЕсть Снижение налогов на клинические испытания НетЕсть Особые субсидии при проведении клинических испытаний НетЕсть Таблица 1. Основные преференции, предоставляемые компаниямпроизводителям орфанных лекарственных средств в США и ЕС
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В 2012 г. в США был подписан Закон «О безопасности и инновациях в Администрации по контролю за продуктами и лекарственными средствами» (The Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA), имеющий отношение и к орфанным лекарствам.

18
Hollis A. In: Health services restructuring in Canada: new evidence and new directions. Beach C, editor. Montreal: McGillQueen's University Press; 2006. Drugs for rare diseases: paying for innovation.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19014
    Prefix
    Следствием существования исключительного права продажи является лоббирование фармацевтическими компаниями «дробления» редких заболеваний на еще более редкие подтипы, которые далее начинают рассматривать в качестве новых, отдельных нозологий
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Так создаются новые рынки сбыта и, следовательно, монополии. Особенно перспективными с этой точки зрения являются исследования в сфере фармакогеномики, позволяющие выделять новые фенотипы заболеваний [37].

19
Hughes D., Tunnage B., Yeo S. Drugs for exceptionally rare diseases: do they deserve special status for funding? Q J Med. 2005; 98: 829-836.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=15420
    Prefix
    В то же время Валлийская организация по управлению лекарствами (AWSMG) допустила к использованию ларонидазу при ежегодной стоимости лечения одного пациента в £180 000. Такие затраты оказывают минимальное влияние на бюджет Уэльса, так как на 2005 г. лишь два пациента нуждались в данном ЛС
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Источники данных о стоимости орфанных лекарств Согласно мнению агентства Thomson Reuters мировой рынок препаратов для лечения редких заболеваний оценивается в $50 млрд с ежегодным ростом в 6% [22].

  2. In-text reference with the coordinate start=20459
    Prefix
    Источники данных об эффективности орфанного лекарства Рандомизированные клинические исследования (РКИ) являются «золотым стандартом» при оценке действенности ЛС [46]. Однако не всегда есть возможность набрать необходимую выборку пациентов с редкими заболеваниями
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В США лишь для 32% орфанных ЛC, одобренных FDA, проводили стандартные двойные слепые исследования, тогда как остальные были либо неслепыми, либо нерандомизированными, либо не имели сравнения [32].

  3. In-text reference with the coordinate start=20905
    Prefix
    Так, исследования препарата интраконазол, используемого для лечения инвазивных микозов у детей и взрослых с хроническими гранулематозными заболеваниями, проводили 10 лет, за которые была набрана группа лишь из 39 пациентов
    Exact
    [19]
    Suffix
    . С 2000 по 2010 г. треть из 63 принятых в ЕС орфанных ЛC исследовалась в группах, состоящих менее чем из 100 человек, более половины испытаний проводили среди 100-200 человек и лишь небольшую часть – в группах с 1000 и более участниками.

  4. In-text reference with the coordinate start=25690
    Prefix
    Это может быть связано с тем, что фармацевтическая индустрия финансирует только те лекарственные средства, которые с большой вероятностью позволят вернуть потраченные деньги [33]. Страховым компаниям и органам здравоохранения необходимы данные о безопасности, действенности, клинической эффективности и эффективности затрат лекарственного средства
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Первичной целью таких организаций, как Шотландская медицинская ассоциация (SMC), является уменьшение различий в финансировании и применении новых лекарств. SMC, а также Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (NICE), используют сведения, подтверждаемые производителем, в отношении клинической эффективности и эффективности затрат на новое Л

20
Hyry H., Stern A., Cox T., et al. Limits on use of health economic assessments for rare diseases. Q J Med. 2014; 107: 241-245.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=13823
    Prefix
    Ряд экспертов считает, что более информативной является оценка количества лет жизни с учетом их качества (quality-adjusted life years, QALY) или с учетом нетрудоспособности (disability-adjusted life years, DALY), поскольку это позволяет оценить эффекты медицинской технологии, не связанные с увеличением продолжительности жизни
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В настоящее время в качестве основного параметра при проведении CUA используют QALY [21]. Все вышеуказанные методы рассчитывают коэффициент эффективности (полезности) затрат. В то же время, учитывая то, что орфанные ЛС всегда дорогие, фармакоэкомическая характеристика может быть выражена исключительно в виде инкрементальных коэффициентов – ICER (incremental cost-effectiveness ratio)

  2. In-text reference with the coordinate start=14707
    Prefix
    Медицинское вмешательство считают пригодным для оплаты системой здравоохранения, если ICER или ICUR ниже данного порога [33]. В ряде стран мира расчет данного показателя проводят на основе стоимости гемодиализа в 1970-х годах, и с тех пор он изменяется лишь под влиянием инфляции
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В РФ используют рекомендации всемирного банка и рассчитывают как 3-кратное ВВП [2]. Эффективность затрат зависит и от количества пациентов с редкими заболеваниями в данном регионе. Так, препарат ларонидаза, применяемый при лечении мукополисахаридоза 1-го типа, имеет низкие показатели эффективности затрат в Шотландии и поэтому его использование не одобрено Шотландской медицинской ассоциаци

  3. In-text reference with the coordinate start=24545
    Prefix
    Так, QALY не принимает в расчет безопасность вмешательства – например, при болезни Гоше 1-го типа результаты CEA указывают на предпочтительность трансплантации костного мозга, которая может привести к летальному исходу, а не безопасных и эффективных инфузий ферментов
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Не учитываются затраты и успехи, достигнутые при проведенной ранее терапии – например при болезни Гоше 1-го типа: гемотрансфузии, спленэктомия, обезболивание, частые госпитализации и замена суставов в течение жизни.

  4. In-text reference with the coordinate start=25041
    Prefix
    Также QALY игнорирует экономический эффект от лечения, позволяющий пациенту или его родственникам работать. Аналогично, DALY принимает в расчет трудоспособность и соответственно работающих лиц молодого возраста оценивает выше, чем детей или пожилых людей
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Роль агентств по оценке медицинских технологий Есть данные, что ICUR, полученные в результате исследований, спонсированных компаниями, существенно ниже, чем при анализе, проводимом университетами, научно-исследовательскими институтами и агентствами по оценке медицинских технологий.

21
Jakubiak-Lasocka J., Jakubczyk M. Cost-effectiveness versus Cost-Utility Analyses: What Are the Motives Behind Using Each and How Do Their Results Differ? – A Polish Example. Value In Health Regional. 2014; 4C: 66-74.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=13914
    Prefix
    является оценка количества лет жизни с учетом их качества (quality-adjusted life years, QALY) или с учетом нетрудоспособности (disability-adjusted life years, DALY), поскольку это позволяет оценить эффекты медицинской технологии, не связанные с увеличением продолжительности жизни [20]. В настоящее время в качестве основного параметра при проведении CUA используют QALY
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Все вышеуказанные методы рассчитывают коэффициент эффективности (полезности) затрат. В то же время, учитывая то, что орфанные ЛС всегда дорогие, фармакоэкомическая характеристика может быть выражена исключительно в виде инкрементальных коэффициентов – ICER (incremental cost-effectiveness ratio) и ICUR (incremental cost-utility ratio) [21].

  2. In-text reference with the coordinate start=14269
    Prefix
    В то же время, учитывая то, что орфанные ЛС всегда дорогие, фармакоэкомическая характеристика может быть выражена исключительно в виде инкрементальных коэффициентов – ICER (incremental cost-effectiveness ratio) и ICUR (incremental cost-utility ratio)
    Exact
    [21]
    Suffix
    . После проведения расчетов инкрементальные коэффициенты сравнивают с пороговым значением – порог готовности общества платить [11]. Медицинское вмешательство считают пригодным для оплаты системой здравоохранения, если ICER или ICUR ниже данного порога [33].

22
Jessop N. The Dilemma with Orphan Drugs. Pharmaceutical Technology Europe. 2013; 25 (8): 8-9.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15631
    Prefix
    Источники данных о стоимости орфанных лекарств Согласно мнению агентства Thomson Reuters мировой рынок препаратов для лечения редких заболеваний оценивается в $50 млрд с ежегодным ростом в 6%
    Exact
    [22]
    Suffix
    . В России, по данным мониторинга Минздрава, за 2014 г. было отпущено 46610 рецептов орфанных препаратов общей стоимостью 7,5 млн рублей. Наиболее затратной оказалась терапия пароксизмальной ночной гемоглобинурии и мукополисахаридоза 2-го типа.

23
Joppi R., Bertele V., Garattini S. Orphan drugs, orphan diseases. The first decade of orphan drug legislation in the EU. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69: 1009-1024.
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=7032
    Prefix
    В EC признание продукта орфанным дает фармацевтическим компаниям различные преференции, такие как 10-летний статус эксклюзивного производителя, содействие в составлении протокола клинического исследования, снижение взносов для проведения централизованных исследований EMA и предоставление грантов на клинические исследования
    Exact
    [23]
    Suffix
    . С момента принятия соответствующих законов в 2000 г. в ЕС было зарегистрировано 106 орфанных ЛС [28]. Необходимо отметить, что законодательные акты об орфанных лекарствах в США и Европе направлены на стимулирование разработки ЛС, стоимость производства которых не может окупиться вследствие малого количества больных, требующих данной терапии.

  2. In-text reference with the coordinate start=7544
    Prefix
    отметить, что законодательные акты об орфанных лекарствах в США и Европе направлены на стимулирование разработки ЛС, стоимость производства которых не может окупиться вследствие малого количества больных, требующих данной терапии. За 25 лет с момента принятия Закона об орфанных препаратах (Orphan Drug Act) в США были одобрены 250 ЛС для 200 нозологий
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Закон был принят в 1983 г. и предоставлял четыре меры поощрения для компаний, занимающихся препаратами для лечения редких заболеваний. Во-первых, были введены 50% налоговые льготы на проведение клинических испытаний данных ЛС на территории США.

  3. In-text reference with the coordinate start=8646
    Prefix
    В-четвертых, Конгресс США выделяет деньги для поддержки разработки орфанных ЛС: так, в 1983-1985 гг. выделено $4 млн в год на данные исследования [15]. В ЕС соответствующий законодательный акт был принят в 2000 г., и с тех пор были лицензированы 82 ЛC для около 50 заболеваний
    Exact
    [23]
    Suffix
    . В 2002 г. Конгрессом США был принят Акт о редких заболеваниях (Rare Disease Act of 2002), в соответствии с которым при национальных институтах здоровья была сформирована сеть центров клинических исследований, посвященных данной проблеме, и сформулированы правила их финансирования [37].

  4. In-text reference with the coordinate start=21369
    Prefix
    Для некоторых ЛС объем выборки был неоправданно мал. Например, препарат велаглуцераза был протестирован лишь у 35 из потенциальных 15000 зарегистрированных в Европе пациентов с болезнью Гоше 1-го типа
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Клинические исследования продолжались менее 1 года для 27 из 63 одобренных препаратов (42,9%); 1-2 года – для 16 (25,4%); более 2 лет – для 10 (15,9%) и для 10 средств эта информация была недоступна.

  5. In-text reference with the coordinate start=21841
    Prefix
    Таким образом, некоторые лекарства изучались только в течение коротких периодов времени относительно течения исследуемого заболевания. Это считается оправданным для небольшой части ЛС, например, для велацеглуразы для терапии болезни Гоше 1-го типа
    Exact
    [23]
    Suffix
    . 63 лекарства, лицензированные в ЕС с 2000 по 2010 г., имели 73 показания к применению и их назначали при 46 нозологиях, так как несколько средств разрабатывали для терапии одного и того же заболевания.

  6. In-text reference with the coordinate start=22191
    Prefix
    для терапии болезни Гоше 1-го типа [23]. 63 лекарства, лицензированные в ЕС с 2000 по 2010 г., имели 73 показания к применению и их назначали при 46 нозологиях, так как несколько средств разрабатывали для терапии одного и того же заболевания. Например, пять – для лечения легочной гипертензии, три – хронического миелоидного лейкоза и два – для лечения болезни Гоше
    Exact
    [23]
    Suffix
    . К 2014 г. их количество увеличилось до 72. Показания для использования орфанных ЛС проверяются Комитетом по орфанным медицинским продуктам (COMP) EMA, откуда заключение направляется в Европейскую комиссию, которая и решает вопрос о выдаче гранта на применение данного ЛС по указанным показаниям.

24
Kanters T., Steenhoek A., Hakkaart L. Budget Impact of Orphan Drugs In the Netherlands In The Period 2006-2012. Value In Health. 2014; 17 (7): A525.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31477
    Prefix
    Следует отметить, что лечение орфанных заболеваний в Нидерландах оплачивается из двух источников: амбулаторным пациентам затраты возмещаются через общий Фонд реимберсмента лекарственных средств, стационарное же лечение c 2012 г. финансируется по особой дополнительной программе
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Современные концепции анализа орфанных лекарств Канадскими учеными была разработана концепция анализа лекарств, предназначенных для лечения редких заболеваний [46]. Она состоит из семи последовательных шагов.

25
Kesselheim A., Gagne J. Strategies for Postmarketing Surveillance of Drugs for Rare Diseases. Clinical pharmacology & Therapeutics. 2014; 95 (3): 265-268.
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=33949
    Prefix
    К ним относятся изучение течения редкого заболевания, адаптивные рандомизированные исследования, перекрестные исследования, испытание на одном пациенте, применение байесовского анализа, обсервационные исследования баз данных, ведение регистров пациентов
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Изучение течения заболевания без и с учетом терапии, включая отдельные клинические случаи, необходимо для выявления биомаркеров заболевания, своевременной диагностики, предупреждения осложнений и побочных реакций и улучшения исхо дов [25].

  2. In-text reference with the coordinate start=34214
    Prefix
    Изучение течения заболевания без и с учетом терапии, включая отдельные клинические случаи, необходимо для выявления биомаркеров заболевания, своевременной диагностики, предупреждения осложнений и побочных реакций и улучшения исхо дов
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Адаптивные рандомизированные исследования проводятся с учетом предварительных данных и позволяют снизить требуемое для проведения испытания количество человек, получающих терапию. Например, при испытании различных схем применения низких доз децитабина с миелодиспластическим синдромом или хронической миеломоноцитарной недостаточностью пациенты были случа

  3. In-text reference with the coordinate start=34742
    Prefix
    Например, при испытании различных схем применения низких доз децитабина с миелодиспластическим синдромом или хронической миеломоноцитарной недостаточностью пациенты были случайным образом распределены на три группы, соответствующие схемам лечения, и после проведения терапии оценивался результат
    Exact
    [25]
    Suffix
    . В перекрестных исследованиях пациенты получают лечение или плацебо в различные временные промежутки. Преимуществом такого вида испытания является то, что все пациенты гарантированно получат необходимое лечение, что облегчает набор участников исследования.

  4. In-text reference with the coordinate start=35589
    Prefix
    Условием для проведения такого рода исследований является стабильная фаза острого или хроническое заболевание, а также симптоматический эффект изучаемого ЛС – быстрота действия и короткое время полужизни. К разновидности перекрестного исследования относится исследование на одном пациенте
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Байесовский статистический анализ проводится при рандомизированных или нерандомизированных исследованиях для преодоления сложностей, связанных с небольшим количеством исходной информации.

  5. In-text reference with the coordinate start=36019
    Prefix
    Данный подход основывается на данных или допущениях предыдущих испытаний и иных источников, что позволяет снизить количество информации, необходимой для проведения исследования и получения доказуемых результатов
    Exact
    [25]
    Suffix
    . По многим редким заболеваниям созданы регистры пациентов, в которых фиксируется их состояние, прием ЛС, эффект от лечения и побочные реакции. FDA была создана Sentinel System, представляющая собой систему активного мониторинга внутри сети баз данных пациентов с редкими заболеваниями.

  6. In-text reference with the coordinate start=36446
    Prefix
    FDA была создана Sentinel System, представляющая собой систему активного мониторинга внутри сети баз данных пациентов с редкими заболеваниями. Она позволяет быстро и достоверно оценивать связь между применением того или иного препарата с исходами болезни
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Заключение Таким образом, орфанные лекарственные средства и их оценка, с позиции клинико-экономической целесообразности, – новый методологический вызов при проведении фармакоэкономических исследований.

26
Logviss K., Krievins D., Purvina S. Rare diseases and orphan drugs: Latvian story. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2014; 9 (1): 147.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22622
    Prefix
    Показания для использования орфанных ЛС проверяются Комитетом по орфанным медицинским продуктам (COMP) EMA, откуда заключение направляется в Европейскую комиссию, которая и решает вопрос о выдаче гранта на применение данного ЛС по указанным показаниям. Если вынесено положительное решение, то этот орфанный ЛС допущен к использованию на всей территории ЕС
    Exact
    [26]
    Suffix
    . В 2006 г. EMA опубликовала «Руководство по проведению клинических испытаний в малых популяциях». В нем прописаны рекомендации по улучшению дизайна или анализа, например, использование доверительных интервалов вместо значений «p» и подходы к работе с орфанными ЛС, например применение суррогатных конечных точек [34].

28
Luzatto L., Hollak C., Cox T., et al. Rare diseases and effective treatments: are we delivering? Lancet. 2015; 385 (9970): 750-752.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7136
    Prefix
    компаниям различные преференции, такие как 10-летний статус эксклюзивного производителя, содействие в составлении протокола клинического исследования, снижение взносов для проведения централизованных исследований EMA и предоставление грантов на клинические исследования [23]. С момента принятия соответствующих законов в 2000 г. в ЕС было зарегистрировано 106 орфанных ЛС
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Необходимо отметить, что законодательные акты об орфанных лекарствах в США и Европе направлены на стимулирование разработки ЛС, стоимость производства которых не может окупиться вследствие малого количества больных, требующих данной терапии.

29
Messori A., Cicchetti A., Patregani L. Orphan drugs. Relating price determination to disease prevalence. BMJ. 2010; 341: c4615.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18151
    Prefix
    С одной стороны, производитель стремится возмещать очень высокие затраты на разработку и производство ЛС за счет очень ограниченного контингента потребителей. Показано, что стоимость ЛС коррелирует с редкостью заболевания, но не с затратами на производство, сложностью синтеза или клиническим эффектом
    Exact
    [5,29,38]
    Suffix
    . С другой стороны, системы здравоохранения разных стран предлагают значительные преференции производителям, фактически ставя их в положение монополистов, о чем упоминалось ранее. В ЕС влияние данного фактора в некоторых случаях сглаживается благодаря большим возможностям для конкуренции [40].

30
Michel M., Toumi M. Access to orphan drugs in Europe: current and future issues. Expert Rev. Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2012; 12 (1): 23-29.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=29166
    Prefix
    Во Франции при принятии решения о реимберсменте орфанных средств органы здравоохранения руководствуются лишь клинической эффективностью ЛС, и стоимость лечения редких заболеваний во Франции является одной из самых низких в Европе
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Система управления рисками Для части орфанных лекарств может быть введена система управления рисками. Системы управления рисками – это схемы, в которых фармацевтические компании вместе с плательщиками сравнивают риск того, что ЛС может оказаться неэффективным для конкретного пациента.

31
Miners A. Estimating 'Costs' for Cost-Effectiveness Analysis. PharmacoEconomics. 2008; 26 (9): 745-751.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13019
    Prefix
    Методы фармакоэкономического анализа Безусловно, все лица, принимающие решение в системе здравоохранения, ищут возможность снизить расходы на управление за заболеванием путем использования оптимальных ЛС с наиболее приемлемым соотношением затрат к эффективности
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Для выявления данного показателя используют анализ полезности затрат (cost-utility analysis, CUA) и анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis, CEA) [33]. Эффективность той или иной медицинской технологии может быть оценена с помощью различных показателей, например, продолжительности жизни или частоты возникновения нежелательных явлений [7].

32
Murphy S., Puwanant A., Griggs R., et al. Unintended Effects of Orphan Product Designation for Rare Neurological Diseases. Ann Neurol. 2012; 72: 481-490.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=5767
    Prefix
    В Соединенном Королевстве введен также термин «ультраорфанные ЛС» и «ультраредкие заболевания», к которым относят нозологии, поражающие менее 1000 лиц по всей Великобритании [11]. Всего в мире под определения орфанных подпадает около 7000 заболеваний [34]. Наибольшее число заболеваний, имеющих статус «редких», относят к онкологии, онкогематологии и неврологии
    Exact
    [32]
    Suffix
    . В РФ статус редких получили 24 заболевания, утвержденные Постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 No 403 «О порядке ведения федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента» [3].

  2. In-text reference with the coordinate start=16799
    Prefix
    Это привело к росту цен на терапию с 9 центов до $5 за каждую таблетку колхицина, а также к увеличению затрат на проведение программы Medicaid с $1 до $50 млн в год, не говоря о возросших сложностях у пациентов с данными заболеваниями в покупке необходимых лекарственных средств
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Высокие стоимости лекарств также сказываются на бюджете лечебно-профилактических учреждений. Затраты на приобретение лицензированной орфанной продукции существенно выше, чем эквивалентных препаратов сходной рецептуры.

  3. In-text reference with the coordinate start=20662
    Prefix
    Однако не всегда есть возможность набрать необходимую выборку пациентов с редкими заболеваниями [19]. В США лишь для 32% орфанных ЛC, одобренных FDA, проводили стандартные двойные слепые исследования, тогда как остальные были либо неслепыми, либо нерандомизированными, либо не имели сравнения
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Так, исследования препарата интраконазол, используемого для лечения инвазивных микозов у детей и взрослых с хроническими гранулематозными заболеваниями, проводили 10 лет, за которые была набрана группа лишь из 39 пациентов [19].

33
Picavet E., Cassiman D., Simoens S. What is known about the cost-effectiveness of orphan drugs? Evidence from cost-utility analyses. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2015; 40: 304-307.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=13197
    Prefix
    лица, принимающие решение в системе здравоохранения, ищут возможность снизить расходы на управление за заболеванием путем использования оптимальных ЛС с наиболее приемлемым соотношением затрат к эффективности [31]. Для выявления данного показателя используют анализ полезности затрат (cost-utility analysis, CUA) и анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis, CEA)
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Эффективность той или иной медицинской технологии может быть оценена с помощью различных показателей, например, продолжительности жизни или частоты возникновения нежелательных явлений [7].

  2. In-text reference with the coordinate start=14535
    Prefix
    После проведения расчетов инкрементальные коэффициенты сравнивают с пороговым значением – порог готовности общества платить [11]. Медицинское вмешательство считают пригодным для оплаты системой здравоохранения, если ICER или ICUR ниже данного порога
    Exact
    [33]
    Suffix
    . В ряде стран мира расчет данного показателя проводят на основе стоимости гемодиализа в 1970-х годах, и с тех пор он изменяется лишь под влиянием инфляции [20]. В РФ используют рекомендации всемирного банка и рассчитывают как 3-кратное ВВП [2].

  3. In-text reference with the coordinate start=25505
    Prefix
    ICUR, полученные в результате исследований, спонсированных компаниями, существенно ниже, чем при анализе, проводимом университетами, научно-исследовательскими институтами и агентствами по оценке медицинских технологий. Это может быть связано с тем, что фармацевтическая индустрия финансирует только те лекарственные средства, которые с большой вероятностью позволят вернуть потраченные деньги
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Страховым компаниям и органам здравоохранения необходимы данные о безопасности, действенности, клинической эффективности и эффективности затрат лекарственного средства [19]. Первичной целью таких организаций, как Шотландская медицинская ассоциация (SMC), является уменьшение различий в финансировании и применении новых лекарств.

34
Picavet E., Dooms M., Cassiman D. et al. Orphan Drugs for Rare Diseases: Grounds for Special Status. Drug Development Research. 2012; 73:115-119.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=4466
    Prefix
    Хотя орфанные (orphan, сиротские) заболевания по определению являются редкими, ими страдает значительный контингент пациентов – примерно 30-40 млн европейцев и около 25 млн североамериканцев
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Единого международного определения орфанных заболеваний не существует. В России согласно Федеральному закону от No 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» орфанными называются заболевания, распространенность которых составляет не более 10 случаев на 100 тыс. населения [4].

  2. In-text reference with the coordinate start=5656
    Prefix
    В Соединенном Королевстве введен также термин «ультраорфанные ЛС» и «ультраредкие заболевания», к которым относят нозологии, поражающие менее 1000 лиц по всей Великобритании [11]. Всего в мире под определения орфанных подпадает около 7000 заболеваний
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Наибольшее число заболеваний, имеющих статус «редких», относят к онкологии, онкогематологии и неврологии [32]. В РФ статус редких получили 24 заболевания, утвержденные Постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 No 403 «О порядке ведения федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к с

  3. In-text reference with the coordinate start=22942
    Prefix
    В нем прописаны рекомендации по улучшению дизайна или анализа, например, использование доверительных интервалов вместо значений «p» и подходы к работе с орфанными ЛС, например применение суррогатных конечных точек
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Предполагается, что эффективность орфанных ЛС варьирует в зависимости от подгрупп пациентов с редким заболеванием [43]. Недостаток данных по длительному течению многих редких заболеваний и их гетерогенная природа представляют сложность для оценки долговременной выживаемости и качества жизни больных с учетом лечения [10].

35
Picavet E., Dooms M., Cassiman D., et al. Drugs for rare diseases: Influence of orphan designation status on price. Appl Health Econ Health Policy. 2011; 9 (4): 275-279.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17559
    Prefix
    кислоты для визуализации малигнизированных тканей при удалении злокачественной глиомы больницами Бельгии в 2011 г. превысили в 2,5 и 148 раз, соответственно, стоимости эквивалентных ЛС [42]. Результаты проведенного в Бельгии исследования стоимости 28 орфанных ЛС указывают на то, что сам статус «орфанности» приводит к удорожанию ЛС почти в 10 раз
    Exact
    [35,40]
    Suffix
    . Механизмы ценообразования на рынке орфанных ЛС многие авторы сравнивают с «черным ящиком» [36,38]. Действительно, стоимость данных ЛС формируется под влиянием множества факторов, поэтому ее прогнозирование оказывается практически невозможным.

36
Picavet E., Morel T., Cassiman D., et al. Shining a light in the black box of orphan drug pricing. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9 (1): 62.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=17670
    Prefix
    Результаты проведенного в Бельгии исследования стоимости 28 орфанных ЛС указывают на то, что сам статус «орфанности» приводит к удорожанию ЛС почти в 10 раз [35,40]. Механизмы ценообразования на рынке орфанных ЛС многие авторы сравнивают с «черным ящиком»
    Exact
    [36,38]
    Suffix
    . Действительно, стоимость данных ЛС формируется под влиянием множества факторов, поэтому ее прогнозирование оказывается практически невозможным. С одной стороны, производитель стремится возмещать очень высокие затраты на разработку и производство ЛС за счет очень ограниченного контингента потребителей.

  2. In-text reference with the coordinate start=19760
    Prefix
    Обратная зависимость между распространенностью заболевания и стоимостью соответствующего ЛС, по-видимому, соблюдается не во всех случаях. Исследование стоимости 59 орфанных ЛС в 28 странах ЕС показало, что стоимость ЛС увеличивается при наличии нескольких редких показаний одновременно, несмотря на расширение рынка сбыта
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Таким образом, прибыль от продажи орфанных ЛС увеличивается. Кроме того, некоторые орфанные ЛС были одобрены на основании уже накопленного опыта применения, что сокращает затраты на исследования и разработку [14].

  3. In-text reference with the coordinate start=20178
    Prefix
    Кроме того, некоторые орфанные ЛС были одобрены на основании уже накопленного опыта применения, что сокращает затраты на исследования и разработку [14]. Также была показана более низкая стоимость орфанных ЛС, первоначально использовавшихся для лечения нередких заболеваний, а также предназначенных для перорального приема
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Источники данных об эффективности орфанного лекарства Рандомизированные клинические исследования (РКИ) являются «золотым стандартом» при оценке действенности ЛС [46]. Однако не всегда есть возможность набрать необходимую выборку пациентов с редкими заболеваниями [19].

  4. In-text reference with the coordinate start=28916
    Prefix
    Основным объективным критерием оценки препаратов являются данные анализа влияния на бюджет; также имеют значение и другие факторы, например, опыт использования в других странах, эффективность, этические аспекты и т.д.
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Во Франции при принятии решения о реимберсменте орфанных средств органы здравоохранения руководствуются лишь клинической эффективностью ЛС, и стоимость лечения редких заболеваний во Франции является одной из самых низких в Европе [30].

37
Rare Disease Act of 2002. http://history.nih.gov/research/ downloads/PL107-280.pdf (accessed 12.03.2015).
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=8946
    Prefix
    Конгрессом США был принят Акт о редких заболеваниях (Rare Disease Act of 2002), в соответствии с которым при национальных институтах здоровья была сформирована сеть центров клинических исследований, посвященных данной проблеме, и сформулированы правила их финансирования
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Целью данной программы является содействие мультидисциплинарному изучению орфанных заболеваний, обучение специалистов по редким заболеваниям, экспериментальное подтверждение проведенных испытаний, обеспечение доступа к информации, относящейся к редким заболеваниям, исследователей, клиницистов, пациентов, представителей общественных организаций и органов здравоохранения [6]

  2. In-text reference with the coordinate start=19226
    Prefix
    Так создаются новые рынки сбыта и, следовательно, монополии. Особенно перспективными с этой точки зрения являются исследования в сфере фармакогеномики, позволяющие выделять новые фенотипы заболеваний
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Одновременно, отчасти под давлением пациентов и их представителей, регуляторные органы склонны соглашаться с ценой производителей, чтобы постоянно обеспечивать доступность орфанных ЛС [40]. Обратная зависимость между распространенностью заболевания и стоимостью соответствующего ЛС, по-видимому, соблюдается не во всех случаях.

38
Roos J., Hyry H., Cox T. Orphan drug pricing may warrant a competition law investigation. BMJ. 2010; 341 (7782): 1084-1086.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=17670
    Prefix
    Результаты проведенного в Бельгии исследования стоимости 28 орфанных ЛС указывают на то, что сам статус «орфанности» приводит к удорожанию ЛС почти в 10 раз [35,40]. Механизмы ценообразования на рынке орфанных ЛС многие авторы сравнивают с «черным ящиком»
    Exact
    [36,38]
    Suffix
    . Действительно, стоимость данных ЛС формируется под влиянием множества факторов, поэтому ее прогнозирование оказывается практически невозможным. С одной стороны, производитель стремится возмещать очень высокие затраты на разработку и производство ЛС за счет очень ограниченного контингента потребителей.

  2. In-text reference with the coordinate start=18151
    Prefix
    С одной стороны, производитель стремится возмещать очень высокие затраты на разработку и производство ЛС за счет очень ограниченного контингента потребителей. Показано, что стоимость ЛС коррелирует с редкостью заболевания, но не с затратами на производство, сложностью синтеза или клиническим эффектом
    Exact
    [5,29,38]
    Suffix
    . С другой стороны, системы здравоохранения разных стран предлагают значительные преференции производителям, фактически ставя их в положение монополистов, о чем упоминалось ранее. В ЕС влияние данного фактора в некоторых случаях сглаживается благодаря большим возможностям для конкуренции [40].

39
Schunemann H., Hill S., Guyatt G., et al. The GRADE approach and Bradford Hill’s criteria for causation. J Epidemiol Community Health. 2011; 65: 392-395.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=33143
    Prefix
    патофизиологии заболевания; согласованность – результаты исследования эффектов ЛС не противоречат с общеизвестными фактами о биологии и течении заболевания; эксперимент – экспериментальные данные подтверждают улучшение исходов в связи с использованием исследуемого ЛС; аналогия – препараты сходного механизма действия улучшают течение похожих заболеваний
    Exact
    [46;39]
    Suffix
    . После этого моделируют клинические эффекты изучаемой терапии с применением моделей Маркова. На пятой ступени оценивают эффективность затрат с использованием стоимости каждого года жизни или QALY.

40
Simoens S. Pricing and reimbursement of orphan drugs: the need for more transparency. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6 (1): 42.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=17559
    Prefix
    кислоты для визуализации малигнизированных тканей при удалении злокачественной глиомы больницами Бельгии в 2011 г. превысили в 2,5 и 148 раз, соответственно, стоимости эквивалентных ЛС [42]. Результаты проведенного в Бельгии исследования стоимости 28 орфанных ЛС указывают на то, что сам статус «орфанности» приводит к удорожанию ЛС почти в 10 раз
    Exact
    [35,40]
    Suffix
    . Механизмы ценообразования на рынке орфанных ЛС многие авторы сравнивают с «черным ящиком» [36,38]. Действительно, стоимость данных ЛС формируется под влиянием множества факторов, поэтому ее прогнозирование оказывается практически невозможным.

  2. In-text reference with the coordinate start=18467
    Prefix
    С другой стороны, системы здравоохранения разных стран предлагают значительные преференции производителям, фактически ставя их в положение монополистов, о чем упоминалось ранее. В ЕС влияние данного фактора в некоторых случаях сглаживается благодаря большим возможностям для конкуренции
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Следствием существования исключительного права продажи является лоббирование фармацевтическими компаниями «дробления» редких заболеваний на еще более редкие подтипы, которые далее начинают рассматривать в качестве новых, отдельных нозологий [18].

  3. In-text reference with the coordinate start=19418
    Prefix
    Особенно перспективными с этой точки зрения являются исследования в сфере фармакогеномики, позволяющие выделять новые фенотипы заболеваний [37]. Одновременно, отчасти под давлением пациентов и их представителей, регуляторные органы склонны соглашаться с ценой производителей, чтобы постоянно обеспечивать доступность орфанных ЛС
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Обратная зависимость между распространенностью заболевания и стоимостью соответствующего ЛС, по-видимому, соблюдается не во всех случаях. Исследование стоимости 59 орфанных ЛС в 28 странах ЕС показало, что стоимость ЛС увеличивается при наличии нескольких редких показаний одновременно, несмотря на расширение рынка сбыта [36].

41
Simoens S., Cassiman D., Dooms M., et al. Orphan Drugs for Rare Diseases. Is it Time to Revisit Their Special Market Access Status? Drugs. 2012; 72 (11): 1437-1443.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=27011
    Prefix
    Около 80% участников консилиума высказались ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2015; Том 8, No 2 www.pharmacoeconomics.ru за то, что главным критерием следует считать тяжесть заболевания, а не редкость данной нозологии
    Exact
    [41]
    Suffix
    . В Нидерландах Комитет по фармацевтическому содействию может не потребовать проведения полного фармакоэкономического анализа, если препарат оказывает небольшое влияние на бюджет и нет альтернативных средств, однако проведение анализа затрат обязательно в любом случае.

  2. In-text reference with the coordinate start=31183
    Prefix
    Если орфанный препарат имеет малую эффективность затрат, то тогда оплата лечения данным средством пациента с редким заболеванием может улучшить его состояние, но возмещение расходов на применение этого лекарства существенно снизит общее здоровье популяции, которая больше группы лиц с редкой нозологией, вследствие лимитированного бюджета здравоохранения
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Следует отметить, что лечение орфанных заболеваний в Нидерландах оплачивается из двух источников: амбулаторным пациентам затраты возмещаются через общий Фонд реимберсмента лекарственных средств, стационарное же лечение c 2012 г. финансируется по особой дополнительной программе [24].

42
Simoens S., Cassiman D., Picavet E., et al. Are some orphan drugs for rare diseases too expensive? A study of purchase versus compounding costs. Drugs Ther Perspect. 2011; 27 (10): 24-26.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17373
    Prefix
    Так, затраты на покупку меркаптамина битартрата для лечения нефропатического цистиноза и гидрохлорида аминолевулиновой кислоты для визуализации малигнизированных тканей при удалении злокачественной глиомы больницами Бельгии в 2011 г. превысили в 2,5 и 148 раз, соответственно, стоимости эквивалентных ЛС
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Результаты проведенного в Бельгии исследования стоимости 28 орфанных ЛС указывают на то, что сам статус «орфанности» приводит к удорожанию ЛС почти в 10 раз [35,40]. Механизмы ценообразования на рынке орфанных ЛС многие авторы сравнивают с «черным ящиком» [36,38].

43
Simoens S., Picavet E., Dooms M., et al. Cost-Effectiveness Assessment of Orphan Drugs. Appl Health Econ Health Policy. 2013; 11: 1-3.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=23075
    Prefix
    В нем прописаны рекомендации по улучшению дизайна или анализа, например, использование доверительных интервалов вместо значений «p» и подходы к работе с орфанными ЛС, например применение суррогатных конечных точек [34]. Предполагается, что эффективность орфанных ЛС варьирует в зависимости от подгрупп пациентов с редким заболеванием
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Недостаток данных по длительному течению многих редких заболеваний и их гетерогенная природа представляют сложность для оценки долговременной выживаемости и качества жизни больных с учетом лечения [10].

  2. In-text reference with the coordinate start=23881
    Prefix
    В связи с этим возникла идея создать Европейские регистры применения орфанных ЛС. Создание таких регистров было поддержано EMA и некоторыми государствами, но они имеют много методологических ограничений
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Использование в качестве показателей исходов QALY или DALY имеет свои недостатки. Так, учет QALY предполагает первоочередное предоставление лечения молодым людям, длительность жизни которых значительно выше.

  3. In-text reference with the coordinate start=30807
    Prefix
    Алглюкозидаза альфа, в свою очередь, является лучшим средством по соотношению затраты-эффективность для лечения классической формы болезни Помпе, каждый QALY которой стоит €0,3-0,9 млн. Однако неклассическая форма болезни приводит к расходам на каждый QALY в €15 млн, что делает эффективность затрат предельно низкой
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Если орфанный препарат имеет малую эффективность затрат, то тогда оплата лечения данным средством пациента с редким заболеванием может улучшить его состояние, но возмещение расходов на применение этого лекарства существенно снизит общее здоровье популяции, которая больше группы лиц с редкой нозологией, вследствие лимитированного бюджета здравоохранения [41].

44
US Code of Federal Regulations (CFR) Title 21 Food and Drugs Part 316.31 Scope of 44. Orphan Drug Exclusive Approval. URL http:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch. cfm?fr=316.31. (accessed: 12.03.2015)
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10237
    Prefix
    Чтобы получить одобрение FDA на использование нового медицинского продукта для лечения того или иного орфанного заболевания, производителю потребуется доказать, что их продукт превосходит с клинической точки зрения уже зарегистрированные для данной нозологии орфанные ЛС, что, в свою очередь, подразумевает проведение сравнительных исследований
    Exact
    [44]
    Suffix
    . For citation Pavlysh A.V., Kolbin A.S., Gapeshin R.A., Malyshev S.M. Reasons for difficulty of the pharmacoeconomic analysis for orphan drugs. Ways for solutions. FARMAKOEKONOMIKA.

45
Vegter S., Rozenbaum M., Postema R., et al. Review of Regulatory Recommendations for Orphan Drug Submissions in the Netherlands and Scotland: Focus on the Underlying Pharmacoeconomic Evaluations. Clinical Therapeutics. 2010; 32 (9): 1651-1661.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=6677
    Prefix
    Соответственно, процесс регистрации орфанных ЛC проходит по-разному, в зависимости от законодательства. Так, в ЕС этот вопрос находится в юрисдикции Комитета по орфанным медицинским продуктам Европейского медицинского агентства (EMA)
    Exact
    [45]
    Suffix
    . В EC признание продукта орфанным дает фармацевтическим компаниям различные преференции, такие как 10-летний статус эксклюзивного производителя, содействие в составлении протокола клинического исследования, снижение взносов для проведения централизованных исследований EMA и предоставление грантов на клинические исследования [23].

  2. In-text reference with the coordinate start=26192
    Prefix
    SMC, а также Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (NICE), используют сведения, подтверждаемые производителем, в отношении клинической эффективности и эффективности затрат на новое ЛС для решения о рекомендации его для применения в национальных системах здравоохранения
    Exact
    [45]
    Suffix
    . NICE созвал гражданский консилиум для утверждения критериев оценки использования орфанных препаратов, основными из которых стали: тяжесть заболевания, степень достижения терапией большего, чем стабилизация процесса, и непосредственная угроза жизни больного.

  3. In-text reference with the coordinate start=27779
    Prefix
    В связи с этим, по данным Vegter и соавт. (2010), за май 2009 г. 95% лекарств для лечения редких заболеваний было одобрено к оплате в Нидерландах, тогда как в Шотландии был оплачен лишь 51% таких препаратов
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Принятие решения о финансировании орфанных препаратов государством основывается на целой совокупности факторов. Соотношение «затраты-эффективность» зачастую оказывается не в их пользу, и формально было бы целесообразнее направить финансирование на другие ЛС.

46
Winquist E., Bell C., Clarke J., et al. An Evaluation Framework for Funding Drugs for Rare Diseases. Value In Health. 2012; 15: 982-986. Сведения об авторах: Павлыш Андрей Владиславович – к.м.н., докторант кафедры общественного здоровья и здравоохранения, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова. Адрес: ул. Льва Толстого, д. 6-8, Санкт-Петербург, Россия, 197022; начальник службы
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=20344
    Prefix
    Также была показана более низкая стоимость орфанных ЛС, первоначально использовавшихся для лечения нередких заболеваний, а также предназначенных для перорального приема [36]. Источники данных об эффективности орфанного лекарства Рандомизированные клинические исследования (РКИ) являются «золотым стандартом» при оценке действенности ЛС
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Однако не всегда есть возможность набрать необходимую выборку пациентов с редкими заболеваниями [19]. В США лишь для 32% орфанных ЛC, одобренных FDA, проводили стандартные двойные слепые исследования, тогда как остальные были либо неслепыми, либо нерандомизированными, либо не имели сравнения [32].

  2. In-text reference with the coordinate start=31647
    Prefix
    оплачивается из двух источников: амбулаторным пациентам затраты возмещаются через общий Фонд реимберсмента лекарственных средств, стационарное же лечение c 2012 г. финансируется по особой дополнительной программе [24]. Современные концепции анализа орфанных лекарств Канадскими учеными была разработана концепция анализа лекарств, предназначенных для лечения редких заболеваний
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Она состоит из семи последовательных шагов. В первую очередь подтверждается статус орфанного препарата – принимается в расчет частота встречаемости заболевания, его тяжесть, возраст манифестации и потенциальное влияние лечения на исход (например, радикальное или паллиативное).

  3. In-text reference with the coordinate start=32255
    Prefix
    Во-вторых, производится сбор данных по патофизиологии и клиническому течению заболевания для понимания механизма действия лекарственного средства. На третьем этапе идет оценка потенциальных достоинств рассматриваемого препарата с использованием критериев Bradford Hill
    Exact
    [46]
    Suffix
    . К ним относится девять критериев: эффективность – положительная динамика в лечении в связи с использованием препарата; сопоставимость – результаты разных исследований не противоречат друг другу; специфичность – конкретный эффект связан с конкретным ЛС; временной фактор – улучшение наступает после применения изучаемого препарата; биологический градиент – оптимальный результат лечения завис

  4. In-text reference with the coordinate start=33143
    Prefix
    патофизиологии заболевания; согласованность – результаты исследования эффектов ЛС не противоречат с общеизвестными фактами о биологии и течении заболевания; эксперимент – экспериментальные данные подтверждают улучшение исходов в связи с использованием исследуемого ЛС; аналогия – препараты сходного механизма действия улучшают течение похожих заболеваний
    Exact
    [46;39]
    Suffix
    . После этого моделируют клинические эффекты изучаемой терапии с применением моделей Маркова. На пятой ступени оценивают эффективность затрат с использованием стоимости каждого года жизни или QALY.

  5. In-text reference with the coordinate start=33542
    Prefix
    На пятой ступени оценивают эффективность затрат с использованием стоимости каждого года жизни или QALY. Шестым шагом проведенный анализ ЛС рассматривается клиницистами и заинтересованными лицами. Последним этапом является повторная оценка ЛС при появлении новых данных
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Для подтверждения эффективности ЛС и оценки их нежелательных явлений после утверждения ЛС проводятся дополнительные исследования. К ним относятся изучение течения редкого заболевания, адаптивные рандомизированные исследования, перекрестные исследования, испытание на одном пациенте, применение байесовского анализа, обсервационные исследования баз данных, ведение регистров пациентов