The 28 references with contexts in paper A. Mudunov M., А. Мудунов М. (2017) “НИВОЛУМАБ В ЛЕЧЕНИИ РЕФРАКТЕРНОГО РЕЦИДИВНОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ОРГАНОВ ГОЛОВЫ И ШЕИ. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ III ФАЗЫ CHECKMATE 141 // NIVOLUMAB IN THE TREATMENT OF REFRACTORY RECURRENT AND METАSTATIC HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA. THE RESULTS OF A PHASE III CLINICAL TRIAL (CHECKMATE 141)” / spz:neicon:ogsh:y:2017:i:3:p:74-86

1
Pignon J.P., le Maître A., Maillard E., Bourhis J.; MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4887
    Prefix
    Ежегодно во всем мире регистрируется свыше 600 тыс. новых случаев рака этой локализации, в основном представленных местнораспространенным опухолевым процессом. Более чем в половине случаев у таких больных развиваются рецидивы, большинство из которых реализуется в течение 3 лет после проведенного лечения
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    . Медиана выживаемости больных с рецидивами, реализованными в течение полугода после химиотерапии с применением платиносодержащих препаратов в режимах 1-й или 2-й линии, не превышает 6 мес [4].

2
09;92:4–14. DOI: 10.1016/j. radonc.2009.04.014. PMID: 19446902. 2. Bernier J., Domenge C., Ozsahin M. et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004;350(19):1945–52. DOI: 10.1056/NEJMoa032641. PMID: 15128894.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4887
    Prefix
    Ежегодно во всем мире регистрируется свыше 600 тыс. новых случаев рака этой локализации, в основном представленных местнораспространенным опухолевым процессом. Более чем в половине случаев у таких больных развиваются рецидивы, большинство из которых реализуется в течение 3 лет после проведенного лечения
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    . Медиана выживаемости больных с рецидивами, реализованными в течение полугода после химиотерапии с применением платиносодержащих препаратов в режимах 1-й или 2-й линии, не превышает 6 мес [4].

3
Cooper J.S., Pajak T.F., Forastiere A.A. et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for highrisk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;350(19):1937–44. DOI: 10.1056/ NEJMoa032646. PMID: 15128893.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4887
    Prefix
    Ежегодно во всем мире регистрируется свыше 600 тыс. новых случаев рака этой локализации, в основном представленных местнораспространенным опухолевым процессом. Более чем в половине случаев у таких больных развиваются рецидивы, большинство из которых реализуется в течение 3 лет после проведенного лечения
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    . Медиана выживаемости больных с рецидивами, реализованными в течение полугода после химиотерапии с применением платиносодержащих препаратов в режимах 1-й или 2-й линии, не превышает 6 мес [4].

4
Saloura V., Cohen E.E., Licitra L. et al. An open-label single-arm, phase II trial of zalutumumab, a human monoclonal anti-EGFR antibody, in patients with platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73:1227–39. DOI: 10.1007/s00280-014-2459-z. PMID: 24714973.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5086
    Prefix
    Медиана выживаемости больных с рецидивами, реализованными в течение полугода после химиотерапии с применением платиносодержащих препаратов в режимах 1-й или 2-й линии, не превышает 6 мес
    Exact
    [4]
    Suffix
    . До последнего времени подобному лечению не было альтернативы в связи с отсутствием более активных препаратов, способных улучшить выживаемость пациентов этой группы. Определенные надежды были связаны с появлением 10 лет назад нового таргетного препарата цетуксимаба, но они не оправдались в полной мере.

5
Topalian S.L., Drake C.G., Pardoll D.M. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 2015;27:450–61. DOI: 10.1016/j.ccell.2015.03.001. PMID: 25858804.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5664
    Prefix
    Одним из наиболее важных биологических процессов, способствующих прогрессированию роста опухолевых клеток, является феномен ускользания опухоли от иммунного ответа организма, связанного с экспрессией рецепторов программируемой смерти 1 (Programmed cell death 1, PD-1)
    Exact
    [5–8]
    Suffix
    . Важность здорового иммунного ответа в предотвращении развития рака впервые продемонстрирована в экспериментах на животных, когда было зарегистрировано увеличение частоты развития злокачественных опухолей у мышей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом [9, 10].

6
Li J., Jie H.B., Lei Y. et al. PD-1/SHP-2 inhibits Tc1/Th1 phenotypic responses and the activation of T cells in the tumor microenvironment. Cancer Res 2015;75:508–18. DOI: 10.1158/00085472.CAN-14-1215. PMID: 25480946.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5664
    Prefix
    Одним из наиболее важных биологических процессов, способствующих прогрессированию роста опухолевых клеток, является феномен ускользания опухоли от иммунного ответа организма, связанного с экспрессией рецепторов программируемой смерти 1 (Programmed cell death 1, PD-1)
    Exact
    [5–8]
    Suffix
    . Важность здорового иммунного ответа в предотвращении развития рака впервые продемонстрирована в экспериментах на животных, когда было зарегистрировано увеличение частоты развития злокачественных опухолей у мышей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом [9, 10].

7
Badoual C., Hans S., Merillon N. et al. PD-1-expressing tumor-infiltrating T cells are a favorable prognostic biomarker in HPV-associated head and neck cancer. Cancer Res 2013;73:128–38. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2606. PMID: 23135914.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5664
    Prefix
    Одним из наиболее важных биологических процессов, способствующих прогрессированию роста опухолевых клеток, является феномен ускользания опухоли от иммунного ответа организма, связанного с экспрессией рецепторов программируемой смерти 1 (Programmed cell death 1, PD-1)
    Exact
    [5–8]
    Suffix
    . Важность здорового иммунного ответа в предотвращении развития рака впервые продемонстрирована в экспериментах на животных, когда было зарегистрировано увеличение частоты развития злокачественных опухолей у мышей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом [9, 10].

8
Concha-Benavente F., Srivastava R.M., Trivedi S. et al. Identification of the cellintrinsic and -extrinsic pathways downstream of EGFR and IFNγ that inducePD-L1 expression in head and neck cancer. Cancer Res 2016;76:1031–43. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2001. PMID: 26676749.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5664
    Prefix
    Одним из наиболее важных биологических процессов, способствующих прогрессированию роста опухолевых клеток, является феномен ускользания опухоли от иммунного ответа организма, связанного с экспрессией рецепторов программируемой смерти 1 (Programmed cell death 1, PD-1)
    Exact
    [5–8]
    Suffix
    . Важность здорового иммунного ответа в предотвращении развития рака впервые продемонстрирована в экспериментах на животных, когда было зарегистрировано увеличение частоты развития злокачественных опухолей у мышей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом [9, 10].

9
Mapara M.Y., Sykes M. Tolerance and cancer: mechanisms of tumor evasion and strategies for breaking tolerance. J Clin Oncol 2004;22:1136–51. DOI: 10.1200/ jco.2004.10.041.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5923
    Prefix
    Важность здорового иммунного ответа в предотвращении развития рака впервые продемонстрирована в экспериментах на животных, когда было зарегистрировано увеличение частоты развития злокачественных опухолей у мышей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . Аналогично этому пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, имеют в 2–6 раз более высокий риск развития рака ротоглотки в сравнении со здоровой популяцией [11]. Противоопухолевая иммунная защита – постоянный процесс, сопровождающийся распознаванием и уничтожением злокачественных клеток.

10
Muenst S., Läubli H., Soysal S.D. et al. The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts. J Intern Med 2016; 279(6):541–62. DOI: 10.1111/joim.12470. PMID: 26748421.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=5923
    Prefix
    Важность здорового иммунного ответа в предотвращении развития рака впервые продемонстрирована в экспериментах на животных, когда было зарегистрировано увеличение частоты развития злокачественных опухолей у мышей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . Аналогично этому пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, имеют в 2–6 раз более высокий риск развития рака ротоглотки в сравнении со здоровой популяцией [11]. Противоопухолевая иммунная защита – постоянный процесс, сопровождающийся распознаванием и уничтожением злокачественных клеток.

  2. In-text reference with the coordinate start=6641
    Prefix
    регулирование», под которым подразумевают динамический процесс, включающий последовательные фазы элиминации (уничтожения опухолевых клеток), равновесия и ускользания опухоли от иммунного ответа [12]. В случае преодоления фазы элиминации наступает следующая фаза – равновесие, когда рост опухолевых клеток все еще сдерживается иммунной системой, но они не подвергаются полному уничтожению
    Exact
    [10, 13]
    Suffix
    . Подобное состояние может длиться годами, в течение которых происходит негативная селекция злокачественных клеток и в конечном счете ускользание от иммунного ответа. ПРГШ потенцирует иммуносупрессию, эксплуатируя различные механизмы.

11
Gillison M.L. Oropharyngeal cancer: a potential consequence of concomitant HPV and HIV infection. Curr Opin Oncol 2009;21:439–44. DOI: 10.1097/ CCO.0b013e32832f3e1b.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6102
    Prefix
    впервые продемонстрирована в экспериментах на животных, когда было зарегистрировано увеличение частоты развития злокачественных опухолей у мышей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом [9, 10]. Аналогично этому пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, имеют в 2–6 раз более высокий риск развития рака ротоглотки в сравнении со здоровой популяцией
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Противоопухолевая иммунная защита – постоянный процесс, сопровождающийся распознаванием и уничтожением злокачественных клеток. В настоящее время сформулировано понятие «иммунное регулирование», под которым подразумевают динамический процесс, включающий последовательные фазы элиминации (уничтожения опухолевых клеток), равновесия и ускользания опухоли от иммунного ответа [12].

12
Fuereder T. Immunotherapy for head and neck squamous cell carcinoma. memo (2016) 9:66–69. DOI 10.1007/s12254016-0270-8.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6466
    Prefix
    В настоящее время сформулировано понятие «иммунное регулирование», под которым подразумевают динамический процесс, включающий последовательные фазы элиминации (уничтожения опухолевых клеток), равновесия и ускользания опухоли от иммунного ответа
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В случае преодоления фазы элиминации наступает следующая фаза – равновесие, когда рост опухолевых клеток все еще сдерживается иммунной системой, но они не подвергаются полному уничтожению [10, 13].

13
Ferris R.L. Immunology and immunotherapy of head and neck cancer. J Clin Oncol 2015;33:3293–304. DOI: 10.1200/jco.2015.61.1509.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6641
    Prefix
    регулирование», под которым подразумевают динамический процесс, включающий последовательные фазы элиминации (уничтожения опухолевых клеток), равновесия и ускользания опухоли от иммунного ответа [12]. В случае преодоления фазы элиминации наступает следующая фаза – равновесие, когда рост опухолевых клеток все еще сдерживается иммунной системой, но они не подвергаются полному уничтожению
    Exact
    [10, 13]
    Suffix
    . Подобное состояние может длиться годами, в течение которых происходит негативная селекция злокачественных клеток и в конечном счете ускользание от иммунного ответа. ПРГШ потенцирует иммуносупрессию, эксплуатируя различные механизмы.

14
Kuss I., Hathaway B., Ferris R.L., Gooding W., Whiteside T.L. Decreased absolute counts of T lymphocyte subsets and their relation to disease in squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res 2004;10:3755–62. DOI: 10.1158/1078–0432.ccr-04-0054.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7126
    Prefix
    У больных ПРГШ наблюдается существенное изменение лимфоцитарного гомеостаза (в основном за счет снижения уровней CD3+-, CD4+-, CD8+- и Т-клеток) в сравнении со здоровой популяцией. Подобный дисбаланс сохраняется на протяжении 2 лет после успешного излечения опухоли
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В противоположность этому высокий уровень инфильтрации опухоли CD4- и CD8-позитивными лим фоцитами при ПРГШ ассоциирован с увеличением общей выживаемости (ОВ) [15]. Ключевым фактором ускользания от иммунного ответа при ПРГШ является снижение изначальной иммуногенности опухоли путем угнетения (но не полной потери) выработки антигена лейкоцитов человека (Human Leukocyte Antigen, HLA

15
Nguyen N., Bellile E., Thomas D. et al. Tumor infiltrating lymphocytes and survival in patients with head and neck squamous cell carcinoma. HeadNeck 2016;38(7):1074–84. DOI: 10.1002/ hed.24406. PMID: 26879675.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7283
    Prefix
    Подобный дисбаланс сохраняется на протяжении 2 лет после успешного излечения опухоли [14]. В противоположность этому высокий уровень инфильтрации опухоли CD4- и CD8-позитивными лим фоцитами при ПРГШ ассоциирован с увеличением общей выживаемости (ОВ)
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Ключевым фактором ускользания от иммунного ответа при ПРГШ является снижение изначальной иммуногенности опухоли путем угнетения (но не полной потери) выработки антигена лейкоцитов человека (Human Leukocyte Antigen, HLA) и связанного с этим прерывания механизма выработки антигенов в целом [16].

16
Lalami Y., Awada A. Innovative perspectives of immunotherapy in head and neck cancer. From relevant scientific rationale to effective clinical practice. Cancer Treat Rev 2016;43:113–23. DOI: 10.1016/j.ctrv.2016.01.001.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7566
    Prefix
    Ключевым фактором ускользания от иммунного ответа при ПРГШ является снижение изначальной иммуногенности опухоли путем угнетения (но не полной потери) выработки антигена лейкоцитов человека (Human Leukocyte Antigen, HLA) и связанного с этим прерывания механизма выработки антигенов в целом
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Как известно, активность Т-клеток регулируется через систему опосредованных стимулирующих или же ингибирующих сигналов, которые запускаются через взаимодействие на уровне лигандов (L) рецепторов.

17
Mellman I., Coukos G., Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature. 2011;480:480–9. DOI: 10.1038/ nature10673. PMID: 26827699.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8139
    Prefix
    Т-клетки содержат бесчисленное количество рецепторов – как активирующих (OX-40, GITR, CD28), так и ингибирующих (PD-1 и ассоциированный с Т-лимфоцитами цитотоксический протеин 4-го типа CTLA-4, так называемые ингибиторы иммунного ответа). Собственно говоря, использование активации ингибирующих рецепторов и позволяет опухоли успешно избегать контроля со стороны иммунной системы
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Установлено, что 45–80 % опухолей при ПРГШ экспрессируют лиганды к рецептору PD-1 (PD-L1) и уровень этой экспрессии превышает аналогичный показатель в здоровых тканях [18]. Кроме этого, в ходе проведения противоопухолевого лечения (химио- и лучевая терапия) также происходит увеличение экспрессии PD-L1, которое продолжается в течение года после окончания лечения [19].

18
Zandberg D.P., Strome S.E. The role of the PD-L1:PD-1 pathway in squamous cell carcinoma of the head and neck. Oral Oncol 2014;50:627–32. DOI: 10.1016/j. oraloncology.2014.04.003. PMID: 24819861.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8297
    Prefix
    Собственно говоря, использование активации ингибирующих рецепторов и позволяет опухоли успешно избегать контроля со стороны иммунной системы [17]. Установлено, что 45–80 % опухолей при ПРГШ экспрессируют лиганды к рецептору PD-1 (PD-L1) и уровень этой экспрессии превышает аналогичный показатель в здоровых тканях
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Кроме этого, в ходе проведения противоопухолевого лечения (химио- и лучевая терапия) также происходит увеличение экспрессии PD-L1, которое продолжается в течение года после окончания лечения [19].

19
Parikh F., Duluc D., Imai N. et al. Chemoradiotherapy-induced upregulation of PD-1 antagonizes immunity to HPVrelated oropharyn-gealcancer. Cancer Res
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8478
    Prefix
    Установлено, что 45–80 % опухолей при ПРГШ экспрессируют лиганды к рецептору PD-1 (PD-L1) и уровень этой экспрессии превышает аналогичный показатель в здоровых тканях [18]. Кроме этого, в ходе проведения противоопухолевого лечения (химио- и лучевая терапия) также происходит увеличение экспрессии PD-L1, которое продолжается в течение года после окончания лечения
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Появление в последние годы противоопухолевой терапии регуляторами иммунного ответа внесло революционные изменения в лечение рака. Ниволумаб – это полностью человеческое моноклональное антитело к рецептору PD-1, относящееся к иммуноглобулинам класса G (IgG).

20
4; 74(24):7205–16. DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-1913. 20. Swanson M.S., Sinha UK. Rationale for combined blockade of PD-1 and CTLA-4 in advanced head and neck squamous cell cancer – Review of current data. Oral Oncology 2015; 51:12–15. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2014.10.010. PMID: 25459157.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=8951
    Prefix
    Впервые препарат был применен у пациентов с неоперабельными и метастатическими злокачественными процессами различных локализаций (меланома, рак простаты и почки, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак)
    Exact
    [20]
    Suffix
    , при этом были получены обнадеживающие результаты. Интересно, что максимальное количество регрессий опухоли (36 %) отмечено в группе больных с меланомой и раком почки и, что более важно, только у пациентов с экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках (более 5 %).

  2. In-text reference with the coordinate start=9483
    Prefix
    Такой успех ошеломлял в виду того, что лечение проводилось в качестве монотерапии ниволумабом у пациентов с рецидивами после ранее полученного стандартного варианта лечения. Самое интересное – эффект, полученный в группе с регрессией опухоли, в последующем сохранялся более года у 65 % больных
    Exact
    [20]
    Suffix
    . При детальном анализе оказалось, что у пациентов с немелкоклеточным раком легкого в группе тяжелых курильщиков ответ на лечение ниволумабом был выше, чем в группе некурящих. Этот феномен исследователи объяснили высокой мутационной нагрузкой опухолей, вызванных курением, и связанным с этим увеличением количества неоантигенов на поверхности опухолевых клеток, что влечет за собой п

21
Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013;500:415–21. DOI: 10.1038. nature12477. PMID: 23945592.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12261
    Prefix
    *The four-point ECOG Scale (developed by the Eastern Cooperative Oncology Group, USA) for the evaluation of overall performance of patients with severe chronic diseases, including cancer. было высказано мнение о возможности прове дения подобной терапии и у больных этим видом рака
    Exact
    [21]
    Suffix
    . В 2016 г. были впервые представлены результаты III фазы рандомизированного исследования по изучению эффективности препарата ниволумаб у пациентов с рефрактерным рецидивным или метастатическим ПРГШ (CheckMate 141) [22].

22
Ferris R.L., Blumenschein G.Jr, Fayette J. et al. Nivolumab for Recurrent SquamousCell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252. PMID: 27718784.
Total in-text references: 9
  1. In-text reference with the coordinate start=12472
    Prefix
    В 2016 г. были впервые представлены результаты III фазы рандомизированного исследования по изучению эффективности препарата ниволумаб у пациентов с рефрактерным рецидивным или метастатическим ПРГШ (CheckMate 141)
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Пациенты исследуемой группы получали ниволумаб (3 мг / кг каждые 2 нед), в то время как пациенты контрольной группы – любой другой препарат по выбору исследователя (цетуксимаб, метотрексат или доксорубицин).

  2. In-text reference with the coordinate start=15504
    Prefix
    1-месВБП(95% ДИ)19,7% (14,6–25,4) 6-month PFS rate (95% CI)19.7% (14.6, 25.4) 9,9% (5,0–16,9) 0369121518 Месяц / Month 240793212410 1214392000 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1-месВБП(95% ДИ)19,7% (14,6–25,4) 6-month PFS rate (95% CI)19.7% (14.6, 25.4) 9,9% (5,0–16,9) Рис. 1. Выживаемость пациентов, получавших терапию ниволумабом: а – общая (ОВ), б – без прогрессирования (ВБП) (адаптировано из
    Exact
    [22]
    Suffix
    ). ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков Fig. 1. Survival of patients receiving nivolumab: а – overall (OS), б – progression-free survival (PFS) (adapted from [22]). CI – confidence interval, HR – hazard ratio Ниволумаб, n =240 Nivolumab, n = 240 Ниволумаб, n =240 Nivolumab, n = 240 Стандартная терапия, n = 121 Standard therapy, n = 121 Стандартная терапия, n = 121 Standard therapy

  3. In-text reference with the coordinate start=15678
    Prefix
    Выживаемость пациентов, получавших терапию ниволумабом: а – общая (ОВ), б – без прогрессирования (ВБП) (адаптировано из [22]). ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков Fig. 1. Survival of patients receiving nivolumab: а – overall (OS), б – progression-free survival (PFS) (adapted from
    Exact
    [22]
    Suffix
    ). CI – confidence interval, HR – hazard ratio Ниволумаб, n =240 Nivolumab, n = 240 Ниволумаб, n =240 Nivolumab, n = 240 Стандартная терапия, n = 121 Standard therapy, n = 121 Стандартная терапия, n = 121 Standard therapy, n = 121 Частота общей регрессии опухоли в группе ниволумаба составила 13,3 %, включая 6 случаев полного ответа и 26 случаев частичного.

  4. In-text reference with the coordinate start=19159
    Prefix
    Ниволумаб/ NivolumabСтандартная терапия /Investigator’s Choice 1-завершение лечения / off treatment е появление нового очага / 1 stoccurrence of new lesion время 1-го ответа на терапию / time of first response Стабильное течение заболевания / Stable disease Рис. 2. Динамика опухолевого процесса на фоне терапии ниволумабом в исследуемой (а) и контрольной (б) группах (адаптировано из
    Exact
    [22, appendix]
    Suffix
    ) Fig. 2. Tumor dynamics in response to nivolumab therapy in the case (a) and control (б) groups (adapted from [22, appendix]) аб ниволумаба и об одной смерти от легочной инфекции в группе стандартной терапии.

  5. In-text reference with the coordinate start=19283
    Prefix
    Динамика опухолевого процесса на фоне терапии ниволумабом в исследуемой (а) и контрольной (б) группах (адаптировано из [22, appendix]) Fig. 2. Tumor dynamics in response to nivolumab therapy in the case (a) and control (б) groups (adapted from
    Exact
    [22, appendix]
    Suffix
    ) аб ниволумаба и об одной смерти от легочной инфекции в группе стандартной терапии. Интересными являются данные о качестве жизни пациентов, получавших лечение в этом исследовании. При проведении первичной оценки качества жизни (на основании опросников) перед началом лечения в обеих группах не зарегистрировано отличий.

  6. In-text reference with the coordinate start=22408
    Prefix
    614220620 Ниволумаб, n = 73 Nivolumab, n= 73 Cтандартнаятерапия, n= 38 Standard therapy, n= 38 Месяц / Month 0369121518 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 735233173 3829146 8 20 0 0 ОР(95% ДИ) HR (95% CI) 0,89 (0,54–1,45) аб Рис. 3. Общая выживаемость (ОВ) в группах пациентов, получавших терапию ниволумабом, с экспрессией PD-L1 ≥1 % (а ) и <1 % (б) в опухолевых клетках (адаптировано из
    Exact
    [22]
    Suffix
    ). ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков, PD-L1 – лиганд к рецептору программируемой смерти 1 Fig. 3. Overall survival (OS) of patients receiving nivolumab: with PD-L1 expression in tumor cells ≥1 % (a) and <1 % (б) (adapted from [22]).

  7. In-text reference with the coordinate start=22649
    Prefix
    ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков, PD-L1 – лиганд к рецептору программируемой смерти 1 Fig. 3. Overall survival (OS) of patients receiving nivolumab: with PD-L1 expression in tumor cells ≥1 % (a) and <1 % (б) (adapted from
    Exact
    [22]
    Suffix
    ). CI – confidence interval, HR – hazard ratio, PD-L1 – ligand to programmed death receptor 1 Месяц / Month 0369121518 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Месяц / Month 0369121518 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Ниволумаб, n = 63 Nivolumab, n= 63 Cтандартная терапия, n = 29 Ниволумаб, n = 50 Nivolumab, n= 50 Cтандартная терапия, n = 36 Standard therapy, n = Standard therapy, n = 36

  8. In-text reference with the coordinate start=23528
    Prefix
    therapy Число пациентов с риском No. at Risk 634935181030 2920114100 503225121 3626137 6 31 0 0 ОР (95 % ДИ) HR (95 % CI) 0,56 (0,32–0,99) ОР (95% ДИ) HR (95 % CI) 0,73 (0,42–1,25) аб Рис. 4. Общая выживаемость (ОВ) в группах пациентов, получавших терапию ниволумабом, с ВПЧ-позитивным (а) и ВПЧ-негативным (б) плоско клеточным раком органов головы и шеи (адаптировано из
    Exact
    [22, appendix]
    Suffix
    ). ВПЧ – вирус папилломы человека, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков, PD-L1 – лиганд к рецептору программируемой смерти 1 Fig. 4. Overall survival (OS) of patients with HPV-positive (а) and HPV-negative (б) head and neck squamous cell carcinoma treated with nivolumab (adapted from [22, appendix]).

  9. In-text reference with the coordinate start=23832
    Prefix
    ВПЧ – вирус папилломы человека, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков, PD-L1 – лиганд к рецептору программируемой смерти 1 Fig. 4. Overall survival (OS) of patients with HPV-positive (а) and HPV-negative (б) head and neck squamous cell carcinoma treated with nivolumab (adapted from
    Exact
    [22, appendix]
    Suffix
    ). HPV – the human papilloma virus, CI – confidence interval, HR – hazard ratio, PD-L1 – ligand to programmed death receptor 1 Таблица 2. Нежелательные явления терапии у пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [23]), n (%) Table 2.

23
Haddad R. et al. Treatment beyond progression with nivolumab in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in the Phase 3 Checkmate 141 Study. Poster presented at the American Association for Cancer Research Annual Meeting; April 1–5, 2017; Washington, DC, USA.
Total in-text references: 7
  1. In-text reference with the coordinate start=10204
    Prefix
    С учетом того, что ПРГШ имеет самую высокую частоту мутаций среди всех солидных опухолей и практическую схожесть спектра этих мутаций с опухолями курильщиков, Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из
    Exact
    [23]
    Suffix
    ) Table 1. Characteristics of patients included in the CheckMate 141 study (adapted from [23]) Характеристика Parameter 1-я группа (ниволумаб), n = 240 1st group (nivolumab), n = 240 2-я группа (стандартная терапия), n = 121 2nd groups (standard therapy), n = 121 Общее число пациентов, N = 361 Total number of patients, N = 361 Возраст Age Медиана (диапазон) Median (range)

  2. In-text reference with the coordinate start=10296
    Prefix
    С учетом того, что ПРГШ имеет самую высокую частоту мутаций среди всех солидных опухолей и практическую схожесть спектра этих мутаций с опухолями курильщиков, Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [23]) Table 1. Characteristics of patients included in the CheckMate 141 study (adapted from
    Exact
    [23]
    Suffix
    ) Характеристика Parameter 1-я группа (ниволумаб), n = 240 1st group (nivolumab), n = 240 2-я группа (стандартная терапия), n = 121 2nd groups (standard therapy), n = 121 Общее число пациентов, N = 361 Total number of patients, N = 361 Возраст Age Медиана (диапазон) Median (range) Не менее 75 лет, n (%) Over 75 years, n (%) Мужчины, n (%) Males, n (%) 59 (29–83) 12 (5,

  3. In-text reference with the coordinate start=20173
    Prefix
    как физическое состояние, настроение, уровень общения с окружающими, в то время как в группе ниволумаба эти показатели практически не ухудшались, а в некоторых случаях даже незначительно улучшались. Чуть позднее R. Haddad с соавт. представили интересные данные оценки результатов лечения в группе пациентов с рентгенологическими признаками прогрессии на фоне терапии ниволумабом
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Феномен атипического рентгенологического противоопухолевого эффекта хорошо известен у пациентов, получающих терапию ингибиторами иммунного ответа. В результате инфильтрации опухолевого очага иммунными клетками происходит увеличение его размеров.

  4. In-text reference with the coordinate start=24075
    Prefix
    HPV – the human papilloma virus, CI – confidence interval, HR – hazard ratio, PD-L1 – ligand to programmed death receptor 1 Таблица 2. Нежелательные явления терапии у пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из
    Exact
    [23]
    Suffix
    ), n (%) Table 2. Treatment-related adverse events in patients included in the CheckMate 141 study (adapted from [23]), n (%) Нежелательное явление Side effects 1-я группа (ниволумаб), N = 236 1st group (nivolumab), N = 236 2-я группа (стандартная терапия), N = 111 2nd groups (standard therapy), N = 111 Любая степень Any grade III и IV степени Grade 3 and 4 Любая степень Any grade III и IV

  5. In-text reference with the coordinate start=24191
    Prefix
    Нежелательные явления терапии у пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [23]), n (%) Table 2. Treatment-related adverse events in patients included in the CheckMate 141 study (adapted from
    Exact
    [23]
    Suffix
    ), n (%) Нежелательное явление Side effects 1-я группа (ниволумаб), N = 236 1st group (nivolumab), N = 236 2-я группа (стандартная терапия), N = 111 2nd groups (standard therapy), N = 111 Любая степень Any grade III и IV степени Grade 3 and 4 Любая степень Any grade III и IV степени Grade 3 and 4 Астения, слабость Asthenia, weakness33 (14,0)5 (2,1)19 (17,1)3 (2,7) Тошнота Nausea20 (8,5

  6. In-text reference with the coordinate start=27243
    Prefix
    За период наблюдения не было отмечено увеличения частоты и выраженности побочных эффекРис. 5. Выраженность регрессии опухоли в группе с рентгенологической прогрессией после продолжения терапии ниволумабом (цитируется по
    Exact
    [23]
    Suffix
    ). PD-L1 – лиганд к рецептору программируемой смерти 1 Fig. 5. Tumor regression grade in patients with radiographic progression after continuing nivolumab therapy (ciadapted from [23]).

  7. In-text reference with the coordinate start=27437
    Prefix
    Выраженность регрессии опухоли в группе с рентгенологической прогрессией после продолжения терапии ниволумабом (цитируется по [23]). PD-L1 – лиганд к рецептору программируемой смерти 1 Fig. 5. Tumor regression grade in patients with radiographic progression after continuing nivolumab therapy (ciadapted from
    Exact
    [23]
    Suffix
    ). PD-L1 – ligand to programmed death receptor 1 Группа Group Медиана ОВ, мес (95 % ДИ) Median OS, month (95 % CI) ОР (95 % ДИ) HR (95 % CI) Ниволумаб, n = 52 Nivolumab, n = 527,7 (3,1–13,8) C0,56 (0,33–0,95)тандартная терапия, n = 26 Standard therapy, n = 263,3 (2,1–6,4) Месяц / Month 0369121518212427 0 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 523427221897510 2616106411100 Ниволумаб Nivolumab

24
Gillison M.L. et al. Presented at ASCO 2017, abstract 6019.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=26165
    Prefix
    Оказалось, что однолетняя ОВ была значительно выше в группе ниволумаба в сравнении с группой стандартной химиотерапии – 39,2 % против 15,4 % (рис. 6). Частота объективных ответов составила 19,2 % (9,6; 32,5) в группе ниволумаба и 11,5 % (2,4; 30,2) в группе стандартной терапии
    Exact
    [24]
    Suffix
    . При дальнейшем увеличении периода наблюдения за всеми рандомизированными больными ОВ свыше 18 мес в группе ниволумаба составила 21,5 % в сравнении с 8,3 % в группе стандартной терапии (рис. 7).

  2. In-text reference with the coordinate start=28131
    Prefix
    523427221897510 2616106411100 Ниволумаб Nivolumab Cтандартнаятерапия Standard therapy Число пациентов с риском No. of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab Cтандартнаятерапия / Standard therapy 39,2 15,4 12-мес ОВ, % / 12-mo OS, % Рис. 6. Общая однолетняя выживаемость в группах пациентов, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию в качестве 1-й линии лечения рецидива (адаптировано из
    Exact
    [24]
    Suffix
    ). ОВ – общая выживаемость, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков Fig. 6. One-year overall survival of patients receiving nivolumab or standard chemotherapy (adapted from [24]). ОS – overall survival, CI – confidence interval, HR – hazard ratio -100 -75 -50 -25 0 25 50 75 * + PRPRPRPR PR +++ ++ ** * *** * ****** ** * * ++PRPR+++**********++ +++ + + + p16-положительные / p16 posi

  3. In-text reference with the coordinate start=28315
    Prefix
    Общая однолетняя выживаемость в группах пациентов, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию в качестве 1-й линии лечения рецидива (адаптировано из [24]). ОВ – общая выживаемость, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков Fig. 6. One-year overall survival of patients receiving nivolumab or standard chemotherapy (adapted from
    Exact
    [24]
    Suffix
    ). ОS – overall survival, CI – confidence interval, HR – hazard ratio -100 -75 -50 -25 0 25 50 75 * + PRPRPRPR PR +++ ++ ** * *** * ****** ** * * ++PRPR+++**********++ +++ + + + p16-положительные / p16 positive PD-L1 ≥1 % PD-L1 <1 % * увеличение целевых опухолевых поражений более чем на 20 % на момент прогрессирования / >20 % increase in target lesion at time of progress

  4. In-text reference with the coordinate start=33114
    Prefix
    / Month 03691215182124 0 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 Ниволумаб Nivolumab Cтандартнаятерапия Standard therapy Число пациентов с риском No. of patients at risk 19,7 % 34,0% 21,5% 8,3% CНиволумаб / Nivolumabтандартнаятерапия / Standard therapy Рис. 7. Общая выживаемость (ОВ) свыше 1 года для всех рандомизированных больных, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию (адаптировано из
    Exact
    [24]
    Suffix
    ). ОВ – общая выживаемость, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков Fig. 7. Overall survival (OS) over 1 year in patients receiving nivolumab or standard chemotherapy for all randomized patients (adapted from [24]).

  5. In-text reference with the coordinate start=33346
    Prefix
    ОВ – общая выживаемость, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков Fig. 7. Overall survival (OS) over 1 year in patients receiving nivolumab or standard chemotherapy for all randomized patients (adapted from
    Exact
    [24]
    Suffix
    ). ОS – overall survival, CI – confidence interval, HR – hazard ratio Таблица 3. Общая выживаемость в группах, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию, в зависимости от ВПЧ, PD-L-статуса и наличия предшествующей терапии цетуксимабом (адаптировано из [27]) Table 3.

25
Srivastava R.M., Lee S.C., Andrade Filho P.A. et al. Cetuximab-activated natural killer and dendabstractritic cells collaborate to trigger tumor antigenspecific T-cell immunity in head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2013;19:1858–72.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=29241
    Prefix
    В настоящее время известно, что цетуксимаб может индуцировать иммунный противоопухолевый ответ, а ассоциированная с ним блокада рецепторов эпидермального фактора роста приводит к снижению в опухолевых клетках экспрессии PD-L1, связанной с предшествующей гиперсекрецией интерферона γ при ПРГШ
    Exact
    [25, 26]
    Suffix
    . Таким образом, терапия цетуксимабом может влиять на результаты лечения пациентов с рецидивами ПРГШ. Были представлены данные по анализу результатов лечения в зависимости от наличия или отсутствия проведенной ранее терапии цетуксимабом.

26
Concha-Benavente F., Srivastava R.M., Trivedi S. et al. Identification of the CellIntrinsic and -Extrinsic Pathways Downstream of EGFR and IFNγ That Induce PD-L1 Expression in Head and Neck Cancer. Cancer Res 2016;76(5):1031–43.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=29241
    Prefix
    В настоящее время известно, что цетуксимаб может индуцировать иммунный противоопухолевый ответ, а ассоциированная с ним блокада рецепторов эпидермального фактора роста приводит к снижению в опухолевых клетках экспрессии PD-L1, связанной с предшествующей гиперсекрецией интерферона γ при ПРГШ
    Exact
    [25, 26]
    Suffix
    . Таким образом, терапия цетуксимабом может влиять на результаты лечения пациентов с рецидивами ПРГШ. Были представлены данные по анализу результатов лечения в зависимости от наличия или отсутствия проведенной ранее терапии цетуксимабом.

27
Ferris R.L. et al. Presented at ASCO 2017, abstract 6020.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=29902
    Prefix
    Улучшение ОВ и ВБП происходило, как и ранее, в группе терапии ниволумабом в сравнении с группой стандартной химиотерапии вне зависимости от этого фактора. ОВ за 12 мес в группе ниволумаба составила 31,3 % у ранее получавших цетуксимаб и 38,5 % у ранее не получавших цетуксимаб пациентов
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Интересно, что влияние предшествующего лечения цетуксимабом проявлялось в сторону улучшения отдаленных показателей только в группе стандартной химиотерапии. Так, ОВ за 12 мес в этой группе составила 25,4 % у пациентов, получавших ранее цетуксимаб, и 11,0 % у не получавших подобной терапии.

  2. In-text reference with the coordinate start=33668
    Prefix
    ОS – overall survival, CI – confidence interval, HR – hazard ratio Таблица 3. Общая выживаемость в группах, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию, в зависимости от ВПЧ, PD-L-статуса и наличия предшествующей терапии цетуксимабом (адаптировано из
    Exact
    [27]
    Suffix
    ) Table 3. Overall survival of patients receiving nivolumab or standard chemotherapy depending on their HPV and PD-L status and previous therapy with cetuximab (adapted from [27]) Параметр Parameter Ниволумаб Nivolumab Химиотерапия ChemotherapyОтношение рисков (95 % ДИ) Hazard ratio (95% CI) В пользу Better approach n Медиана ОВ, мес Median OS, months n Медиана ОВ, мес Median OS,

  3. In-text reference with the coordinate start=33844
    Prefix
    Общая выживаемость в группах, получавших ниволумаб и стандартную химиотерапию, в зависимости от ВПЧ, PD-L-статуса и наличия предшествующей терапии цетуксимабом (адаптировано из [27]) Table 3. Overall survival of patients receiving nivolumab or standard chemotherapy depending on their HPV and PD-L status and previous therapy with cetuximab (adapted from
    Exact
    [27]
    Suffix
    ) Параметр Parameter Ниволумаб Nivolumab Химиотерапия ChemotherapyОтношение рисков (95 % ДИ) Hazard ratio (95% CI) В пользу Better approach n Медиана ОВ, мес Median OS, months n Медиана ОВ, мес Median OS, months ниволумаба Nivolumab better химиотерапии chemotherapy better Пациенты, получавшие ранее цетуксимаб Patients that have previously received cetuximab Статус форм вируса

  4. In-text reference with the coordinate start=36726
    Prefix
    схема покажет свою эффективность в группе пациентов с ПРГШ, не ассоциированным с ВПЧ-инфекцией, т. е. при наличии опухолей, обладающих высоким уровнем мутационной нагрузки и связанной с ней иммуногенностью. Рис. 8. Выраженность противоопухолевого ответа в группе получавших ниволумаб пациентов в зависимости от наличия или отсутствия проведенной ранее терапии цетуксимабом (адаптировано из
    Exact
    [27]
    Suffix
    ) Fig. 8. Intensity of anti-tumor response in patients receiving nivolumab depending on the previous therapy with cetuximab (adapted from [27]) 0 25 50 75 100 0 25 50 75 100 −25 −50 −75 −100 −25 −50 −75 −100 *Подтвержденные ответы / Confirmed responses Пациенты, получавшие цетуксимаб ранее ⁄ Patients that have previously received cetuximab Пациенты, не получавшие цетуксимаб ранее ⁄ Patients t

  5. In-text reference with the coordinate start=36867
    Prefix
    Выраженность противоопухолевого ответа в группе получавших ниволумаб пациентов в зависимости от наличия или отсутствия проведенной ранее терапии цетуксимабом (адаптировано из [27]) Fig. 8. Intensity of anti-tumor response in patients receiving nivolumab depending on the previous therapy with cetuximab (adapted from
    Exact
    [27]
    Suffix
    ) 0 25 50 75 100 0 25 50 75 100 −25 −50 −75 −100 −25 −50 −75 −100 *Подтвержденные ответы / Confirmed responses Пациенты, получавшие цетуксимаб ранее ⁄ Patients that have previously received cetuximab Пациенты, не получавшие цетуксимаб ранее ⁄ Patients that have never received cetuximab Очевидно, что необходим поиск нового направления в прогнозе реакции организма на лечение ингибиторами и

28
Concha-Benavente F. et al. Presented at ASCO 2017, abstract 6050. Статья поступила: 29.09.2017. Принята в печать: 23.10.2017. Article received: 29.09.2017. Accepted for publication: 23.10.2017.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31512
    Prefix
    Получены данные о некой корреляции этих показателей с выраженностью противоопухолевой активности ниволумаба, однако все результаты были недостоверными. Исследователи сделали вывод о том, что лучше проводить оценку подобных показателей в лимфоцитах, инфильтрирующих опухоль
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Заключение Использование ингибиторов иммунного ответа в терапии ПРГШ является перспективным направлением, способным улучшить результаты лечения пациентов с этим тяжелым заболеванием.