The 27 reference contexts in paper A. Mudunov M., M. Narimanov N., D. Safarov A., А. Мудунов М., М. Нариманов Н., Д. Сафаров А. (2017) “НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РЕЦИДИВНОГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ОРГАНОВ ГОЛОВЫ И ШЕИ // NEW OPPORTUNITIES FOR IMMUNE THERAPY IN PATIENTS WITH DISSEMINATED RECURRENT SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK” / spz:neicon:ogsh:y:2017:i:2:p:99-105

  1. Start
    2321
    Prefix
    Key words: head and neck tumors, squamous cell carcinoma, PD-1, immune therapy, nivolumab, pembrolizumab Плоскоклеточный рак (ПКР) органов головы и шеи (ОГШ) занимает 7-е место в структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями в мире
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Пациенты, у которых диагностированы рецидивные опухоли или отдаленные метастазы, имеют наихудший прогноз при данном заболевании, что обусловлено ограниченными возможностями лечебного воздействия [2, 3].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    2506
    Prefix
    Пациенты, у которых диагностированы рецидивные опухоли или отдаленные метастазы, имеют наихудший прогноз при данном заболевании, что обусловлено ограниченными возможностями лечебного воздействия
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . Основными препаратами, выступающими в качестве 1-й линии терапии, у таких пациентов, как правило, являются цетуксимаб, платиносодержащие производные и фторурацил, в то время как 2-я линия включает чаще всего таксаны и метотрексат [3].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    2722
    Prefix
    Основными препаратами, выступающими в качестве 1-й линии терапии, у таких пациентов, как правило, являются цетуксимаб, платиносодержащие производные и фторурацил, в то время как 2-я линия включает чаще всего таксаны и метотрексат
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Эффективность такого лечения остается ограниченной и позволяет добиться выраженного клинического эффекта (в виде полной или частичной регрессии опухоли) не чаще чем в 15 % случаев, при этом применяющиеся в настоящее время противоопухолевые препараты обладают достаточно серьезным профилем токсичности [3].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    2997
    Prefix
    Эффективность такого лечения остается ограниченной и позволяет добиться выраженного клинического эффекта (в виде полной или частичной регрессии опухоли) не чаще чем в 15 % случаев, при этом применяющиеся в настоящее время противоопухолевые препараты обладают достаточно серьезным профилем токсичности
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В связи с этим продолжается поиск более эффективных и менее токсичных препаратов. Плоскоклеточный рак, не ассоциированный с вирусом папилломы человека (ВПЧ), обладает высокой мутационной нагрузкой, чаще всего связанной с курением табака, и крайне плохим прогнозом в отличие от ВПЧ-ассоциированного рака, у которого прогноз значительно лучше [4, 5].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    3308
    Prefix
    Плоскоклеточный рак, не ассоциированный с вирусом папилломы человека (ВПЧ), обладает высокой мутационной нагрузкой, чаще всего связанной с курением табака, и крайне плохим прогнозом в отличие от ВПЧ-ассоциированного рака, у которого прогноз значительно лучше
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . У пациентов с плоскоклеточным раком ОГШ часто наблюдаются мутации в генах, регулирующих иммунитет и воспалительную реакцию, в таких как HLA-A и -B, а также в nuclear factor-κB pathway (ядерный фактор транскрипции nf-κB) [4, 6].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    3513
    Prefix
    У пациентов с плоскоклеточным раком ОГШ часто наблюдаются мутации в генах, регулирующих иммунитет и воспалительную реакцию, в таких как HLA-A и -B, а также в nuclear factor-κB pathway (ядерный фактор транскрипции nf-κB)
    Exact
    [4, 6]
    Suffix
    . Нарушение регуляции этих генов связывают с увеличением лимфоидной инфильтрации опухоли при плоскоклеточном раке ОГШ почти в 40 % случаев, что в свою очередь открывает возможности для проведения иммунотерапии [5].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    3708
    Prefix
    Нарушение регуляции этих генов связывают с увеличением лимфоидной инфильтрации опухоли при плоскоклеточном раке ОГШ почти в 40 % случаев, что в свою очередь открывает возможности для проведения иммунотерапии
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В норме в организме человека существует защитный механизм, препятствующий чрезмерному аутоиммунному воспалительному ответу в отношении здоровых тканей, в частности, благодаря экспрессии рецепторов программируемой клеточной смерти 1 (Programmed cell death 1, PD-1) на поверхности активированных Т-лимфоцитов, которые взаимодействуют со своими лигандами PD–L1 и PD–L2 на поверхности других клеток
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4167
    Prefix
    организме человека существует защитный механизм, препятствующий чрезмерному аутоиммунному воспалительному ответу в отношении здоровых тканей, в частности, благодаря экспрессии рецепторов программируемой клеточной смерти 1 (Programmed cell death 1, PD-1) на поверхности активированных Т-лимфоцитов, которые взаимодействуют со своими лигандами PD–L1 и PD–L2 на поверхности других клеток организма
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . В связи с наличием такого феномена, как опухольассоциированная регуляция, а также в связи с подавлением иммунного ответа через PD-1-связанную реакцию, опухоль становится невидимой для иммунной системы организма.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    4540
    Prefix
    наличием такого феномена, как опухольассоциированная регуляция, а также в связи с подавлением иммунного ответа через PD-1-связанную реакцию, опухоль становится невидимой для иммунной системы организма. Подобный механизм реализуется благодаря тому, что опухолевые клетки, экспрессирующие PD–L1, могут значительно снижать активность Т-эффекторных клеток и приводить к блокаде иммунного ответа
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . В свою очередь, Т-лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, опосредованно усиливают экспрессию PD–L1 через секрецию гамма-интерферона [5, 11,12]. На сегодняшний день уже есть клинические данные по применению 2 анти-PD-1 препаратов при плоскоклеточном раке ОГШ – ниволумаб и пембролизумаб.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    4672
    Prefix
    Подобный механизм реализуется благодаря тому, что опухолевые клетки, экспрессирующие PD–L1, могут значительно снижать активность Т-эффекторных клеток и приводить к блокаде иммунного ответа [9, 10]. В свою очередь, Т-лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, опосредованно усиливают экспрессию PD–L1 через секрецию гамма-интерферона
    Exact
    [5, 11,12]
    Suffix
    . На сегодняшний день уже есть клинические данные по применению 2 анти-PD-1 препаратов при плоскоклеточном раке ОГШ – ниволумаб и пембролизумаб. Нам представляется интересным проанализировать результаты исследований этой группы препаратов.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    5019
    Prefix
    Нам представляется интересным проанализировать результаты исследований этой группы препаратов. Среди крупных исследований в области иммунотерапии одним из первых было открытое клиническое исследование III фазы (CheckMate 141)
    Exact
    [13]
    Suffix
    , в котором оценивались возможности применения ниволумаба (ингибитор PD-1) у 361 пациента с рецидивами плоскоклеточного рака ОГШ, реализовавшимися в течение первых 6 мес после окончания предшествующего лечения, в том числе после химиотерапии на основе препаратов платины (табл. 1).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7837
    Prefix
    В клинических исследованиях пембролизумаб показал высокую эффективность у пациентов с различными распространенными злокачественными опухолями и впервые был зарегистрирован для применения в лечении распространенной меланомы
    Exact
    [14, 15]
    Suffix
    . Также получены данные, что высокая экспрессия PD–L1 коррелирует с усилением клинического ответа при анти-PD1 терапии в отношении PD1-рецепторов при различных злокачественных опухолях. Тем не менее клиническая эффективность ингибиторов PD-1 наблюдается в том числе у пациентов с отсутствием экспрессии PD–L1, но с гораздо меньшей частотой, чем при наличии экспрессии этого вида рецепторов [15,
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8199
    Prefix
    Тем не менее клиническая эффективность ингибиторов PD-1 наблюдается в том числе у пациентов с отсутствием экспрессии PD–L1, но с гораздо меньшей частотой, чем при наличии экспрессии этого вида рецепторов
    Exact
    [15, 16]
    Suffix
    . В I фазе клинического исследования KEYNOTE-012 [17] проводился анализ эффективности 2 режимов дозирования пембролизумаба: 10 мг/кг каждые 2 нед и фиксированной дозы, которая составила 200 мг 1 раз в 3 нед.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8252
    Prefix
    Тем не менее клиническая эффективность ингибиторов PD-1 наблюдается в том числе у пациентов с отсутствием экспрессии PD–L1, но с гораздо меньшей частотой, чем при наличии экспрессии этого вида рецепторов [15, 16]. В I фазе клинического исследования KEYNOTE-012
    Exact
    [17]
    Suffix
    проводился анализ эффективности 2 режимов дозирования пембролизумаба: 10 мг/кг каждые 2 нед и фиксированной дозы, которая составила 200 мг 1 раз в 3 нед. В данном исследовании впервые продемонстрирована высокая эффективность препарата у пациентов с рецидивным и метастатическим ПКР ОГШ.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    8815
    Prefix
    В исследование были включены 192 пациента с ранее леченным (несколько курсов стандартной химиотерапии, лучевая терапия и операция) рецидивным Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из
    Exact
    [13]
    Suffix
    ) Table 1. Characteristics of patients included in the CheckMate 141 study (adapted from [13]) Характеристика Parameter 1-я группа (ниволумаб), N = 240 1st group (nivolumab), N = 240 2-я группа (стандартная терапия), N = 121 2nd groups (standard therapy), N = 121 Общее число пациентов, N = 361 total number of patients, N = 361 Возраст, лет Age, years Медиана (диапазон) Median (range) 59 (
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8904
    Prefix
    В исследование были включены 192 пациента с ранее леченным (несколько курсов стандартной химиотерапии, лучевая терапия и операция) рецидивным Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [13]) Table 1. Characteristics of patients included in the CheckMate 141 study (adapted from
    Exact
    [13]
    Suffix
    ) Характеристика Parameter 1-я группа (ниволумаб), N = 240 1st group (nivolumab), N = 240 2-я группа (стандартная терапия), N = 121 2nd groups (standard therapy), N = 121 Общее число пациентов, N = 361 total number of patients, N = 361 Возраст, лет Age, years Медиана (диапазон) Median (range) 59 (29–83) 61 (28–78) 60 (28–83) Не менее 75 лет, n (%) Over 75 years, n (%) 12 (5,0) 6 (5,0) 1
    (check this in PDF content)

  17. Start
    11439
    Prefix
    Следующим значимым исследованием, показавшим эффективность пембролизумаба при рефрактерном ПКР ОГШ, стало исследование KEYNOTE-055, проведенное в Пенсильванском университете (Филадельфия, США)
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В исследование был включен 171 пациент с рецидивным или метастатическим ПКР ОГШ, рефрактерным к предыдущему лечению препаратами платины или цетуксимабом (табл. 3). Лечение проводилось пембролизумабом в режиме фиксированного дозирования – 200 мг 1 раз в 3 нед и продолжалось до прогрессирования заболевания (но не более 24 мес) либо до возникновния неконтролируемой токсичности.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    13006
    Prefix
    Медиана ОВ составила 8 (6–11) мес, 6-месячной ОВ – 59 % (рис. 1). Медиана ВБП равнялась 2,1 (2,1– 2,1) мес, а 6-месячной ВБП – 24 % (рис. 2). Таблица 2. Нежелательные явления терапии у пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из
    Exact
    [13]
    Suffix
    ), n (%) Table 2. Treatment-related adverse events in patients included in the CheckMate 141 study (adapted from [13]), n (%) Нежелательное явление Side effects 1-я группа (ниволумаб), N = 236 1st group (nivolumab), N = 236 2-я группа (стандартная терапия), N =111 2nd groups (standard therapy), N =111 Любая степень Any degree III и IV степени III and IV degree Любая степень Any degree III и
    (check this in PDF content)

  19. Start
    13120
    Prefix
    Нежелательные явления терапии у пациентов, включенных в исследование CheckMate 141 (адаптировано из [13]), n (%) Table 2. Treatment-related adverse events in patients included in the CheckMate 141 study (adapted from
    Exact
    [13]
    Suffix
    ), n (%) Нежелательное явление Side effects 1-я группа (ниволумаб), N = 236 1st group (nivolumab), N = 236 2-я группа (стандартная терапия), N =111 2nd groups (standard therapy), N =111 Любая степень Any degree III и IV степени III and IV degree Любая степень Any degree III и IV степени, III and IV degree Астения, слабость Asthenia, weakness33 (14,0) 5 (2,1) 19 (17,1) 3 (2,7) Тошнота Nau
    (check this in PDF content)

  20. Start
    14015
    Prefix
    (6,8) 015 (13,5) 2 (1,8) Анемия Anemia12 (5,1) 3 (1,3) 18 (16,2) 5 (4,5) Стоматиты Stomatitis5 (2,1) 1 (0,4) 10 (9,0) 3 (2,7) Потеря веса Weight loss4 (1,7) 06 (5,4) 0 Алопеция Alopecia0014 (12,6) 3 (2,7) Нейтропения Neutropenia009 (8,1) 8 (7,2) Всего Total139 (58,9) 31 (13,1) 86 (77,5) 39 (35,1) Рис. 1. Общая выживаемость пациентов в исследовании KEYNOTE-055 (адаптировано из
    Exact
    [17]
    Suffix
    ). ВПЧ – вирус папилломы человека Fig. 1. Overall survival of patients in the KEYNOTE-055 study (adapted from [17]). HPV – virus human papilloma Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования пациентов в исследовании KEYNOTE-055 (адаптировано из [17]) Fig. 2.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    14122
    Prefix
    0,4) 10 (9,0) 3 (2,7) Потеря веса Weight loss4 (1,7) 06 (5,4) 0 Алопеция Alopecia0014 (12,6) 3 (2,7) Нейтропения Neutropenia009 (8,1) 8 (7,2) Всего Total139 (58,9) 31 (13,1) 86 (77,5) 39 (35,1) Рис. 1. Общая выживаемость пациентов в исследовании KEYNOTE-055 (адаптировано из [17]). ВПЧ – вирус папилломы человека Fig. 1. Overall survival of patients in the KEYNOTE-055 study (adapted from
    Exact
    [17]
    Suffix
    ). HPV – virus human papilloma Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования пациентов в исследовании KEYNOTE-055 (адаптировано из [17]) Fig. 2. Progression-free survival of patients in the KEYNOTE-055 study (adapted from [17] Основываясь на результатах проведенных исследований, можно с уверенностью говорить о том, что иммунотерапия является новой эффективной методикой лечения ПКР ОГШ.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    14242
    Prefix
    Overall survival of patients in the KEYNOTE-055 study (adapted from [17]). HPV – virus human papilloma Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования пациентов в исследовании KEYNOTE-055 (адаптировано из
    Exact
    [17]
    Suffix
    ) Fig. 2. Progression-free survival of patients in the KEYNOTE-055 study (adapted from [17] Основываясь на результатах проведенных исследований, можно с уверенностью говорить о том, что иммунотерапия является новой эффективной методикой лечения ПКР ОГШ.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    14333
    Prefix
    HPV – virus human papilloma Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования пациентов в исследовании KEYNOTE-055 (адаптировано из [17]) Fig. 2. Progression-free survival of patients in the KEYNOTE-055 study (adapted from
    Exact
    [17]
    Suffix
    Основываясь на результатах проведенных исследований, можно с уверенностью говорить о том, что иммунотерапия является новой эффективной методикой лечения ПКР ОГШ. Монотерапия новым инбигитором PD-1 рецепторов пембролизумабом дает выраженную противоопухолевую активность, которая превосходит по своей эффективности противоопухолевые препараты предыдущего поколения даже в группе предвари0
    (check this in PDF content)

  24. Start
    15401
    Prefix
    , months Все пациенты: / All patients ВПЧ-положительные / HPV-positive patients ВПЧ-отрицательные / HPV-negative patients Все пациенты: / All patients ВПЧ-положительные / HPV-positive patients ВПЧ-отрицательные / HPV-negative patients 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Таблица 3. Характеристика пациентов, включенных в исследование KEYNOTE-055 (адаптировано из
    Exact
    [17]
    Suffix
    ) N = 171 Table 3. Characteristics of patients included in the KEYNOTE-055 study (adapted from [17]), N = 171 Показатель Parameter Число пациентов, n (%) Number of patients, n (%) Средний возраст (диапазон), лет Mean age (range), years61 (33–90) Мужчины Males138 (81) Статус по ECOG*: Performance status according to the ECOG* scale: 0 баллов 0 points 1 балл 1 point 2 балла 2 points 48 (2
    (check this in PDF content)

  25. Start
    15496
    Prefix
    -отрицательные / HPV-negative patients Все пациенты: / All patients ВПЧ-положительные / HPV-positive patients ВПЧ-отрицательные / HPV-negative patients 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Таблица 3. Характеристика пациентов, включенных в исследование KEYNOTE-055 (адаптировано из [17]) N = 171 Table 3. Characteristics of patients included in the KEYNOTE-055 study (adapted from
    Exact
    [17]
    Suffix
    ), N = 171 Показатель Parameter Число пациентов, n (%) Number of patients, n (%) Средний возраст (диапазон), лет Mean age (range), years61 (33–90) Мужчины Males138 (81) Статус по ECOG*: Performance status according to the ECOG* scale: 0 баллов 0 points 1 балл 1 point 2 балла 2 points 48 (28) 120 (70) 3 (2) Статус по ВПЧ: HPV status: положительный positive отрицательный negative 37 (
    (check this in PDF content)

  26. Start
    16628
    Prefix
    *The four-point Scale (developed by the Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, USA) for the evaluation of overall performance of patients with severe chronic diseases, including cancer Примечание. ВПЧ – вирус папилломы человека. Note. HPV – human papillomavirus. тельно пролеченных пациентов с рефрактерными к стандартной химиотерапии рецидивными и метастатическими опухолевыми процессами
    Exact
    [18, 19]
    Suffix
    . Следует отметить, что существенных различий в группах больных ВПЧ-положительным и ВПЧ-отрицательным раком не выявлено, несмотря на большую частоту лимфоидной инфильтрации опухоли и экспрессию PD–L1 ВПЧ-ассоциированного ПКР ОГШ в обоих исследованиях (KEYNOTE 012 и KEYNOTE-055).
    (check this in PDF content)

  27. Start
    17226
    Prefix
    Также интересно то, что в исследовании KEYNOTE 055 авторы не рекомендуют в дальнейшем проводить селекцию пациентов в зависимости от уровня экспрессии PD–L1 в опухоли, так как этот фактор не сильно влиял на выраженность противоопухолевой активности препарата, гораздо важнее, как было показано, определять уровень экспрессии PD-1 в инфильтрирующих опухоль лимфоцитах
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Токсический профиль – еще один положительный фактор, выгодно отличающий группу иммуноонкологических препаратов от стандартных химиотерапевтических агентов, обладающих кумулятивным свойством в отношении нежелательных явлений и дозолимитированным сроком применения, что крайне важно для пациентов, получающих терапию в пролонгированные сроки.
    (check this in PDF content)