The 35 references with contexts in paper T. Braunschweig, A. Lewandrowski, D. Smeets, M. Bolotin V., Т. Брауншвейг, А. Левандровски, Д. Смеетс, М. Болотин В. (2015) “ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ГОЛОВЫ И ШЕИ: НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ? // SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK: NEW AVENUES OF TREATMENT?” / spz:neicon:ogsh:y:2013:i:3:p:4-10

1
Haddad R.I. and D.M. Shin. Recent advances in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359(11):1143–54.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5892
    Prefix
    However, it is discussed and under investigation whether a subset of head and neck squamous cell carcinomas Введение Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает 6-е место среди всех злокачественных опухолей в мире. Соотношение заболеваемости между мужчинами и женщинами – 2:1
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . Не вызывает сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков [3]. С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани [4, 5].

2
Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60(5):277–300.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5892
    Prefix
    However, it is discussed and under investigation whether a subset of head and neck squamous cell carcinomas Введение Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает 6-е место среди всех злокачественных опухолей в мире. Соотношение заболеваемости между мужчинами и женщинами – 2:1
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . Не вызывает сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков [3]. С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани [4, 5].

3
Brennan J.A., Boyle J.O., Koch W.M. et al. Association between cigarette smoking and mutation of the p53 gene in squamouscell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 1995;332(11):712–7.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6077
    Prefix
    Соотношение заболеваемости между мужчинами и женщинами – 2:1 [1, 2]. Не вызывает сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков
    Exact
    [3]
    Suffix
    . С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани [4, 5]. Однако в последние годы больше внимания стало уделяться риску развития злокачественных опухолей ротоглотки на фоне ВПЧ-инфекции.

4
Syrjanen K., Syrjanen S. and Pyrhonen S. Human papilloma virus (HPV) antigens in lesions of laryngeal squamous cell carcinomas. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1982;44(6):323–34.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6211
    Prefix
    Не вызывает сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков [3]. С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Однако в последние годы больше внимания стало уделяться риску развития злокачественных опухолей ротоглотки на фоне ВПЧ-инфекции. Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа.

5
Syrjanen K.J. and Surjanen S.M. Histological evidence for the presence of condylomatous epithelial lesions in association with laryngeal squamous cell carcinoma. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1981;43(4):181–94.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6211
    Prefix
    Не вызывает сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков [3]. С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Однако в последние годы больше внимания стало уделяться риску развития злокачественных опухолей ротоглотки на фоне ВПЧ-инфекции. Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа.

6
Quintero K., Giraldo G.A., Uribe M.L. et al. Human papillomavirus types in cases of squamous cell carcinoma of head and neck in Colombia. Braz J Otorhinolaryngol 2013;79(3):375–81.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6597
    Prefix
    Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа. Оба подтипа вируса являются факторами высокого риска
    Exact
    [6–10]
    Suffix
    . За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 % [11].

7
Curado M.P. and Boyle P. Epidemiology of head and neck squamous cell carcinoma not related to tobacco or alcohol. Curr Opin Oncol 2013;25(3):229–34.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=6597
    Prefix
    Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа. Оба подтипа вируса являются факторами высокого риска
    Exact
    [6–10]
    Suffix
    . За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 % [11].

  2. In-text reference with the coordinate start=7035
    Prefix
    При анализе возраста пациентов мы установили, что ВПЧ-ассоциированный плоскоклеточный рак ротоглотки чаще всего встречается у пациентов моложе 50 лет [9]; аналогичные данные были получены Curad et al. в 2013 г.
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Хотя гистологические признаки ВПЧассоциированного и ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака являются одинаковыми (см. рис. 1в, г), для проведения дальнейших исследований и разработки различных лечебных подходов необходимо разделять эти 2 данных варианта опухолей.

8
Monsjou H.S., van Velthuysen M.L., van den Brekel M.W. et al. Human papillomavirus status in young patients with head and neck squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2012;130(8):1806–12.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6597
    Prefix
    Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа. Оба подтипа вируса являются факторами высокого риска
    Exact
    [6–10]
    Suffix
    . За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 % [11].

9
Smeets D., Ertmer K., Braunschweig T., Bolotin M.V. HPV in squamous epithelial lesions of the head and neck: different affection of different tumors. Tumors of the head and neck (in russian) 2011;1:61–5.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=6597
    Prefix
    Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа. Оба подтипа вируса являются факторами высокого риска
    Exact
    [6–10]
    Suffix
    . За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 % [11].

  2. In-text reference with the coordinate start=6972
    Prefix
    За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 % [11]. При анализе возраста пациентов мы установили, что ВПЧ-ассоциированный плоскоклеточный рак ротоглотки чаще всего встречается у пациентов моложе 50 лет
    Exact
    [9]
    Suffix
    ; аналогичные данные были получены Curad et al. в 2013 г. [7]. Хотя гистологические признаки ВПЧассоциированного и ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака являются одинаковыми (см. рис. 1в, г), для проведения дальнейших исследований и разработки различных лечебных подходов необходимо разделять эти 2 данных варианта опухолей.

  3. In-text reference with the coordinate start=12420
    Prefix
    Участки вирусной ДНК (E6 и E7) специфически взаимодействуют с белками, кодируемыми этими двумя генами, в результате чего запускается неконтролируемая пролиферация клеток и подавляется апоптоз
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Согласно нескольким публикациям и нашим данным белок, кодируемый геном p16 INK4A, является наиболее целесообразным для диагностики косвенным белковым маркером наличия ВПЧ-инфекции высокого риска [9, 10, 21].

  4. In-text reference with the coordinate start=12626
    Prefix
    Согласно нескольким публикациям и нашим данным белок, кодируемый геном p16 INK4A, является наиболее целесообразным для диагностики косвенным белковым маркером наличия ВПЧ-инфекции высокого риска
    Exact
    [9, 10, 21]
    Suffix
    . При ВПЧ-негативном ПРГШ, который зачастую сопровождается наличием мутации гена CDKN2A, отмечается мутация гена p16 INK4A, в результате которой перестает синтезироваться белок p16. Иммуногистохимическое окрашивание, направленное на выявление p16 INK4A, является высокоэфРис. 1.

10
Thomas J. and Primeaux T. Is p16 immunohistochemistry a more cost-effective method for identification of human papilloma virus-associated head and neck squamous cell carcinoma? Ann Diagn Pathol 2012;16(2): 91–9.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=6597
    Prefix
    Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа. Оба подтипа вируса являются факторами высокого риска
    Exact
    [6–10]
    Suffix
    . За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 % [11].

  2. In-text reference with the coordinate start=12626
    Prefix
    Согласно нескольким публикациям и нашим данным белок, кодируемый геном p16 INK4A, является наиболее целесообразным для диагностики косвенным белковым маркером наличия ВПЧ-инфекции высокого риска
    Exact
    [9, 10, 21]
    Suffix
    . При ВПЧ-негативном ПРГШ, который зачастую сопровождается наличием мутации гена CDKN2A, отмечается мутация гена p16 INK4A, в результате которой перестает синтезироваться белок p16. Иммуногистохимическое окрашивание, направленное на выявление p16 INK4A, является высокоэфРис. 1.

11
National Cancer Registry Ireland Cancer Trends, 2011.10.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6810
    Prefix
    За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 %
    Exact
    [11]
    Suffix
    . При анализе возраста пациентов мы установили, что ВПЧ-ассоциированный плоскоклеточный рак ротоглотки чаще всего встречается у пациентов моложе 50 лет [9]; аналогичные данные были получены Curad et al. в 2013 г. [7].

12
Kelley M.J., Otterson G.A. et al. CDKN2 in HPV-positive and HPV-negative cervical-carcinoma cell lines. Int J Cancer 1995;63(2):226–30.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7956
    Prefix
    Ген p16(ink4A) является специфическим вариантом гена CDKN2A, локализующимся рядом со сплайс-вариантом p14(ARF), и представляет собой косвенный маркер ВПЧ-инфекции, ассоциированной с высоким риском развития рака шейки матки
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . В связи с автоматизацией генного секвенирования и использования мощных аппаратов, способных анализировать до 6 млрд пар азотистых оснований за 24 ч, был предложен термин «секвенирование нового поколения» [14].

13
Klaes R., Friedrich T., Spitkovsky D. et al. Overexpression of p16(INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri. Int J Cancer 2001;92(2):276–84.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7956
    Prefix
    Ген p16(ink4A) является специфическим вариантом гена CDKN2A, локализующимся рядом со сплайс-вариантом p14(ARF), и представляет собой косвенный маркер ВПЧ-инфекции, ассоциированной с высоким риском развития рака шейки матки
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . В связи с автоматизацией генного секвенирования и использования мощных аппаратов, способных анализировать до 6 млрд пар азотистых оснований за 24 ч, был предложен термин «секвенирование нового поколения» [14].

  2. In-text reference with the coordinate start=11963
    Prefix
    Новая предложенная методика, заключающаяся в гибридизации in situ ДНК, специфичной в отношении ВПЧ, оказалась низкочувствительной и низкоспецифичной [20]. Согласно опубликованным в 2001 г. данным, ВПЧ-инфицирование высокого риска эпителия шейки матки сопровождается экспрессией опухолевыми клетками гена p16 INK4a
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Повышение активности гена p16 INK4A является следствием того, что на фоне инфицирования ВПЧ высокого риска происходит подавление активности или полная инактивация 2 генов-онкосупрессоров, таких как p53 и генсупрессор ретинобластомы (Rbl).

14
Mardis E.R. Next-generation DNA sequencing methods. Annu Rev Genomics Hum Genet 2008;9:387–402.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8174
    Prefix
    В связи с автоматизацией генного секвенирования и использования мощных аппаратов, способных анализировать до 6 млрд пар азотистых оснований за 24 ч, был предложен термин «секвенирование нового поколения»
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В настоящее время многие исследователи с помощью данных аппаратов изучают целые экзомы опухолей. Генетический материал 2 подтипов ПРГШ (ВПЧ-ассоциированного и ВПЧ-негативного, связанного с курением и употреблением алкоголя) характеризуется различными результатами при секвенировании [15].

15
Lechner M., Frampton G., Fenton T. et al. Targeted next-generation sequencing of head and neck squamous cell carcinoma identifies novel genetic alterations in HPV+ and HPV- tumors. Genome Med 2013;5(5):49.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8483
    Prefix
    Генетический материал 2 подтипов ПРГШ (ВПЧ-ассоциированного и ВПЧ-негативного, связанного с курением и употреблением алкоголя) характеризуется различными результатами при секвенировании
    Exact
    [15]
    Suffix
    . При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается лишь небольшое количество мутаций. В основном это мутации гена PIK3CA, которые сопровождаются изменением функций клетки и автономной активацией AKT-сигнального пути (рис. 2).

16
Stransky N., Egloff A.M., Tward A.D. et al. The mutational landscape of head and neck squamous cell carcinoma. Science 2011;333(6046):1157–60.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9076
    Prefix
    Другие семейства сигнальных генов, активность которых регулируется тирозинкиназными рецепторами (см. рис. 2), также подвергаются мутациям (рис. 3), однако с меньшей частотой (в 5–8 % случаев)
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Так, например, при плоскоклеточном раке легкого может наблюдаться амплификация гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов 1-го типа (FGRF1) [16, 17]. При аденокарциномах, таких как аденокарцинома легкого, зачастую диагностируется мутация генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и белок KRAS.

  2. In-text reference with the coordinate start=9239
    Prefix
    Другие семейства сигнальных генов, активность которых регулируется тирозинкиназными рецепторами (см. рис. 2), также подвергаются мутациям (рис. 3), однако с меньшей частотой (в 5–8 % случаев) [16]. Так, например, при плоскоклеточном раке легкого может наблюдаться амплификация гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов 1-го типа (FGRF1)
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . При аденокарциномах, таких как аденокарцинома легкого, зачастую диагностируется мутация генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и белок KRAS. Эта мутация сопровождается самоактивацией RAS-RAF сигнального пути и пролиферацией опухолевых клеток (см. рис. 2).

17
Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2012;489(7417):519–25.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9239
    Prefix
    Другие семейства сигнальных генов, активность которых регулируется тирозинкиназными рецепторами (см. рис. 2), также подвергаются мутациям (рис. 3), однако с меньшей частотой (в 5–8 % случаев) [16]. Так, например, при плоскоклеточном раке легкого может наблюдаться амплификация гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов 1-го типа (FGRF1)
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . При аденокарциномах, таких как аденокарцинома легкого, зачастую диагностируется мутация генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и белок KRAS. Эта мутация сопровождается самоактивацией RAS-RAF сигнального пути и пролиферацией опухолевых клеток (см. рис. 2).

18
Bissada E., Abboud O., Abou Chacra Z. et al. Prevalence of K-RAS Codons 12 and 13 Mutations in Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Impact on Clinical Outcomes. Int J Otolaryngol 2013;2013:848021.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9660
    Prefix
    Эта мутация сопровождается самоактивацией RAS-RAF сигнального пути и пролиферацией опухолевых клеток (см. рис. 2). При ПРГШ мутации в 12-м кодоне гена KRAS наблюдаются только в 3 % случаев и не влияют на ответ на прогноз
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Мутации гена EGFR отсутствуют, и лишь в небольшом проценте случаев наблюдается амплификация EGFR [19]. Диагностика Основной метод диагностики ПРГШ – биопсия. Для постановки точного диагноза обычно бывает достаточно проведения гистологического исследования со стандартной окраской препарата гематоксилином и эозином (см. рис. 1а).

19
Leemans C.R., Braakhuis B.J. and Brakenhoff R.H. The molecular biology of head and neck cancer. Nat Rev Cancer
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=9763
    Prefix
    При ПРГШ мутации в 12-м кодоне гена KRAS наблюдаются только в 3 % случаев и не влияют на ответ на прогноз [18]. Мутации гена EGFR отсутствуют, и лишь в небольшом проценте случаев наблюдается амплификация EGFR
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Диагностика Основной метод диагностики ПРГШ – биопсия. Для постановки точного диагноза обычно бывает достаточно проведения гистологического исследования со стандартной окраской препарата гематоксилином и эозином (см. рис. 1а).

  2. In-text reference with the coordinate start=17071
    Prefix
    Однако необходимо подчеркнуть, что в неясных ситуациях при очаговом характере окрашивания рекомендуется проведение исследований, направленных на выявление ДНК ВПЧ. Стандартом лечения распространенного ПРГШ является проведение лучевой терапии зачастую в сочетании с химиотерапией цетуксимабом (моноклональное антитело, подавляющее активность EGFR)
    Exact
    [19, 22]
    Suffix
    . При анализе результатов лечения было достоверно показано, что пациенты с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком имеют лучший прогноз. Положительные результаты иммуногистохимического анализа, направленного на выявление p16 INK4A, были расценены как наилучший прогностический маркер при плоско клеточном раке ротоглотки [23, 24].

  3. In-text reference with the coordinate start=18713
    Prefix
    же в ряде исследований было показано, что при ВПЧ-негативных опухолях, ассоциированных с курением и употреблением алкоголя, имеются несколько фокусов малигнизации в эпителии, в отличие от ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака, который представлен одним фокусом малигнизации. Эти данные так же объясняют тот факт, что при ВПЧ-негативных карциномах рецидивы возникают гораздо чаще
    Exact
    [19]
    Suffix
    . новые методы лечения Моноклональные антитела (антитела к CD20, ритуксимаб) впервые стали использоваться при лечении злокачественных опухолей в конце 1980-х годов [26]. В настоящее время эффективность данных препаратов не вызывает сомнения и они включены в протоколы лечения различных злокачественных опухолей.

  4. In-text reference with the coordinate start=19311
    Prefix
    Так, например, при аденокарциномах, которые избыточно экспрессируют белок HER2/neu или EGFR, успешно используются такие моноклональные антитела, как трастузумаб и цетуксимаб. Как уже было сказано ранее, цетуксимаб вошел в стандарты лечения даже ПРГШ
    Exact
    [19, 22]
    Suffix
    . Новым поколением лекарственных средств, пришедшим на смену моноклональным антителам, являются низкомолекулярные препараты, которые подавляют звенья сигнальных путей и активность других белковых структур.

20
1;11(1):9–22. 20. Schlecht N.F., Brandwein-Gensler M., Nuovo G.J. et al. A comparison of clinically utilized human papillomavirus detection methods in head and neck cancer. Mod Pathol 2011;24(10): 1295–305.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11790
    Prefix
    Данный метод исследования является продолжительным (2 сут) и дорогостоящим. Новая предложенная методика, заключающаяся в гибридизации in situ ДНК, специфичной в отношении ВПЧ, оказалась низкочувствительной и низкоспецифичной
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Согласно опубликованным в 2001 г. данным, ВПЧ-инфицирование высокого риска эпителия шейки матки сопровождается экспрессией опухолевыми клетками гена p16 INK4a [13]. Повышение активности гена p16 INK4A является следствием того, что на фоне инфицирования ВПЧ высокого риска происходит подавление активности или полная инактивация 2 генов-онкосупрессоров, таких как p53 и генсупрессо

21
El-Naggar A.K. and Westra W.H. p16 expression as a surrogate marker for HPV-related oropharyngeal carcinoma: A guide for interpretative relevance and consistency. Head Neck 2012;34(4):459–61.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12626
    Prefix
    Согласно нескольким публикациям и нашим данным белок, кодируемый геном p16 INK4A, является наиболее целесообразным для диагностики косвенным белковым маркером наличия ВПЧ-инфекции высокого риска
    Exact
    [9, 10, 21]
    Suffix
    . При ВПЧ-негативном ПРГШ, который зачастую сопровождается наличием мутации гена CDKN2A, отмечается мутация гена p16 INK4A, в результате которой перестает синтезироваться белок p16. Иммуногистохимическое окрашивание, направленное на выявление p16 INK4A, является высокоэфРис. 1.

22
Specenier P. and Vermorken J.B. Cetuximab: its unique place in head and neck cancer treatment. Biologics 2013;7:77–90.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=17071
    Prefix
    Однако необходимо подчеркнуть, что в неясных ситуациях при очаговом характере окрашивания рекомендуется проведение исследований, направленных на выявление ДНК ВПЧ. Стандартом лечения распространенного ПРГШ является проведение лучевой терапии зачастую в сочетании с химиотерапией цетуксимабом (моноклональное антитело, подавляющее активность EGFR)
    Exact
    [19, 22]
    Suffix
    . При анализе результатов лечения было достоверно показано, что пациенты с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком имеют лучший прогноз. Положительные результаты иммуногистохимического анализа, направленного на выявление p16 INK4A, были расценены как наилучший прогностический маркер при плоско клеточном раке ротоглотки [23, 24].

  2. In-text reference with the coordinate start=19311
    Prefix
    Так, например, при аденокарциномах, которые избыточно экспрессируют белок HER2/neu или EGFR, успешно используются такие моноклональные антитела, как трастузумаб и цетуксимаб. Как уже было сказано ранее, цетуксимаб вошел в стандарты лечения даже ПРГШ
    Exact
    [19, 22]
    Suffix
    . Новым поколением лекарственных средств, пришедшим на смену моноклональным антителам, являются низкомолекулярные препараты, которые подавляют звенья сигнальных путей и активность других белковых структур.

23
Granata R., Miceli R., Orlandi E. et al. Tumor stage, human papillomavirus and smoking status affect the survival of patients with oropharyngeal cancer: an Italian validation study. Ann Oncol 2012;23(7):1832–7.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17428
    Prefix
    Положительные результаты иммуногистохимического анализа, направленного на выявление p16 INK4A, были расценены как наилучший прогностический маркер при плоско клеточном раке ротоглотки
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . При наличии экспрессии белка p16 5-летняя выживаемость составила 60 %, в то время как при отсутствии экспрессии данного белка аналогичный показатель составил 24,5 %. Даже при наличии отдаленных метастазов прогноз у пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки, ассоциированным с экспрессией белка p16, значительно лучше, чем у больных с отсутствием экспрессии данного белка.

24
Chen Y.J., Rau K.M., Chien C.Y. et al. High p16 expression predicts a positive response to chemoradiotherapy in stage IVa/b head and neck squamous cell carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev 2011;12(3):649–55.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17428
    Prefix
    Положительные результаты иммуногистохимического анализа, направленного на выявление p16 INK4A, были расценены как наилучший прогностический маркер при плоско клеточном раке ротоглотки
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . При наличии экспрессии белка p16 5-летняя выживаемость составила 60 %, в то время как при отсутствии экспрессии данного белка аналогичный показатель составил 24,5 %. Даже при наличии отдаленных метастазов прогноз у пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки, ассоциированным с экспрессией белка p16, значительно лучше, чем у больных с отсутствием экспрессии данного белка.

25
Fischer C.A., Kampmann M., Zlobec I. et al. p16 expression in oropharyngeal cancer: its impact on staging and prognosis compared with the conventional clinical staging parameters. Ann Oncol 2010;21(10):1961–6.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18301
    Prefix
    Однако все они оказались менее прогностически значимыми, чем результаты иммуногистохимического анализа, направленного на определение p16 INK4А. Наряду с некоторыми авторами мы предлагаем включить в классификацию опухолей такой дополнительный признак, как p16 INK4A-статус
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Так же в ряде исследований было показано, что при ВПЧ-негативных опухолях, ассоциированных с курением и употреблением алкоголя, имеются несколько фокусов малигнизации в эпителии, в отличие от ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака, который представлен одним фокусом малигнизации.

26
Press O.W., Appelbaum F., Ledbetter J.A. et al. Monoclonal antibody 1F5 (anti-CD20) serotherapy of human B cell lymphomas. Blood 1987;69(2):584–91.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18885
    Prefix
    Эти данные так же объясняют тот факт, что при ВПЧ-негативных карциномах рецидивы возникают гораздо чаще [19]. новые методы лечения Моноклональные антитела (антитела к CD20, ритуксимаб) впервые стали использоваться при лечении злокачественных опухолей в конце 1980-х годов
    Exact
    [26]
    Suffix
    . В настоящее время эффективность данных препаратов не вызывает сомнения и они включены в протоколы лечения различных злокачественных опухолей. Так, например, при аденокарциномах, которые избыточно экспрессируют белок HER2/neu или EGFR, успешно используются такие моноклональные антитела, как трастузумаб и цетуксимаб.

27
Newman S. Eribulin, a simplified ketone analog of the tubulin inhibitor halichondrin B, for the potential treatment of cancer. Curr Opin Investig Drugs 2007;8(12):1057–66.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19700
    Prefix
    Новым поколением лекарственных средств, пришедшим на смену моноклональным антителам, являются низкомолекулярные препараты, которые подавляют звенья сигнальных путей и активность других белковых структур. Эти ингибиторные молекулы могут взаимодействовать с рецепторами и подавлять выработку сигнальных белков или структурных белков митотического веретена
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Данные низкомолекулярные ингибиторы еще не утверждены в качестве стандартов лечения ПРГШ, но многие из них находятся на этапе клинических исследований. При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается небольшое количество специфических мутаций гена PIK3CA, благодаря чему имеется возможность таргетной терапии, направленной на сигнальный путь PICK3CA/AKT/mTOR.

28
Owonikoko T.K. and Khuri F.R. Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013;2013:395–401.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20218
    Prefix
    При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается небольшое количество специфических мутаций гена PIK3CA, благодаря чему имеется возможность таргетной терапии, направленной на сигнальный путь PICK3CA/AKT/mTOR. В ходе начальных исследований с использованием ингибиторов mTOR, таких как эверолимус и темсиролимус, были получены хорошие результаты
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . В случае ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака (см. рис. 3) основной мутацией является мутация гена, кодирующего белок p53 (62 % случаев). Данный ген является онкосупрессором, а мутация подавляет его активность.

29
Herzog A., Bian Y., Vander Broek R. et al. PI3K-mTOR inhibitor PF-04691502 anti-tumor activity is enhanced with induction of wild-type TP53 in human xenograft and murine knockout models of head and neck cancer. Clin Cancer Res 2013 May 2.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20218
    Prefix
    При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается небольшое количество специфических мутаций гена PIK3CA, благодаря чему имеется возможность таргетной терапии, направленной на сигнальный путь PICK3CA/AKT/mTOR. В ходе начальных исследований с использованием ингибиторов mTOR, таких как эверолимус и темсиролимус, были получены хорошие результаты
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . В случае ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака (см. рис. 3) основной мутацией является мутация гена, кодирующего белок p53 (62 % случаев). Данный ген является онкосупрессором, а мутация подавляет его активность.

30
Jiang T., Zhou C., Gu J. et al. Enhanced therapeutic effect of cisplatin on the prostate cancer in tumor-bearing mice by transfecting the attenuated Salmonella carrying a plasmid co-expressing p53 gene and mdm2 siRNA. Cancer Lett 2013 May 29.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20757
    Prefix
    Таким образом, одним из способов лечения ассоциированных с данной мутацией опухолей является внедрение немутантного гена p53 в опухолевые клетки для реактивации синтеза нормального белка p53. На данный момент исследуется эффект ингибиторов белка mdm2, который подавляет активность белка p53
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Среди других мутаций, которые наиболее часто встречаются при плоскоклеточном раке, – мутации в генах SYNE1 и NOTCH1, регулирующие процесс созревания и дифференцировки клеток (20 и 14 % соответственно).

31
Yabuuchi S., Pai S.G., Campbell N.R. et al. Notch signaling pathway targeted therapy suppresses tumor progression and metastatic spread in pancreatic cancer. Cancer Lett 2013;335(1):41–51.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=21310
    Prefix
    , которые наиболее часто встречаются при плоскоклеточном раке, – мутации в генах SYNE1 и NOTCH1, регулирующие процесс созревания и дифференцировки клеток (20 и 14 % соответственно). В исследованиях в эксперименте с ксенотрансплантатом рака поджелудочной железы удалось добиться успешного воздействия на сигнальный путь Notch с помощью экспериментальных препаратов
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Мутации гена CDKN2A, кодирующего белки-окносупрессоры p16 INK4A и p14 ARF, наблюдаются в 12 % случаев. При данных мутациях, так же как и при мутациях p53, проводятся исследования эффективности заместительной терапии, однако данные исследования все еще не достигли уровня клинических испытаний [32].

32
Allay J.A., Steiner M.S., Zhang Y. et al. Adenovirus p16 gene therapy for prostate cancer. World J Urol 2000;18(2):111–20.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=21621
    Prefix
    При данных мутациях, так же как и при мутациях p53, проводятся исследования эффективности заместительной терапии, однако данные исследования все еще не достигли уровня клинических испытаний
    Exact
    [32]
    Suffix
    . В некоторых случаях (8 и 7 % соответственно) отмечаются мутации генов PICK3CA и PTEN, благодаря чему при данной злокачественной опухоли также применяется методика, описанная ранее и направленная на воздействие на mTOR сигнальный путь.

33
Sadeqzadeh E., de Bock C.E. and Thorne R.F. Sleeping Giants: Emerging Roles for the Fat Cadherins in Health and Disease. Med Res Rev 2013 May 29.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22121
    Prefix
    Другими достаточно часто встречающимися мутациями являются мутации белков FAT1 и MILL2. FAT1 относится к белкам семейства кадгеринов, активирующих сигнальный путь WNT, однако его роль в таргетной терапии злокачественных опухолей еще не изучена
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Реже наблюдается амплификация тирозинкиназного рецептора FGFR1. Значимость данной амплификации на данный момент неясна, однако активация FGFR1 приводит к активации сигнальных путей, таких как RAS/RAF или AKT (представлены на рис. 2).

34
Ren M., Hong M., Liu G. et al. Novel FGFR inhibitor ponatinib suppresses the growth of non-small cell lung cancer cells overexpressing FGFR1. Oncol Rep 2013;29(6):2181–90.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22782
    Prefix
    данный момент в клинических исследованиях изучается эффективность применения специфических мультикиназных ингибиторов FGFR-рецепторов при различных типах злокачественных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого. При этом были достигнуты определенные успехи. Однако что касается ПРГШ, данные препараты все еще находятся на этапе доклинических испытаний на клеточных линиях
    Exact
    [34, 35]
    Suffix
    . Более подробная информация о текущих клинических исследованиях представлена в списке международных исследований, публикуемом Национальным институтом здравоохранения США в Бетесде и представленном на электронном ресурсе http:// www.clinicaltrials.gov.

35
Sweeny L., Liu Z., Lancaster W. et al. Inhibition of fibroblasts reduced head and neck cancer growth by targeting fibroblast growth factor receptor. Laryngoscope 2012;122(7):1539–44.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22782
    Prefix
    данный момент в клинических исследованиях изучается эффективность применения специфических мультикиназных ингибиторов FGFR-рецепторов при различных типах злокачественных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого. При этом были достигнуты определенные успехи. Однако что касается ПРГШ, данные препараты все еще находятся на этапе доклинических испытаний на клеточных линиях
    Exact
    [34, 35]
    Suffix
    . Более подробная информация о текущих клинических исследованиях представлена в списке международных исследований, публикуемом Национальным институтом здравоохранения США в Бетесде и представленном на электронном ресурсе http:// www.clinicaltrials.gov.