The 55 reference contexts in paper A. Stukan I., R. Murashko A., V. Bodnya N., O. Chukhray Yu., E. Dulina V., А. Стукань И., Р. Мурашко А., В. Бодня Н., О. Чухрай Ю., Е. Дулина В. (2017) “ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОПУХОЛИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) // TREATMENT OF HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA ACCORDING ON THE SPECIFIC MOLECULAR FEATURES OF THE TUMOR (A LITERATURE REVIEW)” / spz:neicon:ogsh:y:2017:i:3:p:66-73

  1. Start
    6493
    Prefix
    carcinoma, whole-exome sequencing, human papillomavirus type 16, mutations in tumor suppressors, target therapy, ways of HNSCC differentiation Введение Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) неизменно занимает 6-е место в мире в структуре смертности от злокачественных заболеваний, несмотря на достижения современной онкологии. Ежегодно этот диагноз устанавливается 600 тыс. пациентов
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . ПРГШ возникает из слизистого эпителия ротовой полости, ротоглотки, гортани, гортаноглотки [3]. Выбор тактики лечения зачастую основан на локализации опухоли, стадии по классификации TNM и возможных побочных эффектах лечения.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6587
    Prefix
    therapy, ways of HNSCC differentiation Введение Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) неизменно занимает 6-е место в мире в структуре смертности от злокачественных заболеваний, несмотря на достижения современной онкологии. Ежегодно этот диагноз устанавливается 600 тыс. пациентов [1, 2]. ПРГШ возникает из слизистого эпителия ротовой полости, ротоглотки, гортани, гортаноглотки
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Выбор тактики лечения зачастую основан на локализации опухоли, стадии по классификации TNM и возможных побочных эффектах лечения. Ранние стадии ПРГШ подлежат хирургическому лечению в случае операбельности либо облучению по радикальной программе.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    6935
    Prefix
    Ранние стадии ПРГШ подлежат хирургическому лечению в случае операбельности либо облучению по радикальной программе. При распространенных формах применяется комплексный подход с привлечением хирурга, радиолога и/или химиотерапевта
    Exact
    [4]
    Suffix
    . ПРГШ может быть разделен на 2 группы – рак, ассоциированный с вирусом папилломы человека (ВПЧ): ВПЧ-позитивный, и ВПЧ-негативный рак [5]. ВПЧ-негативные опухоли возникают при воздействии химических канцерогенов.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    7078
    Prefix
    При распространенных формах применяется комплексный подход с привлечением хирурга, радиолога и/или химиотерапевта [4]. ПРГШ может быть разделен на 2 группы – рак, ассоциированный с вирусом папилломы человека (ВПЧ): ВПЧ-позитивный, и ВПЧ-негативный рак
    Exact
    [5]
    Suffix
    . ВПЧ-негативные опухоли возникают при воздействии химических канцерогенов. Патогенез ВПЧ-позитивного ПРГШ связан с воздействием вирусных белков ВПЧ E6 и E7. На сегодняшний день наблюдается неуклонный рост заболеваемости ВПЧ-позитивным ПРГШ.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    7562
    Prefix
    Вероятно, в будущем вакцины против ВПЧ повлияют на распространенность ВПЧ-позитивного ПРГШ. Предположительно, в 45–90 % случаев орофарингеальная плоскоклеточная карцинома является ВПЧпозитивной, при этом в 90 % случаев присутствует ВПЧ 16-го типа
    Exact
    [6, 7]
    Suffix
    . Разделение ПРГШ на 2 большие группы с различными показателями выживаемости стало значимым достижением последних десятилетий в исследовании канцерогенеза и лечении рака головы и шеи. Вероятно, снижение влияния побочных эффектов лечения на показатели смертности и тенденция к улучшению показателей выживаемости при ПРГШ связаны с увеличением заболеваемости ВПЧ-позитивным ПРГШ, но не с
    (check this in PDF content)

  6. Start
    8647
    Prefix
    Инициация канцерогенеза при плоскоклеточном раке головы и шеи Наиболее значимым супрессором опухолевого роста является ген р53, выраженные повреждения которого наблюдаются во многих опухолях человека
    Exact
    [8]
    Suffix
    . В 2/3 случаев встречаются мутации в 5–8-х экзонах гена [9, 10]. Мутации р53 приводят к нарушению регуляции клеточного цикла и мониторинга генетической стабильности. Это ведет к неконтролируемой пролиферации, нарушению апоптоза и репарации ДНК.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    8709
    Prefix
    Инициация канцерогенеза при плоскоклеточном раке головы и шеи Наиболее значимым супрессором опухолевого роста является ген р53, выраженные повреждения которого наблюдаются во многих опухолях человека [8]. В 2/3 случаев встречаются мутации в 5–8-х экзонах гена
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . Мутации р53 приводят к нарушению регуляции клеточного цикла и мониторинга генетической стабильности. Это ведет к неконтролируемой пролиферации, нарушению апоптоза и репарации ДНК. Вирусный онкоген Е6 приводит к разрушению гена р53.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    9063
    Prefix
    Это ведет к неконтролируемой пролиферации, нарушению апоптоза и репарации ДНК. Вирусный онкоген Е6 приводит к разрушению гена р53. Клинически функциональные нарушения р53 вызывают резистентность к облучению и платиновой химитерапевтической комбинации
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Регуляция клеточного цикла при ВПЧ-позитивном ПРГШ нарушается вследствие множественных изменений в проверочных точках клеточного цикла. Полноэкзомное секвенирование подтвердило этот факт на клеточных культурах и моделях in vitro.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    9430
    Prefix
    Полноэкзомное секвенирование подтвердило этот факт на клеточных культурах и моделях in vitro. Для ПРГШ характерны мутации гена р53 с потерей функции. В исследовании установлено, что из 74 образцов опухоли в 63 % случаев выявлены мутации и делеции в гене p53
    Exact
    [12]
    Suffix
    . При генетическом анализе 279 образцов опухоли ПРГШ (The Cancer Genome Atlas) мутации p53 выявлены в 84 % случаев ВПЧ-негативных опухолей. Только 3 % (1 из 36) ВПЧ-позитивных опухолей имели мутации p53.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    9803
    Prefix
    При генетическом анализе 279 образцов опухоли ПРГШ (The Cancer Genome Atlas) мутации p53 выявлены в 84 % случаев ВПЧ-негативных опухолей. Только 3 % (1 из 36) ВПЧ-позитивных опухолей имели мутации p53. Также инактивирующие мутации регулятора клеточного цикла CDKN2A обнаружены в 58 % случаев ВПЧ-негативных опухолей
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В итоге полноэкзомное секвенирование продемонстрировало частую потерю функции p53 и инактивацию CDKN2A при ПРГШ, ассоциированном с курением и употреблением алкоголя. Можно предположить, что необходим поиск путей реактивации или замены регуляторов клеточного цикла.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    10298
    Prefix
    Новые возможности в этом случае открывают аденовирусная генная терапия, вызывающая химическую активацию мутированных генов, и использование антагонистов эндогенных ингибиторов р53. Доклинические и клинические испытания демонстрируют различные результаты
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Эти стратегии лимитированы в таргетировании генов-супрессоров опухолевого роста из-за проблем с фармакокинетикой терапевтического агента, специфичностью в отношении мишени и негативного общественного мнения относительно метода генной терапии.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    10860
    Prefix
    Повреждение путей дифференцировки вследствие утраты функции сигнального каскада TGFβR/SMAD может привести к трансформации эпителия слизистой дыхательного тракта в плоскоклеточную карциному. Это происходит в результате нарушения функции супрессоров опухолевого роста. Обнаружены мутации, приводящие к потере функции генов TGFβR2, SMAD2 и SMAD4
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Имеются данные по изучению патогенеза плоскоклеточного рака кожи, где предполагается двойная роль TGFβ в канцерогенезе. Изначально TGFβ выступает как опухолевый супрессор, препятствуя трасформации эпителия в плоскоклеточную карциному.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    11181
    Prefix
    Изначально TGFβ выступает как опухолевый супрессор, препятствуя трасформации эпителия в плоскоклеточную карциному. Затем он запускает эпителиально-мезенхимальный переход и приводит к метастазированию опухоли
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Данные исследований на животных подтверждают эту сигнальную дихотомию. При проведении полноэкзомного секвенирования сопоставление мутаций в подгруппах по анатомическим областям выявило уникальные мутации в TGFβR2 при опухолях ротовой полости [13].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    11410
    Prefix
    Данные исследований на животных подтверждают эту сигнальную дихотомию. При проведении полноэкзомного секвенирования сопоставление мутаций в подгруппах по анатомическим областям выявило уникальные мутации в TGFβR2 при опухолях ротовой полости
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Ингибиторы TGFβ на сегодняшний момент проходят фазу клинических испытаний в лечении немелкоклеточного рака легких, колоректального рака и рака простаты [17]. Ингибирование этого пути дифференцировки при ПРГШ может служить перспективным терапевтическим направлением.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    11559
    Prefix
    При проведении полноэкзомного секвенирования сопоставление мутаций в подгруппах по анатомическим областям выявило уникальные мутации в TGFβR2 при опухолях ротовой полости [13]. Ингибиторы TGFβ на сегодняшний момент проходят фазу клинических испытаний в лечении немелкоклеточного рака легких, колоректального рака и рака простаты
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Ингибирование этого пути дифференцировки при ПРГШ может служить перспективным терапевтическим направлением. Данные секвенирования также указывают на мутации, приводящие к потере функции в дополнительном пути дифференцировки ПРГШ, определяя новые значимые мишени для таргетной терапии.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    12541
    Prefix
    Таким образом, нарушение программ, запускающих клеточную дифференцировку, представляется значимым звеном в канцерогенезе ПРГШ. К тому же ингибирование активации NOTCH ассоциировано с повышенным риском плоскоклеточного рака кожи
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Эти данные говорят о том, что пути дифференцировки могут быть главным субстратом канцерогенеза. Идентифицированы другие пути супрессии опухолевого роста – мутации гена FAT1, чья роль хорошо описана в аберрантном сигнальном пути Wnt.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    12814
    Prefix
    Эти данные говорят о том, что пути дифференцировки могут быть главным субстратом канцерогенеза. Идентифицированы другие пути супрессии опухолевого роста – мутации гена FAT1, чья роль хорошо описана в аберрантном сигнальном пути Wnt. Ген мутирован в 12–23 % случаев
    Exact
    [12,13]
    Suffix
    . Предыдущие исследования показали, что FAT1 кодирует кадгеринсвязанный белок, который подавляет ядерную локализацию β-катенина и таким образом ингибирует пролиферацию [19]. В дополнение к этому FAT1, возможно, регулирует клеточную миграцию и инвазивность [20].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    12984
    Prefix
    Ген мутирован в 12–23 % случаев [12,13]. Предыдущие исследования показали, что FAT1 кодирует кадгеринсвязанный белок, который подавляет ядерную локализацию β-катенина и таким образом ингибирует пролиферацию
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В дополнение к этому FAT1, возможно, регулирует клеточную миграцию и инвазивность [20]. Таким образом, при мутации FAT1 могут происходить множественные события, приводящие к развитию ПРГШ.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    13073
    Prefix
    Предыдущие исследования показали, что FAT1 кодирует кадгеринсвязанный белок, который подавляет ядерную локализацию β-катенина и таким образом ингибирует пролиферацию [19]. В дополнение к этому FAT1, возможно, регулирует клеточную миграцию и инвазивность
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Таким образом, при мутации FAT1 могут происходить множественные события, приводящие к развитию ПРГШ. Дополнительно обнаружены мутации и делеции в генах, связанных с апоптозом (CASP8, DDX3X), гистоновыми метилтрансферазами (PRDM9, EZH2, NSD1) и Ajuba (белок центросомы, регулирующий клеточное деление.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    13509
    Prefix
    Дополнительно обнаружены мутации и делеции в генах, связанных с апоптозом (CASP8, DDX3X), гистоновыми метилтрансферазами (PRDM9, EZH2, NSD1) и Ajuba (белок центросомы, регулирующий клеточное деление.) Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для биологической характеристики механизмов и путей влияния этих мутаций на канцерогенез
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . Идентификация этих мутаций выявляет главенствующую роль путей супрессии опухолевого роста в патогенезе ПРГШ. Таргетная терапия путей супрессии опухолевого роста – это значительно более сложная задача, нежели ингибирование онкогенных сигналов, поскольку требуется реактивация генов-супрессоров опухолевого роста или их функций в отличие от обычного химического и биологического блокиро
    (check this in PDF content)

  21. Start
    14427
    Prefix
    Синтетическая летальность обозначает тот факт, что ингибирование 2 генов летально, а 1 гена – нет. Интерес представляет установление паттерна синтетической летальности неактивных генов как супрессоров опухолевого роста в целях идентификации новых терапевтических мишеней
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Недавно разработано направление для идентификации широкого спектра возможных участников процесса синтетической летальности с возможностью выявления паттернов синтетической летальности онкогенов и супрессоров опухолевого роста.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    14913
    Prefix
    для идентификации широкого спектра возможных участников процесса синтетической летальности с возможностью выявления паттернов синтетической летальности онкогенов и супрессоров опухолевого роста. Этот подход будет использован для выполнения обобщенного анализа комбинаций синтетической летальности, что позволит установить гены-мишени для лекарственной терапии
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Хотя клеточные механизмы защиты от повреждения обеспечивают защиту генетической стабильности, многие злокачественные опухоли имеют дефекты механизмов репарации ДНК. К примеру, мутации генов репарации MSH2 или MLH1 приводят к синтетической летальности в комбинации с ингибиторами ДНКполимераз ввиду накопления двойного повреждения нитей ДНК [23].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    15239
    Prefix
    Хотя клеточные механизмы защиты от повреждения обеспечивают защиту генетической стабильности, многие злокачественные опухоли имеют дефекты механизмов репарации ДНК. К примеру, мутации генов репарации MSH2 или MLH1 приводят к синтетической летальности в комбинации с ингибиторами ДНКполимераз ввиду накопления двойного повреждения нитей ДНК
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Действительно, метотрексат индуцирует повреждение ДНК в MSH2-мутантных клетках в сравнении с диким типом, что является основанием для проведения клинического испытания метотрексата у больных колоректальным раком с дефицитом MSH2 [24].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    15467
    Prefix
    Действительно, метотрексат индуцирует повреждение ДНК в MSH2-мутантных клетках в сравнении с диким типом, что является основанием для проведения клинического испытания метотрексата у больных колоректальным раком с дефицитом MSH2
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Клетки с потерей функции р53, которые мутированы в 72 % случаев ПРГШ, могут также служить мишенью для лекарственной терапии [13]. Это важно учитывать в контексте реализации синтетической летальности.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    15595
    Prefix
    Действительно, метотрексат индуцирует повреждение ДНК в MSH2-мутантных клетках в сравнении с диким типом, что является основанием для проведения клинического испытания метотрексата у больных колоректальным раком с дефицитом MSH2 [24]. Клетки с потерей функции р53, которые мутированы в 72 % случаев ПРГШ, могут также служить мишенью для лекарственной терапии
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Это важно учитывать в контексте реализации синтетической летальности. Раковые клетки с потерей функции р53 утрачивают нормальный механизм р53-зависимой остановки клеточного цикла в фазе G1-S и становятся зависимыми от блокирования в точке G2-M, где происходит репарация ДНК и возможно выживание клетки.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    16266
    Prefix
    К примеру, ингибирование стрессовой р38митоген-активированной протеинкиназы MAPKAP kinase 2 (MK2), ATM, SGK2 или PAK3 может увеличить чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии (MK2, ATM) и привести к аутофагии (SGK2) или апоптозу (PAK3)
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Недавний анализ данных идентифицировал несколько генов киназ, кандидатов на роли партнеров в реализации механизма синтетической летальности при мутации, – polo-подобную киназу 1, циклинзависимую киназу 1 и aurora-киназу A [26].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    16496
    Prefix
    Недавний анализ данных идентифицировал несколько генов киназ, кандидатов на роли партнеров в реализации механизма синтетической летальности при мутации, – polo-подобную киназу 1, циклинзависимую киназу 1 и aurora-киназу A
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Возможности таргетной терапии при мутациях онкогенов Мутации онкогенов нехарактерны для опухолей ПРГШ, что ограничивает потенциал таргетных препаратов. В исследованиях in vitro установлена роль сигнального пути эпидермального фактора роста при ПРГШ, но секвенирование выявило, что лишь 6 % ВПЧ-негативного и 15 % ВПЧ-позитивного ПРГШ имеют мутации или амплификации гена
    (check this in PDF content)

  28. Start
    16877
    Prefix
    В исследованиях in vitro установлена роль сигнального пути эпидермального фактора роста при ПРГШ, но секвенирование выявило, что лишь 6 % ВПЧ-негативного и 15 % ВПЧ-позитивного ПРГШ имеют мутации или амплификации гена EGFR
    Exact
    [13]
    Suffix
    . EGFR – это трасмембранный тирозинкиназный рецептор семейства HER/erbB-протеинов, которые действуют на Ras- и PI3K-сигнальный путь. При секвенировании установлено, что гиперэкспрессия EGFR при ПРГШ наблюдается из-за амплификации гена и увеличения числа копий гена, но не ввиду активирующих мутаций [27].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    17166
    Prefix
    EGFR – это трасмембранный тирозинкиназный рецептор семейства HER/erbB-протеинов, которые действуют на Ras- и PI3K-сигнальный путь. При секвенировании установлено, что гиперэкспрессия EGFR при ПРГШ наблюдается из-за амплификации гена и увеличения числа копий гена, но не ввиду активирующих мутаций
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Поскольку для ПРГШ характерна минимальная зависимость от сигнала EGFR-пути, неудивительно, что ингибиторы EGFR не слишком успешно применяются у этой категории пациентов. Гиперэкспрессия EGFR является предиктором плохого клинического прогноза и резистентности к лучевой терапии.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    17786
    Prefix
    В исследованиях установлено увеличение показателей общей выживаемости при применении цетуксимаба, моноклонального антитела против EGFR, в комбинации с лучевой терапией или химиотерапией. Тем не менее ответ на цетуксимаб не коррелирует со степенью гиперэкспрессии, и как агент для монотерапии он показывает неутешительные результаты (частота ответа 6–13 %)
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Онкологическая группа по лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Group) недавно завершила исследование III фазы, в которой определялась эффективность цетуксимаба у пациентов с ПРГШ III или IV стадии, которые получали химиолучевое лечение (увеличенная доза облучения и цисплатин) [28].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    18081
    Prefix
    Онкологическая группа по лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Group) недавно завершила исследование III фазы, в которой определялась эффективность цетуксимаба у пациентов с ПРГШ III или IV стадии, которые получали химиолучевое лечение (увеличенная доза облучения и цисплатин)
    Exact
    [28]
    Suffix
    . В этой группе не наблюдалось различий в исходах у пациентов (смертность, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость, частота локорегионарного рецидива, отдаленное метастазирование) в сравнении с группой, где к терапии был добавлен цетуксимаб.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    18426
    Prefix
    В этой группе не наблюдалось различий в исходах у пациентов (смертность, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость, частота локорегионарного рецидива, отдаленное метастазирование) в сравнении с группой, где к терапии был добавлен цетуксимаб. Это может быть связано с возможной активацией других механизмов выживания при ингибировании EGFR
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . Несмотря на значимый интерес к ингибиторам тирозинкиназы EGFR в лечении ПРГШ, эти агенты имеют ограниченное влияние на клиническое течение заболевания у большинства больных ПРГШ. Исключение в таргетной терапии составляют активирующие мутации Ras или PI3K, которые часто наблюдаются у больных ВПЧ-позитивным раком.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    19201
    Prefix
    путь зачастую поврежден при ПРГШ по нескольким механизмам: мутации PTEN, приводящие к потере функции, что инактивирует PI3K (40 % ПРГШ), и активирующие мутации PI3KCA (6–11 % ПРГШ). Сигнал Ras может взаимодействовать с активированной киназой PI3K или проявляться независимо в развитии ПРГШ, который зачастую ассоциирован с мутациями HRAS, особенно у курящих больных ПРГШ
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Как и PI3K, мутации HRAS ассоциированы с ВПЧ-позитивными опухолями [29]. Амплификации или мутации гена PI3K выявлены у 56 % ВПЧ-позитивного ПРГШ и в 34 % случаев ВПЧ-негативных опухолей [13].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    19273
    Prefix
    Сигнал Ras может взаимодействовать с активированной киназой PI3K или проявляться независимо в развитии ПРГШ, который зачастую ассоциирован с мутациями HRAS, особенно у курящих больных ПРГШ [25]. Как и PI3K, мутации HRAS ассоциированы с ВПЧ-позитивными опухолями
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Амплификации или мутации гена PI3K выявлены у 56 % ВПЧ-позитивного ПРГШ и в 34 % случаев ВПЧ-негативных опухолей [13]. Активирующие мутации HRAS также описаны в 5–8 % опухолей ПРГШ. Ведутся исследования низкомолекулярных ингибиторов PI3K.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    19378
    Prefix
    Сигнал Ras может взаимодействовать с активированной киназой PI3K или проявляться независимо в развитии ПРГШ, который зачастую ассоциирован с мутациями HRAS, особенно у курящих больных ПРГШ [25]. Как и PI3K, мутации HRAS ассоциированы с ВПЧ-позитивными опухолями [29]. Амплификации или мутации гена PI3K выявлены у 56 % ВПЧ-позитивного ПРГШ и в 34 % случаев ВПЧ-негативных опухолей
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Активирующие мутации HRAS также описаны в 5–8 % опухолей ПРГШ. Ведутся исследования низкомолекулярных ингибиторов PI3K. Молекулярные различия ВПЧ-позитивного и ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака головы и шеи В последнее десятилетие стало очевидно, что ВПЧ-позитивный и ВПЧ-негативный ПРГШ – это различные опухоли по этиологии, демографии, патогенезу и клиническим исходам.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    20467
    Prefix
    Этот феномен, известный как очаговый канцерогенез, указывает на то, что влияние алкоголя и табака на эпителий дыхательных путей приводит к развитию генетически измененных очагов, где дополнительные мутации могут вызвать его трансформацию. Установлено, что у 11,2 % больных ПРГШ, кроме первичного очага, имеется и вторая опухоль
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Напротив, появление ВПЧ-позитивной опухоли вызывается ВПЧ-инфекцией, в основном 16-го типа, путем интеграции вирусной ДНК в геном клетки хозяина и активацией специфических молекулярных регуляторов, таких как p16 (INK4A) и вирусные протеины E6 и E7.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    20931
    Prefix
    Трансфекция p16-INK4A аденовируса продемонстрировала редукцию пролиферативной активности клеточных линий ПРГШ на 96 %, и в исследованиях in vivo на мышах показано значительное замедление роста ксенографтов опухоли
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Недавние исследования указывают на прогностическую роль экспрессии р16. Позитивную р16экспрессию при иммуногистохимическом исследовании рекомендовано устанавливать, если наблюдается ≥70 % клеток с цитоплазматическим и ядерным окрашиванием при ВПЧ-позитивных опухолях [31].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    21192
    Prefix
    Позитивную р16экспрессию при иммуногистохимическом исследовании рекомендовано устанавливать, если наблюдается ≥70 % клеток с цитоплазматическим и ядерным окрашиванием при ВПЧ-позитивных опухолях
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Гиперэкспрессия p16 – это независимый фактор при стратификации риска ПРГШ [32]. Эпигенетическая регуляция р16 посредством гиперметиляции способна также играть важную роль в прогнозировании и показателях выживаемости.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    21275
    Prefix
    Позитивную р16экспрессию при иммуногистохимическом исследовании рекомендовано устанавливать, если наблюдается ≥70 % клеток с цитоплазматическим и ядерным окрашиванием при ВПЧ-позитивных опухолях [31]. Гиперэкспрессия p16 – это независимый фактор при стратификации риска ПРГШ
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Эпигенетическая регуляция р16 посредством гиперметиляции способна также играть важную роль в прогнозировании и показателях выживаемости. В основе различий клинических исходов по ВПЧ-статусу лежит множество биологических механизмов.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    21974
    Prefix
    Также есть данные, что опухолевым и иммунным взаимодействием объясняется лучший ответ ВПЧ-позитивных опухолей. ВПЧ-позитивность ассоциирована с лимфоцитарным ответом, а на животных моделях показано, что иммунокомпетентность – это необходимое условие для полного лизиса опухоли
    Exact
    [26, 33]
    Suffix
    . Недавние генетические исследования ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных опухолей установили их различия на генетическом уровне. В сравнении с ВПЧнегативными опухолями ВПЧ-позитивный ПРГШ имеет меньшую частоту мутаций и изменение числа копий гена.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    22480
    Prefix
    При полноэкзомном секвенировании показано, что в ВПЧ- позитивных опухолях редко встречаются мутации p53 и CDKN2A в отличие от ВПЧ-негативных опухолей, где обычно выявляются эти повреждения
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . Интересно, что в ВПЧ-позитивных образованиях обнаруживаются делеции и мутации фактора 3, ассоциированного с TNF-рецептором (TRAF3), который во влечен в противовирусный ответ в отношении вируса Эпштейна–Барр, ВПЧ и вируса иммунодефицита человека [13].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    22733
    Prefix
    Интересно, что в ВПЧ-позитивных образованиях обнаруживаются делеции и мутации фактора 3, ассоциированного с TNF-рецептором (TRAF3), который во влечен в противовирусный ответ в отношении вируса Эпштейна–Барр, ВПЧ и вируса иммунодефицита человека
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Внутриопухолевая гетерогенность Многие опухоли достаточно гомогенны по клеточному составу, но ПРГШ характеризуется существенной внутриопухолевой гетерогенностью. Ранее в исследованиях по внутриопухолевой гетерогенности для ее выявления на молекулярном уровне использовали определение микросателлитного маркера различных очагов опухоли [34].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    23064
    Prefix
    Внутриопухолевая гетерогенность Многие опухоли достаточно гомогенны по клеточному составу, но ПРГШ характеризуется существенной внутриопухолевой гетерогенностью. Ранее в исследованиях по внутриопухолевой гетерогенности для ее выявления на молекулярном уровне использовали определение микросателлитного маркера различных очагов опухоли
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Эти находки были подтверждены методом двойной флуоресцентной гибридизации in situ, которым установили изменения плоидности ДНК и гетерогенность в 68 из 89 образцов опухолей [35]. Интересно, что гетерогенность более характерна для первичных опухолей в сравнении с метастатическими очагами.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    23247
    Prefix
    Ранее в исследованиях по внутриопухолевой гетерогенности для ее выявления на молекулярном уровне использовали определение микросателлитного маркера различных очагов опухоли [34]. Эти находки были подтверждены методом двойной флуоресцентной гибридизации in situ, которым установили изменения плоидности ДНК и гетерогенность в 68 из 89 образцов опухолей
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Интересно, что гетерогенность более характерна для первичных опухолей в сравнении с метастатическими очагами. Чтобы установить влияние внутриопухолевой генетической гетерогенности на клинический исход, в исследованиях предложены новые способы измерения генетической гетерогенности со сравнением первичных данных пациента.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    23990
    Prefix
    Высокие баллы получены для 3 когорт пациентов с плохим прогнозом – в опухолях с инактивирующими мутациями, ВПЧ-негативных опухолях и ВПЧ-негативных опухолях злостных курильщиков. Высокие баллы по шкале MATH коррелировали с уменьшением показателей общей выживаемости
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Биомаркеры плоскоклеточного рака головы и шеи Плохие показатели выживаемости при ПРГШ ввиду небольшого размера рецидивной опухоли, скрытого роста и прогрессии, локализации в различных анатомических областях создают необходимость определения биомаркеров с целью улучшения результатов клинического наблюдения и ведения пациентов.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    24619
    Prefix
    На данный момент не существует подходящего серологического или тканевого биомаркера для диагностики ПРГШ. Для этих целей в качестве потенциального кандидата предложена гиперметилированная циркулирующая опухолевая ДНК
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Роль микроРНК при плоскоклеточном раке головы и шеи МикроРНК – это короткие некодирующие РНК, которые модулируют экспрессию генов. Их роль в развитии ПРГШ не до конца понятна. Появляются доказательства того, что дисрегуляция микроРНК вследствие генетических мутаций, эпигенетических изменений, модификаций в биогегенезе, экспрессии поврежденного транскрипционного фактора или изм
    (check this in PDF content)

  47. Start
    25268
    Prefix
    дисрегуляция микроРНК вследствие генетических мутаций, эпигенетических изменений, модификаций в биогегенезе, экспрессии поврежденного транскрипционного фактора или изменений в таргетных сайтах может приводить к прогрессии опухоли. В нескольких исследованиях установлены микроРНК при ПРГШ, которые представлены онкогенными транскриптами и супрессорами опухолевого роста
    Exact
    [37]
    Suffix
    . К примеру, miR-130b гиперактивна при ПРГШ, что играет роль в эпителиально-мезенхимальном переходе [38, 39]. С другой стороны, нарушение регуляции miR-99 ведет к выживаемости клеток орофарингеальной плоскоклеточной карциномы через похожий сигнал сигнального пути mTOR, выполняющего функции супрессора опухолевого роста [40].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    25373
    Prefix
    В нескольких исследованиях установлены микроРНК при ПРГШ, которые представлены онкогенными транскриптами и супрессорами опухолевого роста [37]. К примеру, miR-130b гиперактивна при ПРГШ, что играет роль в эпителиально-мезенхимальном переходе
    Exact
    [38, 39]
    Suffix
    . С другой стороны, нарушение регуляции miR-99 ведет к выживаемости клеток орофарингеальной плоскоклеточной карциномы через похожий сигнал сигнального пути mTOR, выполняющего функции супрессора опухолевого роста [40].
    (check this in PDF content)

  49. Start
    25604
    Prefix
    С другой стороны, нарушение регуляции miR-99 ведет к выживаемости клеток орофарингеальной плоскоклеточной карциномы через похожий сигнал сигнального пути mTOR, выполняющего функции супрессора опухолевого роста
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Также при ПРГШ имеются нарушения в структуре микроРНК семейства Let-7 [25]. Эпигенетические изменения и модификация гистонов при резистентности опухоли Внимание исследователей также привлекают эпигенетические изменения, включая модификацию гистонов, как пусковой механизм канцерогенеза.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    25680
    Prefix
    С другой стороны, нарушение регуляции miR-99 ведет к выживаемости клеток орофарингеальной плоскоклеточной карциномы через похожий сигнал сигнального пути mTOR, выполняющего функции супрессора опухолевого роста [40]. Также при ПРГШ имеются нарушения в структуре микроРНК семейства Let-7
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Эпигенетические изменения и модификация гистонов при резистентности опухоли Внимание исследователей также привлекают эпигенетические изменения, включая модификацию гистонов, как пусковой механизм канцерогенеза.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    26266
    Prefix
    изменения позиционируются как основной механизм резистентности опухоли к химиотерапии, причем клетки-предшественники раковых клеток служат в качестве депо самообновляющихся клеток, лежащих в основе резистентности опухоли к лечению. Эпигенетические модификации могут позволить этим клеткам адаптироваться к режимам терапии без появления новых мутаций
    Exact
    [41]
    Suffix
    . К примеру, установлено, что NFκB локализован в ядре при ПРГШ, где он модифицирует организацию хроматина путем влияния на ацетилирование гистона 3, конденсируя хроматин, и уменьшает чувствительность опухолевых клеток к хроматину [42].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    26491
    Prefix
    К примеру, установлено, что NFκB локализован в ядре при ПРГШ, где он модифицирует организацию хроматина путем влияния на ацетилирование гистона 3, конденсируя хроматин, и уменьшает чувствительность опухолевых клеток к хроматину
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Таким образом, лечение с использованием ингибиторов гистоновой деацетилазы повторяет эффект ингибирования NFκB, сенсибилизируя опухолевые клетки к химиопрепаратам [41]. Интересно, что те же ингибиторы гистоновой деацетилазы требуются для поддержания предшественников опухолевых клеток в их состоянии [43].
    (check this in PDF content)

  53. Start
    26653
    Prefix
    , что NFκB локализован в ядре при ПРГШ, где он модифицирует организацию хроматина путем влияния на ацетилирование гистона 3, конденсируя хроматин, и уменьшает чувствительность опухолевых клеток к хроматину [42]. Таким образом, лечение с использованием ингибиторов гистоновой деацетилазы повторяет эффект ингибирования NFκB, сенсибилизируя опухолевые клетки к химиопрепаратам
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Интересно, что те же ингибиторы гистоновой деацетилазы требуются для поддержания предшественников опухолевых клеток в их состоянии [43]. Это указывает на то, что прогрессирование и рост ПРГШ значительным образом зависят от динамических изменений в организации хроматина через ацетилирование гистонов [44].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    26793
    Prefix
    Таким образом, лечение с использованием ингибиторов гистоновой деацетилазы повторяет эффект ингибирования NFκB, сенсибилизируя опухолевые клетки к химиопрепаратам [41]. Интересно, что те же ингибиторы гистоновой деацетилазы требуются для поддержания предшественников опухолевых клеток в их состоянии
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Это указывает на то, что прогрессирование и рост ПРГШ значительным образом зависят от динамических изменений в организации хроматина через ацетилирование гистонов [44]. Заключение Несмотря на успехи в понимании биологии опухолей головы и шеи, смертность от плоскоклеточного рака головы и шеи остается на высоком уровне.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    26960
    Prefix
    Интересно, что те же ингибиторы гистоновой деацетилазы требуются для поддержания предшественников опухолевых клеток в их состоянии [43]. Это указывает на то, что прогрессирование и рост ПРГШ значительным образом зависят от динамических изменений в организации хроматина через ацетилирование гистонов
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Заключение Несмотря на успехи в понимании биологии опухолей головы и шеи, смертность от плоскоклеточного рака головы и шеи остается на высоком уровне. Расширение представлений о путях пролиферации, выживаемости и дифференцировки, выявление вируса папилломы человека (ВПЧ), в особенности в орофарингеальной области, и геномное секвенирование привели к углублению знаний
    (check this in PDF content)