The 33 reference contexts in paper N. Avxentyev A., M. Frolov Yu., A. Makarov S., Н. Авксентьев А., М. Фролов Ю., А. Макаров С. (2018) “Фармакоэкономическое исследование применения препарата нилотиниб у больных с хроническим миелоидным лейкозом во второй линии терапии // Pharmacoeconomic analysis of treatment with nilotinib as the second line therapy in patients with chronic myeloid leukemia” / spz:neicon:pharmacoeconomics:y:2018:i:2:p:27-37

  1. Start
    8638
    Prefix
    Введение Согласно данным российского регистра по лечению хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) в рутинной клинической практике по состоянию на 01 июля 2016 г. (более поздние данные недоступны) в Российской Федерации было зарегистрировано около 7 тыс. больных с ХМЛ, что на 51% больше, чем в 2011 г.
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Большая часть случаев ХМЛ диагностируется в возрасте 50-60 лет. В настоящее время смертность от ХМЛ является достаточно низкой: за 2015 г. умерло 75 пациентов с ХМЛ, что составляет менее 1,1% всех случаев болезни [1].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    8857
    Prefix
    Большая часть случаев ХМЛ диагностируется в возрасте 50-60 лет. В настоящее время смертность от ХМЛ является достаточно низкой: за 2015 г. умерло 75 пациентов с ХМЛ, что составляет менее 1,1% всех случаев болезни
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Низкой смертности способствует широкое применение ингибиторов тирозинкиназ (далее – ИТК), в частности, иматиниба, при лечении ХМЛ в первой линии терапии: по состоянию на 01 июля 2016 г. терапию ИТК получали 6 473 пациентов, то есть 92% всех больных ХМЛ [1].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    9116
    Prefix
    Низкой смертности способствует широкое применение ингибиторов тирозинкиназ (далее – ИТК), в частности, иматиниба, при лечении ХМЛ в первой линии терапии: по состоянию на 01 июля 2016 г. терапию ИТК получали 6 473 пациентов, то есть 92% всех больных ХМЛ
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Применение иматиниба позволяет достичь существенно более высокой частоты полного гематологического ответа, большого и полного цитогенетического ответа по сравнению с интерфероном альфа в комбинации с цитарабином, применявшихся для лечения ХМЛ в качестве терапии первой линии ранее [2].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    9406
    Prefix
    Применение иматиниба позволяет достичь существенно более высокой частоты полного гематологического ответа, большого и полного цитогенетического ответа по сравнению с интерфероном альфа в комбинации с цитарабином, применявшихся для лечения ХМЛ в качестве терапии первой линии ранее
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В свою очередь, наличие ответа на терапию существенно повышает продолжительность хронической фазы (ХФ) ХМЛ и, как следствие, продолжительность жизни. Доступность иматиниба для больных ХМЛ в РФ обеспечивается через программу «Семь высокозатратных нозологий» (далее – 7ВЗН), в результате чего большая часть пациентов (5 570, или 84% пациентов, получающих терапию ИТК) в настоящее время получают и
    (check this in PDF content)

  5. Start
    10299
    Prefix
    Альтернативными вариантами лечения таких больных является эскалация дозы иматиниба, или применение ингибиторов тирозинкиназ второго поколения (далее – ИТК2), в частности, нилотиниба, дазатиниба и бозутиниба. В клинических исследованиях было показано преимущество данных препаратов по сравнению с иматинибом во второй линии терапии
    Exact
    [3-4]
    Suffix
    . На сегодняшний день доступность ИТК2 в Российской Федерации является низкой. В частности, по состоянию на 01 июля 2016 г. во второй и последующей линии терапии ХМЛ лишь 474 пациента получали терапию нилотинибом, 318 пациентов – дазатинибом, а бозутиниб не получал ни один пациент.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    10788
    Prefix
    В частности, по состоянию на 01 июля 2016 г. во второй и последующей линии терапии ХМЛ лишь 474 пациента получали терапию нилотинибом, 318 пациентов – дазатинибом, а бозутиниб не получал ни один пациент. В то же время повышенную дозу иматиниба получали 1 698 пациентов
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Следует отметить, что начиная с 2018 г. дазатиниб включен в программу обеспечения необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС), что должно способствовать расширению доступности данного ИТК2 для пациентов1.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    11779
    Prefix
    эффективности применения разных вариантов лечения необходима для принятия решений по финансированию лекарственных препаратов в рамках Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Фармакоэкономические исследования применения дазатиниба и нилотиниба в РФ проводились, однако часть из них сравнивала каждый из препаратов с иматинибом, а не друг с другом
    Exact
    [5-7]
    Suffix
    , а исследование, оценивавшее нилотиниб в сравнении с дазатинибом во второй линии терапии ХМЛ было опубликовано в 2011 г. и устарело в связи с появлением новых клинических данных и изменением цен на препараты и медицинские услуги [8].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    12015
    Prefix
    исследования применения дазатиниба и нилотиниба в РФ проводились, однако часть из них сравнивала каждый из препаратов с иматинибом, а не друг с другом [5-7], а исследование, оценивавшее нилотиниб в сравнении с дазатинибом во второй линии терапии ХМЛ было опубликовано в 2011 г. и устарело в связи с появлением новых клинических данных и изменением цен на препараты и медицинские услуги
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Целью настоящего исследования является проведение фармакоэкономического анализа применения нилотиниба (в дозе 400 мг 2 раза в сут.) в сравнении с дазатинибом, (100 мг 1 раз в сут.) и бозутинибом (500 мг 1 раз в сут.) во 2-й линии терапии больных, имеющих хроническую фазу ХМЛ, резистентных к иматинибу или у которых развилась непереносимость к данному препарату.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    12824
    Prefix
    нами предложена неоднородная марковская модель2 клинического течения ХМЛ после начала второй линии терапии ИТК2, на основе которой было проведено два варианта фармакоэкономического анализа: «затраты-эффективность» и «влияние на бюджет». Математическая модель развития ХМЛ Модель построена на основе сведений из клинических исследований применения нилотиниба (CAMN107A2101, NCT00109707;
    Exact
    [9-10]
    Suffix
    ), дазатиниба (CA180-034, NCT00123474; [11-13]) и бозутиниба (NCT00261846; [14-15]) во второй линии терапии ХМЛ у пациентов, ранее получавших иматиниб. Исследование нилотиниба представляет собой открытое наблюдение применения соответствующего лекарственного препарата во второй линии терапии ХМЛ в режиме 400 мг 2 раза в сутки.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    12869
    Prefix
    модель2 клинического течения ХМЛ после начала второй линии терапии ИТК2, на основе которой было проведено два варианта фармакоэкономического анализа: «затраты-эффективность» и «влияние на бюджет». Математическая модель развития ХМЛ Модель построена на основе сведений из клинических исследований применения нилотиниба (CAMN107A2101, NCT00109707; [9-10]), дазатиниба (CA180-034, NCT00123474;
    Exact
    [11-13]
    Suffix
    ) и бозутиниба (NCT00261846; [14-15]) во второй линии терапии ХМЛ у пациентов, ранее получавших иматиниб. Исследование нилотиниба представляет собой открытое наблюдение применения соответствующего лекарственного препарата во второй линии терапии ХМЛ в режиме 400 мг 2 раза в сутки.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    12906
    Prefix
    Математическая модель развития ХМЛ Модель построена на основе сведений из клинических исследований применения нилотиниба (CAMN107A2101, NCT00109707; [9-10]), дазатиниба (CA180-034, NCT00123474; [11-13]) и бозутиниба (NCT00261846;
    Exact
    [14-15]
    Suffix
    ) во второй линии терапии ХМЛ у пациентов, ранее получавших иматиниб. Исследование нилотиниба представляет собой открытое наблюдение применения соответствующего лекарственного препарата во второй линии терапии ХМЛ в режиме 400 мг 2 раза в сутки.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    13543
    Prefix
    В модели использованы результаты применения дазатиниба в режиме 100 мг 1 раз в сутки, поскольку именно такой режим дозирования предусмотрен российскими клиническими рекомендациями во второй линии терапии ХМЛ
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Исследование бозутиниба – открытое наблюдение применения данного лекарственного препарата в режиме 500 мг в сутки. Выбор указанных исследований в качестве базы для построения математической модели объясняется тем, что в настоящее время они являются наиболее надежными 1 Распоряжение Правительства РФ от 23.10.2017 N 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных
    (check this in PDF content)

  13. Start
    16315
    Prefix
    Кроме того, в целях наблюдения за течением заболевания в данном состоянии пациенты осуществляют одно амбулаторное посещение за три месяца; у некоторых пациентов в данном состоянии также может проявляться анемия 3-4-й степени, которая, согласно клиническим рекомендациям Национального гематологического общества
    Exact
    [16]
    Suffix
    , не приводит к отмене основной ЛТ. В каждом последующем цикле модели из состояния «Основная ЛТ» пациенты могут переместиться в состояния «Отмена основной ЛТ», «ФА» или «Смерть». При этом в состояние «Отмена основной ЛТ» пациенты перемещаются как в силу неудачи терапии (развитие резистентности), так и в силу развития НЯ (непереносимости).
    (check this in PDF content)

  14. Start
    17178
    Prefix
    ЛТ / drug therapy Смерть / death Отмена ЛТ / discontinuation from drug therapy ФА/ acceleration phase БК / blast crisis Для определения вероятности переходов пациентов из одного состояния в другое были использованы данные из клинических исследований нилотиниба
    Exact
    [9-10]
    Suffix
    , дазатиниба [11-13] и бозутиниба [14-15]. Для расчета вероятности перехода из состояния «Основная ЛТ» была использована скорректированная выживаемость без прогрессирования (с учетом различий в подходах к цензурированию пациентов, прекративших лекарственную терапию, и поправкой на российский уровень смертности населения), а также рассчитанная вероятность отсутствия развития НЯ, приводящих к отм
    (check this in PDF content)

  15. Start
    17197
    Prefix
    ЛТ / drug therapy Смерть / death Отмена ЛТ / discontinuation from drug therapy ФА/ acceleration phase БК / blast crisis Для определения вероятности переходов пациентов из одного состояния в другое были использованы данные из клинических исследований нилотиниба [9-10], дазатиниба
    Exact
    [11-13]
    Suffix
    и бозутиниба [14-15]. Для расчета вероятности перехода из состояния «Основная ЛТ» была использована скорректированная выживаемость без прогрессирования (с учетом различий в подходах к цензурированию пациентов, прекративших лекарственную терапию, и поправкой на российский уровень смертности населения), а также рассчитанная вероятность отсутствия развития НЯ, приводящих к отмене терапии в каждый
    (check this in PDF content)

  16. Start
    17219
    Prefix
    ЛТ / drug therapy Смерть / death Отмена ЛТ / discontinuation from drug therapy ФА/ acceleration phase БК / blast crisis Для определения вероятности переходов пациентов из одного состояния в другое были использованы данные из клинических исследований нилотиниба [9-10], дазатиниба [11-13] и бозутиниба
    Exact
    [14-15]
    Suffix
    . Для расчета вероятности перехода из состояния «Основная ЛТ» была использована скорректированная выживаемость без прогрессирования (с учетом различий в подходах к цензурированию пациентов, прекративших лекарственную терапию, и поправкой на российский уровень смертности населения), а также рассчитанная вероятность отсутствия развития НЯ, приводящих к отмене терапии в каждый цикл модели.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    18522
    Prefix
    PFS∙ %Fail + (1 − t )), в состояние «ФА»: pt = (1 − PFSt-1 PFSt )∙ % AP , в состояние «Смерть»: pt = (1 − PFSt-1 PFSt )∙ % Death , где PFSt – выживаемость без прогрессирования для пациентов, находящихся на лечении препаратом i к моменту времени t, %Fail, %AP и %Death – доля случаев неудачи терапии, прогрессии до ФА или БК и смерти, соответственно, согласно данным клинических исследований
    Exact
    [10,13,15]
    Suffix
    , noToxt – вероятность отсутствия отмены терапии вследствие развития НЯ к моменту времени t. Следует отметить, что данные использованных клинических исследований о частоте случаев отмены терапии ИТК2 могут расходиться с реальной клинической практикой в силу наличия строгих требований в исследовательских протоколах.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    19447
    Prefix
    В качестве такой терапии в модели предполагается равновероятное (33%) применение одного из следующих препаратов: интерферон-альфа (5 млн МЕ/1 кв. м. поверхности тела в сутки), гидроксикарбамид (30 мг/1 кг массы в день), меркаптопурин (2,5 мг/1 кг массы в день), что, в целом, предусмотрено клиническими рекомендациями Национального гематологического общества
    Exact
    [16]
    Suffix
    . В реальной практике пациентам может назначаться другой ИТК2, однако предусмотреть такую терапию в модели в настоящее время представляется невозможным в силу отсутствия надежных данных об эффективности нилотиниба и дазатиниба в качестве терапии третьей линии.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    21213
    Prefix
    Вероятность смерти из состояния «ФА» определялась аналогично. Вероятность перехода между состояниями «Отмена основной ЛТ» и «ФА», «ФА» и «БК», а также между «БК» и «Смерть» была оценена на основе данных исследования
    Exact
    [17]
    Suffix
    , в котором изучалась эффективность альтернативных вариантов лекарственной терапии у пациентов в разных стадиях ХМЛ4. Было установлено, что медиана общей выживаемости пациентов с ХФ ХМЛ составляет около 48 мес., пациентов, находящихся в ФА – 12 мес., пациентов в БК – 6 мес.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    21782
    Prefix
    Предполагая, что пациенты перемещаются между данными стадиями последовательно, а смерть может наступить только в состоянии БК, возможно рассчитать трехмесячные вероятности перехода между рассматриваемыми состояниями, которые будут соответствовать медианам общей выживаемости в работе
    Exact
    [17]
    Suffix
    : 6,1% – между стадиями «Отмена основной ЛТ» и «ФА», 52,2% – для стадий «ФА» и «БК» и 29,3% – для стадий «БК» и «Смерть». В модели было сделано предположение, что 100% пациентов, попадающих в состояние «ФА» и «БК», госпитализируются в круглосуточный стационар.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    23473
    Prefix
    за тот же период: CERi =, Costi 4 OSi 4 где CeRi – соотношение «затраты/эффективность» при применении варианта терапии i, Cost 4i – средние расходы на одного пациента за 4 года при применении варианта терапии i, OS 4i – среднее число месяцев жизни за 4 года при применении варианта терапии i. 3 Данные федеральной службы государственной статистики (Росстат) URL: http://www.gks.ru. 4 В работе
    Exact
    [17]
    Suffix
    рассматривалось применение гидроксикарбамида, децитабина, цитарабина, интерферона альфа, незарегистрированных в России типифарниба и лонафарниба, а также ряда других лекарственных препаратов. Для определения числа пациентов с ХМЛ, потенциально претендующих на лекарственное обеспечение ИТК2 во 2-й линии терапии, необходимо отметить, что за счет программы ОНЛС лекарственное обеспечение могут пол
    (check this in PDF content)

  22. Start
    30205
    Prefix
    Из рисунка 2 видно, что существенным различием сравниваемых вариантов является значительно более высокая средняя длительность «Основной ЛТ» в вариантах с применением дазатиниба и бозутиниба по сравнению с нилотинибом. Это обусловлено тем, что в исследованиях
    Exact
    [9-10]
    Suffix
    , которые были использованы для моделирования клинических состояний пациентов на нилотинибе, наблюдалось большее число случаев прогрессирования по сравнению с работами по дазатинибу [11-13] и бозутинибу [14-15].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    30395
    Prefix
    Это обусловлено тем, что в исследованиях [9-10], которые были использованы для моделирования клинических состояний пациентов на нилотинибе, наблюдалось большее число случаев прогрессирования по сравнению с работами по дазатинибу
    Exact
    [11-13]
    Suffix
    и бозутинибу [14-15]. Кроме того, согласно данным исследований нилотиниба [9-10] большая часть НЯ, приводящих к отмене ЛТ, развивается вскоре после начала терапии, в то время как вероятность развития соответствующих НЯ при применении дазатиниба является более равномерно распределенной [11-13].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    30416
    Prefix
    Это обусловлено тем, что в исследованиях [9-10], которые были использованы для моделирования клинических состояний пациентов на нилотинибе, наблюдалось большее число случаев прогрессирования по сравнению с работами по дазатинибу [11-13] и бозутинибу
    Exact
    [14-15]
    Suffix
    . Кроме того, согласно данным исследований нилотиниба [9-10] большая часть НЯ, приводящих к отмене ЛТ, развивается вскоре после начала терапии, в то время как вероятность развития соответствующих НЯ при применении дазатиниба является более равномерно распределенной [11-13].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    30477
    Prefix
    Это обусловлено тем, что в исследованиях [9-10], которые были использованы для моделирования клинических состояний пациентов на нилотинибе, наблюдалось большее число случаев прогрессирования по сравнению с работами по дазатинибу [11-13] и бозутинибу [14-15]. Кроме того, согласно данным исследований нилотиниба
    Exact
    [9-10]
    Suffix
    большая часть НЯ, приводящих к отмене ЛТ, развивается вскоре после начала терапии, в то время как вероятность развития соответствующих НЯ при применении дазатиниба является более равномерно распределенной [11-13].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    30691
    Prefix
    Кроме того, согласно данным исследований нилотиниба [9-10] большая часть НЯ, приводящих к отмене ЛТ, развивается вскоре после начала терапии, в то время как вероятность развития соответствующих НЯ при применении дазатиниба является более равномерно распределенной
    Exact
    [11-13]
    Suffix
    . Несмотря на это, время до прогрессирования до стадии ФА или БК при применении всех вариантов является практически идентичной: сумма средних длительностей соответствующих стадий во всех вариантах составляет 40-41,6 мес.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    31168
    Prefix
    Это объясняется тем фактом, что вероятность прогрессирования до ФА или БК для лиц, находящихся на ЛТ нилотинибом, существенно ниже, чем при применении дазатиниба или бозутиниба (см. структуру случаев прогрессирования в регистрационных исследованиях
    Exact
    [9-10]
    Suffix
    , [1113], [14-15] а также работу [18]). Стоимость месячного курса терапии нилотинибом составляет 163 201 руб., что на 2,0% ниже, по сравнению с дазатинибом Таблица 3. Расчет числа пациентов для проведения анализа «влияние на бюджет» программы ОНЛС.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    31176
    Prefix
    Это объясняется тем фактом, что вероятность прогрессирования до ФА или БК для лиц, находящихся на ЛТ нилотинибом, существенно ниже, чем при применении дазатиниба или бозутиниба (см. структуру случаев прогрессирования в регистрационных исследованиях [9-10],
    Exact
    [11- 13]
    Suffix
    , [14-15] а также работу [18]). Стоимость месячного курса терапии нилотинибом составляет 163 201 руб., что на 2,0% ниже, по сравнению с дазатинибом Таблица 3. Расчет числа пациентов для проведения анализа «влияние на бюджет» программы ОНЛС.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    31185
    Prefix
    Это объясняется тем фактом, что вероятность прогрессирования до ФА или БК для лиц, находящихся на ЛТ нилотинибом, существенно ниже, чем при применении дазатиниба или бозутиниба (см. структуру случаев прогрессирования в регистрационных исследованиях [9-10], [1113],
    Exact
    [14-15]
    Suffix
    а также работу [18]). Стоимость месячного курса терапии нилотинибом составляет 163 201 руб., что на 2,0% ниже, по сравнению с дазатинибом Таблица 3. Расчет числа пациентов для проведения анализа «влияние на бюджет» программы ОНЛС.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    31208
    Prefix
    Это объясняется тем фактом, что вероятность прогрессирования до ФА или БК для лиц, находящихся на ЛТ нилотинибом, существенно ниже, чем при применении дазатиниба или бозутиниба (см. структуру случаев прогрессирования в регистрационных исследованиях [9-10], [1113], [14-15] а также работу
    Exact
    [18]
    Suffix
    ). Стоимость месячного курса терапии нилотинибом составляет 163 201 руб., что на 2,0% ниже, по сравнению с дазатинибом Таблица 3. Расчет числа пациентов для проведения анализа «влияние на бюджет» программы ОНЛС.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    34400
    Prefix
    Следует отметить, что расходы на лекарственную терапию нилотинибом в реальности могут оказаться ниже расчетных в силу возможности ремиссии без лечения у пациентов, достигших стабильного глубокого молекулярного ответа на предшествующую терапию нилотинибом в течение 3 лет
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Согласно данным исследования ENESTcmr [20], вероятность достижения глубокого молекулярного ответа к 24 мес. после начала терапии нилотинибом составляет 50%. Из указанного числа пациентов в течение последующего года терапии нилотинибом (фаза консолидации) глубокий молекулярный ответ сохраняется у 77,3% пациентов [21] и начиная с 4-го года лекарственная терапия нилотинибом у таких пациентов м
    (check this in PDF content)

  32. Start
    34445
    Prefix
    Следует отметить, что расходы на лекарственную терапию нилотинибом в реальности могут оказаться ниже расчетных в силу возможности ремиссии без лечения у пациентов, достигших стабильного глубокого молекулярного ответа на предшествующую терапию нилотинибом в течение 3 лет [19]. Согласно данным исследования ENESTcmr
    Exact
    [20]
    Suffix
    , вероятность достижения глубокого молекулярного ответа к 24 мес. после начала терапии нилотинибом составляет 50%. Из указанного числа пациентов в течение последующего года терапии нилотинибом (фаза консолидации) глубокий молекулярный ответ сохраняется у 77,3% пациентов [21] и начиная с 4-го года лекарственная терапия нилотинибом у таких пациентов может быть отменена.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    34721
    Prefix
    Согласно данным исследования ENESTcmr [20], вероятность достижения глубокого молекулярного ответа к 24 мес. после начала терапии нилотинибом составляет 50%. Из указанного числа пациентов в течение последующего года терапии нилотинибом (фаза консолидации) глубокий молекулярный ответ сохраняется у 77,3% пациентов
    Exact
    [21]
    Suffix
    и начиная с 4-го года лекарственная терапия нилотинибом у таких пациентов может быть отменена. Мы рассчитали, что в случае учета возможности ремиссии без лечения средние расходы на одного пациента в варианте с нилотинибом снижаются на 265 630 рублей, или на 6%.
    (check this in PDF content)