The 21 reference contexts in paper M. Brose S., F. Worden P., K. Newbold L., M. Guo, A. Hurria, M. Brose S., F. Worden P., K. Newbold L., M. Guo, A. Hurria (2018) “Влияние возраста пациентов на эффективность и безопасность ленватиниба при лечении радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы в исследовании III фазы SELECT // Effect of age on the efficacy and safety of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer in the phase III SELECT Trial” / spz:neicon:ogsh:y:2018:i:2:p:39-52

  1. Start
    3770
    Prefix
    Effect of age on the efficacy and safety of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer in the phase III SELECT Trial. J Clin Oncol 2017; 35(23):2692–9. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6472. Введение Почти в 15 % случаев дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) устойчив к терапии радио активным йодом
    Exact
    [1]
    Suffix
    , что ухудшает прогноз заболевания. Медиана выживаемости пациентов с метастатическим радио йодрефрактерным ДРЩЖ (РР ДРЩЖ) составляет примерно 3–6 лет, а уровень 10-летней выживаемости – около 10 % [1, 2].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3973
    Prefix
    Введение Почти в 15 % случаев дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) устойчив к терапии радио активным йодом [1], что ухудшает прогноз заболевания. Медиана выживаемости пациентов с метастатическим радио йодрефрактерным ДРЩЖ (РР ДРЩЖ) составляет примерно 3–6 лет, а уровень 10-летней выживаемости – около 10 %
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . На сегодняшний день для лечения РР ДРЩЖ в США и Европе одобрены 2 ин гибитора тирозинкиназ (ИТК) – сорафениб и ленватиниб. Оба препарата были одобрены на основании данных о выживаемости без прогрессирования (ВБП), полученных в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы [3, 4].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4345
    Prefix
    На сегодняшний день для лечения РР ДРЩЖ в США и Европе одобрены 2 ин гибитора тирозинкиназ (ИТК) – сорафениб и ленватиниб. Оба препарата были одобрены на основании данных о выживаемости без прогрессирования (ВБП), полученных в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    . Однако увеличение общей выживаемости (ОВ) при РР ДРЩЖ пока не продемонстрировано ни для сорафениба, ни для ленватиниба; а оптимальный порядок применения препаратов является предметом обсуждений.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4868
    Prefix
    Ленватиниб является пероральным мультитаргетным ИТК рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 1–3, рецепторов фактора роста фибробластов (fibroblast growth factor receptors, FGFR) 1–4, рецепторов тромбоцитарного фактора роста α, а также протоонкогенов RET и KIT
    Exact
    [5–7]
    Suffix
    . В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы SELECT (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid, «Изучение эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы») участвовали пациенты с РР ДРЩЖ [4].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5161
    Prefix
    В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы SELECT (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid, «Изучение эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы») участвовали пациенты с РР ДРЩЖ
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Ленватиниб продемонстрировал увеличение медианы ВБП на 14,7 мес по сравнению с плацебо (18,3 против 3,6 мес соответственно; отношение рис ков (ОР) 0,21, 99 % ДИ 0,14–0,31; p = 0,001) [4]. В исследовании SELECT пациенты перед рандомизацией были стратифицированы по возрасту, географическому региону и предшествующей таргетной терапии ингибиторами VEGF [4].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5349
    Prefix
    (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid, «Изучение эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы») участвовали пациенты с РР ДРЩЖ [4]. Ленватиниб продемонстрировал увеличение медианы ВБП на 14,7 мес по сравнению с плацебо (18,3 против 3,6 мес соответственно; отношение рис ков (ОР) 0,21, 99 % ДИ 0,14–0,31; p = 0,001)
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В исследовании SELECT пациенты перед рандомизацией были стратифицированы по возрасту, географическому региону и предшествующей таргетной терапии ингибиторами VEGF [4]. Возраст пациентов является одной из важнейших базовых характеристик, пожилой возраст – это независимый предиктор более низкой выживаемости при ДРЩЖ [8], при этом радиойод рефрактерные опухоли чаще наблюдаются у пациентов ста
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5517
    Prefix
    Ленватиниб продемонстрировал увеличение медианы ВБП на 14,7 мес по сравнению с плацебо (18,3 против 3,6 мес соответственно; отношение рис ков (ОР) 0,21, 99 % ДИ 0,14–0,31; p = 0,001) [4]. В исследовании SELECT пациенты перед рандомизацией были стратифицированы по возрасту, географическому региону и предшествующей таргетной терапии ингибиторами VEGF
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Возраст пациентов является одной из важнейших базовых характеристик, пожилой возраст – это независимый предиктор более низкой выживаемости при ДРЩЖ [8], при этом радиойод рефрактерные опухоли чаще наблюдаются у пациентов старшего возраста [9].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5669
    Prefix
    В исследовании SELECT пациенты перед рандомизацией были стратифицированы по возрасту, географическому региону и предшествующей таргетной терапии ингибиторами VEGF [4]. Возраст пациентов является одной из важнейших базовых характеристик, пожилой возраст – это независимый предиктор более низкой выживаемости при ДРЩЖ
    Exact
    [8]
    Suffix
    , при этом радиойод рефрактерные опухоли чаще наблюдаются у пациентов старшего возраста [9]. Данный субанализ, проведенный в рамках исследования SELECT по заранее предусмотренным в плане переменным, на правлен на изучение влияния возраста пациента на эффективность, безопасность и переносимость лечения ленватинибом.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5761
    Prefix
    Возраст пациентов является одной из важнейших базовых характеристик, пожилой возраст – это независимый предиктор более низкой выживаемости при ДРЩЖ [8], при этом радиойод рефрактерные опухоли чаще наблюдаются у пациентов старшего возраста
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Данный субанализ, проведенный в рамках исследования SELECT по заранее предусмотренным в плане переменным, на правлен на изучение влияния возраста пациента на эффективность, безопасность и переносимость лечения ленватинибом.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6720
    Prefix
    Более подробные сведения о дизайне исследования, критериях включения и протоколах лечения можно получить из первичного отчета SELECT (исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT01321554)
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Все процедуры проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией и местным законодательством. Протокол исследования был одобрен независимыми этическими комитетами, а также всеми экспертными советами участвующих в исследовании учреждений.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    8058
    Prefix
    Как определено независимым радиологическим обзором, первичной конечной точкой данного исследования была выбрана ВБП, которая оценивалась у всех пациентов в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей на терапию (версия 1.1) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
    Exact
    [10]
    Suffix
    . В качестве вторичных конечных точек приняли частоту объективного ответа (полный или частичный ответ), ОВ и безопасность. Частоту объективного ответа определяли с помощью независимых экспертов, а оценка безопасности включала в себя регистрацию симптомов и жизненно важных показателей, гематологические и биохимические лабораторные исследования, анализ мочи, электрокардиографию и эхокардиографию
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8744
    Prefix
    Нежелательные явления (НЯ) описывали в соответствии с критериями оценки тяжести нежелательных явлений Национального института рака США (версия 4.0) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Статистический анализ. Эффективность и безопасность рассчитывали для всей выборки пациентов, получивших как минимум 1 дозу препарата. Данная выборка была идентична популяции, в которой ранее оценивалась безопасность препарата.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    10803
    Prefix
    Из 612 пациентов, проверенных на предмет соответствия критериям включения, 392 пациента из 21 страны были включены в исследование и рандомизированы на 2 группы: 261 – в группу ленватиниба и 131 – в группу плацебо (рис. 1). Из этих пациентов 156 (39,8 %) были в возрасте >65 лет. Как указывалось ранее, группы были сопоставимы по исходным характеристикам
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Медианы возраста в группах не различались и составили 56 лет в обеих подгруппах более молодых пациентов (в группе ленватиниба – от 27 до 65 лет, в группе плацебо – от 21 до 65 лет) и 71 год в подгруппах пожилых пациентов (в группе ленватиниба – от 66 до 89 лет, в группе плацебо – от 66 до 81 года).
    (check this in PDF content)

  14. Start
    17060
    Prefix
    между подгруппами пациентов моложе и старше 65 лет как в группе ленватиниба (ОР 0,80; 95 % ДИ 0,54–1,18; p = 0,24 (нестратифицированный тест log-rank)), так и в группе плацебо (ОР 1,12; 95 % ДИ 0,74–1,71; p = 0,74 (нестратифицированный тест log-rank)). На момент прекращения сбора первичных данных медиана наблюдения составила 17,1 мес, а медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп
    Exact
    [4]
    Suffix
    . При стратификации по возрасту медиана ОВ была достигнута только в подгруппе пациентов старше 65 лет, получавших плацебо (медиана 18,4 мес; 95 % ДИ 13,3–20,3) (рис. 2б); для остальных пациентов медианы ОВ на тот момент достигнуты не были (рис. 2в).
    (check this in PDF content)

  15. Start
    27427
    Prefix
    Обсуждение В рамках исследования SELECT продемонстрировано статистически значимое увеличение ВБП на 14,7 мес у пациентов с РР ДРЩЖ, получавших ленватиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо
    Exact
    [4]
    Suffix
    . На основании полученных результатов ленватиниб был одобрен для лечения РР ДРЩЖ в США, Европе и Японии [12]. В данном анализе изучалась зависимость эффективности и переносимости ленватиниба от возраста пациентов, что предусматривалось в исследовании SELECT в качестве одного из вариантов субанализа – со стратификацией по возрасту (пограничное значение – 65 лет).
    (check this in PDF content)

  16. Start
    27533
    Prefix
    Обсуждение В рамках исследования SELECT продемонстрировано статистически значимое увеличение ВБП на 14,7 мес у пациентов с РР ДРЩЖ, получавших ленватиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [4]. На основании полученных результатов ленватиниб был одобрен для лечения РР ДРЩЖ в США, Европе и Японии
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В данном анализе изучалась зависимость эффективности и переносимости ленватиниба от возраста пациентов, что предусматривалось в исследовании SELECT в качестве одного из вариантов субанализа – со стратификацией по возрасту (пограничное значение – 65 лет).
    (check this in PDF content)

  17. Start
    28385
    Prefix
    При раке щитовидной железы возраст считается наиболее важным фактором риска смерти. При данном заболевании риск летального исхода увеличивается с каждым десятилетием жизни после 40 лет, наиболее заметно – после 60 лет
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Это положение подтверждается данными нашего исследования, в котором выявлено увеличение летальности в подгруппе пациентов в возрасте >65 лет, получавших плацебо. Важно отметить, что обнаруженная нами в группе плацебо взаимосвязь между возрастом и более низкой ОВ отсутствовала в группе больных, получавших ленватиниб: ОВ этих пациентов статистически значимо не различалась в 2 возрастных подгру
    (check this in PDF content)

  18. Start
    33022
    Prefix
    -либо нежелательных явлений между более молодыми и пожилыми пациентами. известно, это первый случай, когда в рамках анализа по заранее предусмотренным в плане переменным удалось продемонстрировать увеличение ОВ у пациентов с РР ДРЩЖ на фоне приема ингибитора киназ. В соответствии с предыдущими выводами в отношении возраста пациента, который рассматривается в качестве предиктора выживаемости
    Exact
    [8]
    Suffix
    , мы установили, что в группе плацебо ОВ пациентов старше 65 лет была ниже по сравнению с таковой у пациентов моложе 65 лет (медиана ОВ – 18,4 у пожилых пациентов, не достигнута у более молодых пациентов; ОР 0,48; 95 % ДИ 0,27–0,85; p = 0,010 (тест log-rank без поправки на ковариаты)).
    (check this in PDF content)

  19. Start
    36911
    Prefix
    Данные результаты подчеркивают необходимость тщательного контроля токсичности, важность взаимопонимания между врачом и пациентом, а также внедрения планов лечения НЯ, которые ранее были предложены для других ИТК
    Exact
    [14]
    Suffix
    , особенно для применения у пожилых пациентов. Высокая частота артериальной гипертензии III степени указывает на важность тщательного контроля артериального давления у пожилых пациентов начиная с 1-го визита, который обычно имеет место в течение 1-й недели лечения ленватинибом.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    39020
    Prefix
    В заключение подчеркнем, что это первый отчет, в рамках которого представлены данные об увеличении ОВ у пациентов с РР ДРЩЖ, хотя только у пациентов старше 65 лет. Пожилые пациенты с ДРЩЖ чаще получают менее агрессивное лечение в отличие от молодых, несмотря на более тяжелое течение заболевания, что обусловливает более низкую выживаемость
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Среди наиболее частых причин недостаточно интенсивного лечения пожилых пациентов клиницисты называют наличие сопутствующих заболеваний, которые могут ухудшить ответ на терапию, а также высокую токсичность лечения, которая может привести к преждевременной смерти [16, 17].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    39288
    Prefix
    Среди наиболее частых причин недостаточно интенсивного лечения пожилых пациентов клиницисты называют наличие сопутствующих заболеваний, которые могут ухудшить ответ на терапию, а также высокую токсичность лечения, которая может привести к преждевременной смерти
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . В свете полученных нами результатов, демонстрирующих увеличение ВБП и ОВ у пожилых пациентов и возможность контроля токсичности, мы утверждаем, что терапию ленватинибом следует рассматривать как вариант лечения для всех пациентов с РР ДРЩЖ, в том числе и пожилых, если они удовлетворяют всем необходимым критериям для назначения препарата.
    (check this in PDF content)