The 33 reference contexts in paper I. Romanov S., A. Mudunov M., P. Isaev A., Yu. Bychkov M., M. Dolgushin B., A. Odzharova A., L. Romanova F., И. Романов С., А. Мудунов М., П. Исаев А., Ю. Бычков М., М. Долгушин Б., А. Оджарова А., Л. Романова Ф. (2017) “ЛЕНВАТИНИБ В ЛЕЧЕНИИ РАДИОЙОДРЕФРАКТЕРНОГО ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // LENVATINIB IN TREATMENT OF RADIOACTIVE IODINE-REFRACTORY WELL-DIFFERENTIATED THYROID CARCINOMA” / spz:neicon:ogsh:y:2017:i:2:p:45-52

  1. Start
    3118
    Prefix
    Key words: well-differentiated thyroid carcinoma, radioactive iodine, tyrosine-kinase inhibitors, lenvatinib Рак щитовидной железы является относительно редкой нозологией и составляет в общей структуре онкологической заболеваемости около 2 % (3 % – у женщин и 0,6 % –у мужчин), но в последнее десятилетие отмечается его устойчивый рост
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . Многие исследователи связывают это с улучшением качества диагностики [3]. Так, например, в 2015 г. в России на онкологический учет взят 11 301 больной с таким вновь установленным диагнозом [1].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3189
    Prefix
    thyroid carcinoma, radioactive iodine, tyrosine-kinase inhibitors, lenvatinib Рак щитовидной железы является относительно редкой нозологией и составляет в общей структуре онкологической заболеваемости около 2 % (3 % – у женщин и 0,6 % –у мужчин), но в последнее десятилетие отмечается его устойчивый рост [1, 2]. Многие исследователи связывают это с улучшением качества диагностики
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Так, например, в 2015 г. в России на онкологический учет взят 11 301 больной с таким вновь установленным диагнозом [1]. Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) – папиллярная и фолликулярная аденокарциномы – составляют 90–95 % всех случаев рака щитовидной железы.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3297
    Prefix
    редкой нозологией и составляет в общей структуре онкологической заболеваемости около 2 % (3 % – у женщин и 0,6 % –у мужчин), но в последнее десятилетие отмечается его устойчивый рост [1, 2]. Многие исследователи связывают это с улучшением качества диагностики [3]. Так, например, в 2015 г. в России на онкологический учет взят 11 301 больной с таким вновь установленным диагнозом
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) – папиллярная и фолликулярная аденокарциномы – составляют 90–95 % всех случаев рака щитовидной железы. Остальная часть приходится на долю медуллярного и недифференцированного типов [4–6].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3520
    Prefix
    Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) – папиллярная и фолликулярная аденокарциномы – составляют 90–95 % всех случаев рака щитовидной железы. Остальная часть приходится на долю медуллярного и недифференцированного типов
    Exact
    [4–6]
    Suffix
    . В отличие от других опухолевых патологий ВДРЩЖ почти всегда излечим. Большинство этих опухолей характеризуются медленным ростом и обычно имеют хороший прогноз. Десятилетняя выживаемость превышает 85 % и является 100 % для лиц молодого возраста на ранних стадиях развития заболевания при отсутствии отдаленных метастазов [7, 8].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    3813
    Prefix
    Большинство этих опухолей характеризуются медленным ростом и обычно имеют хороший прогноз. Десятилетняя выживаемость превышает 85 % и является 100 % для лиц молодого возраста на ранних стадиях развития заболевания при отсутствии отдаленных метастазов
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Однако у части (10–15 %) больных ВДРЩЖ выявляются отдаленные метастазы, причем у половины этих пациентов – уже при первичном лечении [5, 9, 10]. У данной группы больных прогноз менее благоприятный, а 10-летняя выживаемость составляет лишь 40 % [5, 11, 12].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    3938
    Prefix
    Десятилетняя выживаемость превышает 85 % и является 100 % для лиц молодого возраста на ранних стадиях развития заболевания при отсутствии отдаленных метастазов [7, 8]. Однако у части (10–15 %) больных ВДРЩЖ выявляются отдаленные метастазы, причем у половины этих пациентов – уже при первичном лечении
    Exact
    [5, 9, 10]
    Suffix
    . У данной группы больных прогноз менее благоприятный, а 10-летняя выживаемость составляет лишь 40 % [5, 11, 12]. Наиболее часто при ВДРЩЖ отдаленные метастазы регистрируются в легких (до 70 %), костях (до 44 %), головном мозге, надпочечниках и печени.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4141
    Prefix
    Однако у части (10–15 %) больных ВДРЩЖ выявляются отдаленные метастазы, причем у половины этих пациентов – уже при первичном лечении [5, 9, 10]. У данной группы больных прогноз менее благоприятный, а 10-летняя выживаемость составляет лишь 40 %
    Exact
    [5, 11, 12]
    Suffix
    . Наиболее часто при ВДРЩЖ отдаленные метастазы регистрируются в легких (до 70 %), костях (до 44 %), головном мозге, надпочечниках и печени. Около 20 % больных имеют множественное полиорганное поражение (обычно это легкие и кости) [10, 11].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4361
    Prefix
    Наиболее часто при ВДРЩЖ отдаленные метастазы регистрируются в легких (до 70 %), костях (до 44 %), головном мозге, надпочечниках и печени. Около 20 % больных имеют множественное полиорганное поражение (обычно это легкие и кости)
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . Методы, применяемые для лечения ВДРЩЖ, следующие: • хирургическое вмешательство; • лечение радиоактивным йодом; • супрессия тиреотропного гормона (ТТГ); • лучевая терапия (ЛТ); • химиотерапия (ХТ)/таргетная терапия.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    4734
    Prefix
    , применяемые для лечения ВДРЩЖ, следующие: • хирургическое вмешательство; • лечение радиоактивным йодом; • супрессия тиреотропного гормона (ТТГ); • лучевая терапия (ЛТ); • химиотерапия (ХТ)/таргетная терапия. Терапия радиоактивным йодом-131 (131I) является методом выбора при лечении больных ВДРЩЖ с отдаленными метастазами, позволяя достичь 90 % 10-летней выживаемости без прогрессирования
    Exact
    [10, 13]
    Suffix
    . Однако у 25–66 % пациентов с отдаленными метастазами первично или в процессе лечения развивается их частичная или полная резистентность к этому виду терапии (с 10-летней выживаемостью около 10 %) [10, 14].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    4916
    Prefix
    Однако у 25–66 % пациентов с отдаленными метастазами первично или в процессе лечения развивается их частичная или полная резистентность к этому виду терапии (с 10-летней выживаемостью около 10 %)
    Exact
    [10, 14]
    Suffix
    . Под ВДРЩЖ, резистентным к терапии 131I, в работе М. Brose и соавт. [15] понимают присутствие опухолевого очага, который не накапливает фармпрепарат при выполнении радиоактивного сканирования (при условии, что оно выполнено на фоне обедненной йодом диеты и адекватного уровня ТТГ либо на фоне стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (ТСРГ)).
    (check this in PDF content)

  11. Start
    4985
    Prefix
    Однако у 25–66 % пациентов с отдаленными метастазами первично или в процессе лечения развивается их частичная или полная резистентность к этому виду терапии (с 10-летней выживаемостью около 10 %) [10, 14]. Под ВДРЩЖ, резистентным к терапии 131I, в работе М. Brose и соавт.
    Exact
    [15]
    Suffix
    понимают присутствие опухолевого очага, который не накапливает фармпрепарат при выполнении радиоактивного сканирования (при условии, что оно выполнено на фоне обедненной йодом диеты и адекватного уровня ТТГ либо на фоне стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (ТСРГ)).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    5406
    Prefix
    при выполнении радиоактивного сканирования (при условии, что оно выполнено на фоне обедненной йодом диеты и адекватного уровня ТТГ либо на фоне стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (ТСРГ)). В настоящее время в Российской Федерации приняты следующие критерии радиойодрефрактерности ВДРЩЖ, которые совпадают с рекомендациями Американской и Европейской тиреоидологических ассоциаций
    Exact
    [16–19]
    Suffix
    : • наличие 1 (или более) очага ВДРЩЖ, не подлежащего хирургическому удалению и визуализируемого посредством компьютерной, магнитно-резонансной томографии, позитронной эмиссионной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой (18ФДГ-ПЭТ), не накапливающего терапевтическую активность 131I при условии адекватно выполненной радиойодтерапии и постлечебной сцинтиграфии всего тела, желательно с использованием
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6430
    Prefix
    Дополнительно важно выделить группу пациентов с местно-распространенным опухолевым процессом, которым по каким-либо причинам невозможно выполнить тиреоидэктомию, при этом проведение радиойодабляции также противопоказано. Тактику лечения таких больных нужно выбирать по тем же принципам, что и для пациентов с радиойодрефрактерным ВДРЩЖ
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Важно отметить, что часть пациентов с радиойодрефрактерным ВДРЩЖ имеет латентное течение опухолевого процесса и может длительное время не иметь клинических симптомов прогрессирования и роста опу холевых очагов по данным радиологических методов исследования.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    6789
    Prefix
    отметить, что часть пациентов с радиойодрефрактерным ВДРЩЖ имеет латентное течение опухолевого процесса и может длительное время не иметь клинических симптомов прогрессирования и роста опу холевых очагов по данным радиологических методов исследования. Таким больным показано динамическое наблюдение с соответствующей ТТГ-супрессивной терапией с контрольными обследованиями каждые 3–12 мес
    Exact
    [19]
    Suffix
    . При выявлении клинических симптомов прогрессирования заболевания или при прогрессировании опухолевых очагов по данным радиологических методов исследования (по шкале RECIST более 20 %) рекомендуется проведение системной терапии [19]: • включение в клиническое исследование; • ХТ; • таргетная терапия как 1-я линия лечения.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7006
    Prefix
    При выявлении клинических симптомов прогрессирования заболевания или при прогрессировании опухолевых очагов по данным радиологических методов исследования (по шкале RECIST более 20 %) рекомендуется проведение системной терапии
    Exact
    [19]
    Suffix
    : • включение в клиническое исследование; • ХТ; • таргетная терапия как 1-я линия лечения. Применение стандартной цитотоксической терапии, в частности, с включением доксорубицина и цисплатина, у больных с ВДРЩЖ, рефрактерным к терапии 131I, дает крайне плохие результаты.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    7319
    Prefix
    Применение стандартной цитотоксической терапии, в частности, с включением доксорубицина и цисплатина, у больных с ВДРЩЖ, рефрактерным к терапии 131I, дает крайне плохие результаты. Кратковременный эффект зачастую сопровождается выраженной токсичностью
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    . Как при папиллярной, так и при фолликулярной формах ВДРЩЖ распространены соматические мутации. При папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩЖ) наиболее распространены 3 вида мутаций. B-изоформа RAF-киназы (BRAF-мутация) выявляется примерно в 45 % случаев, RAS-мутация выявляется в 15 % и перестройка RET/PTC обнаруживается в 20 % наблюдений [22].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    7636
    Prefix
    При папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩЖ) наиболее распространены 3 вида мутаций. B-изоформа RAF-киназы (BRAF-мутация) выявляется примерно в 45 % случаев, RAS-мутация выявляется в 15 % и перестройка RET/PTC обнаруживается в 20 % наблюдений
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Эти мутации ведут к регуляции RAS/ BRAF/MAPK/ERK-пути, который и вовлечен в канцерогенез рака щитовидной железы. В частности, считается, что BRAF-мутация связана с нарушением работы натрий-йодного симпортера и снижает способность тироцита к накоплению йода, приводя к развитию последующей радиойодрефрактерности [23–25].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    7925
    Prefix
    В частности, считается, что BRAF-мутация связана с нарушением работы натрий-йодного симпортера и снижает способность тироцита к накоплению йода, приводя к развитию последующей радиойодрефрактерности
    Exact
    [23–25]
    Suffix
    . При фолликулярном раке наиболее распространены RAS-мутации, PAX8-PPAR-γ генетические перегруппировки (35 %) и мутации, вовлекающие фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) активирующийся путь (10 %) [22].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    8117
    Prefix
    , считается, что BRAF-мутация связана с нарушением работы натрий-йодного симпортера и снижает способность тироцита к накоплению йода, приводя к развитию последующей радиойодрефрактерности [23–25]. При фолликулярном раке наиболее распространены RAS-мутации, PAX8-PPAR-γ генетические перегруппировки (35 %) и мутации, вовлекающие фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) активирующийся путь (10 %)
    Exact
    [22]
    Suffix
    . PI3K-активирующийся путь является альтернативой MAPK-пути. При агрессивных формах ВДРЩЖ распространены мутации, регулирующие оба этих пути [26, 27]. Во многих работах сообщается о связи с мутацией BRAF-V600 при ПРЩЖ недавно открытых 2 совместных особых мутаций TERT-промотера – chr5:1,295,228C>T и chr5: 1,295,250C>T (называемых C228T и C250T соответственно, причем первая из них более распр
    (check this in PDF content)

  20. Start
    8252
    Prefix
    При фолликулярном раке наиболее распространены RAS-мутации, PAX8-PPAR-γ генетические перегруппировки (35 %) и мутации, вовлекающие фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) активирующийся путь (10 %) [22]. PI3K-активирующийся путь является альтернативой MAPK-пути. При агрессивных формах ВДРЩЖ распространены мутации, регулирующие оба этих пути
    Exact
    [26, 27]
    Suffix
    . Во многих работах сообщается о связи с мутацией BRAF-V600 при ПРЩЖ недавно открытых 2 совместных особых мутаций TERT-промотера – chr5:1,295,228C>T и chr5: 1,295,250C>T (называемых C228T и C250T соответственно, причем первая из них более распространена) [28, 29].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    8498
    Prefix
    Во многих работах сообщается о связи с мутацией BRAF-V600 при ПРЩЖ недавно открытых 2 совместных особых мутаций TERT-промотера – chr5:1,295,228C>T и chr5: 1,295,250C>T (называемых C228T и C250T соответственно, причем первая из них более распространена)
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . Эти мутации увеличивают транскрипциональную активность TERT-промотера [30, 31]. Исследования показывают, что именно комбинация мутаций BRAF-V600 и TERT ухудшает прогноз течения ВДРЩЖ [32]. Данные мутации являются мишенью для таргетной терапии ВДРЩЖ.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    8574
    Prefix
    Во многих работах сообщается о связи с мутацией BRAF-V600 при ПРЩЖ недавно открытых 2 совместных особых мутаций TERT-промотера – chr5:1,295,228C>T и chr5: 1,295,250C>T (называемых C228T и C250T соответственно, причем первая из них более распространена) [28, 29]. Эти мутации увеличивают транскрипциональную активность TERT-промотера
    Exact
    [30, 31]
    Suffix
    . Исследования показывают, что именно комбинация мутаций BRAF-V600 и TERT ухудшает прогноз течения ВДРЩЖ [32]. Данные мутации являются мишенью для таргетной терапии ВДРЩЖ. Большинство современных исследований сосредоточены на изучении тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ), котрые являются малыми молекулами, соединяются с аденозинтрифосфат (АТФ)связывающимся доменом, таким образом конкурируя с АТФ
    (check this in PDF content)

  23. Start
    8779
    Prefix
    при ПРЩЖ недавно открытых 2 совместных особых мутаций TERT-промотера – chr5:1,295,228C>T и chr5: 1,295,250C>T (называемых C228T и C250T соответственно, причем первая из них более распространена) [28, 29]. Эти мутации увеличивают транскрипциональную активность TERT-промотера [30, 31]. Исследования показывают, что именно комбинация мутаций BRAF-V600 и TERT ухудшает прогноз течения ВДРЩЖ
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Данные мутации являются мишенью для таргетной терапии ВДРЩЖ. Большинство современных исследований сосредоточены на изучении тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ), котрые являются малыми молекулами, соединяются с аденозинтрифосфат (АТФ)связывающимся доменом, таким образом конкурируя с АТФ внутри клетки и предотвращая фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым блокируя
    (check this in PDF content)

  24. Start
    9366
    Prefix
    Связываемая часть является аналогичной для различных тирозинкиназ, и хотя лекарство может блокировать конкретную тирозинкиназу, при этом, вероятно, оно оказывает подавляющее действие на их множество
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Несколько препаратов из группы мультикиназных ингибиторов после успешных исследований III фазы в настоящее время вошли в клиническую практику для лечения радиойодрефрактерного ВДРЩЖ. В частности, к данным препаратам относятся сорафениб и ленватиниб [15, 34].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    9597
    Prefix
    Несколько препаратов из группы мультикиназных ингибиторов после успешных исследований III фазы в настоящее время вошли в клиническую практику для лечения радиойодрефрактерного ВДРЩЖ. В частности, к данным препаратам относятся сорафениб и ленватиниб
    Exact
    [15, 34]
    Suffix
    . Ленватиниб – пероральный мультикиназный ингибитор, избирательно блокирующий рецептор фактора роста эндотелия сосудов-1–3 (VEGFR-1–3), рецептор фактора роста фибробластов-1–4 (FGFR-1–4), тирозинкиназные рецепторы (RET, c-KIT), рецептор фактора роста тромбоцитов-β (PDGFR-β) [35].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    9869
    Prefix
    Ленватиниб – пероральный мультикиназный ингибитор, избирательно блокирующий рецептор фактора роста эндотелия сосудов-1–3 (VEGFR-1–3), рецептор фактора роста фибробластов-1–4 (FGFR-1–4), тирозинкиназные рецепторы (RET, c-KIT), рецептор фактора роста тромбоцитов-β (PDGFR-β)
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Одним из основных достоинств ленватиниба в механизме противоопухолевой активности является его способность регулировать ангио- и лимфангиогенез через рецепторы VEGF-R, FGFR и PDGFR-β. Как известно, ангиогенез – один из основных процессов, влияющих на выживаемость опухолевых клеток, местную инвазию и развитие отдаленных метастазов.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    10380
    Prefix
    Различие в действии между мультикиназными ингибиторами с антиангиогенезной активностью и ленватинибом состоит в способности последнего ингибированть FGFR-1–4, преодолевая механизм устойчивости к ингибиторам VEGF/VEGF-R
    Exact
    [36, 37]
    Suffix
    . Кроме того, ленватиниб обладает прямым действием на процессы регулирования клеточной пролиферации путем ингибирования RET, c-KIT, PDGFR-α и микроструктурное регулирование в опухоли через блокирование FGFR и PDGFR-α [38].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    10589
    Prefix
    Кроме того, ленватиниб обладает прямым действием на процессы регулирования клеточной пролиферации путем ингибирования RET, c-KIT, PDGFR-α и микроструктурное регулирование в опухоли через блокирование FGFR и PDGFR-α
    Exact
    [38]
    Suffix
    . В настоящее время эффективность ленватиниба изучается в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиопрепаратами для лечения множества злокачественных опухолей – рака щитовидной железы, рака печени, почки, немелкоклеточного рака легкого, меланомы кожи, глиобластомы, рака эндометрия.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    11178
    Prefix
    Ленватиниб вошел в клиническую практику для лечения радиойодрефрактерного ВДРЩЖ на основании данных клинического мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (Study of (E7080) lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid – SELECT (NCT01321554), результаты которого были опубликованы в 2015 г.
    Exact
    [34]
    Suffix
    . В данное исследование вошли 392 пациента с прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, которые были рандомизированы на 2 группы. Основную группу (n = 261) составили больные, получавшие ленватиниб в ежедневной дозе 24 мг, контрольную (n = 131) – пациенты, получавшие плацебо.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    11820
    Prefix
    Медиана выживаемости без прогрессирования составила 18,3 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) в основной группе по сравнению с контрольной – 3,6 мес (отношение рисков (ОР) прогрессирования или смерти – 0,21; 99 % ДИ 0,14–0,31; p <0,001)
    Exact
    [34]
    Suffix
    . По данным обновленного анализа, разница по показателю выживаемости без прогрессирования продолжила увеличиваться и составила 19,4 мес (95 % ДИ в основной группе по сравнению с контрольной – 3,7 мес (95 %; ОР 0,21; 99 % ДИ; р <0,001) [39].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    13203
    Prefix
    Нежелательными эффектами (вне зависимости от степени тяжести), встречавшимися более чем у 40 % больных в группе ленватиниба, были артериальная гипертензия (67,8 %), диарея (59,4 %), утомляемость или астения (59,0 %), снижение аппетита (50,2 %), снижение массы тела (46,4 %) и тошнота (41,0 %)
    Exact
    [34]
    Suffix
    . В 2015 г. ленватиниб зарегистрирован в качестве препарата для таргетной терапии радиойодрефрактерного ВДРЩЖ в России. В своей работе мы представляем группу пациентов с радиойодрефрактерным ВДРЩЖ, которым проводилась терапия препаратом ленватиниб.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    13853
    Prefix
    Радиойодрефрактерность опухолевых процессов определялась согласно клиническим рекомендациям Экспертного совета по вопросам таргетной терапии дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к терапии 131I
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . Пациенты обязательно были проконсультированы специалистами-радиологами, занимающимися лечением 131I. Показанием для проведения таргетной терапии стало наличие симптомов прогрессирования опухолевого процесса или присутствие определяемых по рентгеновским исследованиям оцениваемых опухолевых очагов размером >1,5 см.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    22124
    Prefix
    Выводы Таким образом, пролеченная группа пациентов показала высокую эффективность применения ленватиниба при ВДРЩЖ. Побочные эффекты терапии были контролируемы. Самым заметным побочным эффектом оказалось развитие артериальной гипертензии, которая по данным Schlumberger и соавт.
    Exact
    [18]
    Suffix
    явФинансирование Данная публикация выпущена при финансовой поддержке компании Эйсай. Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения. Таблица 3. Динамика изменений уровня тиреоглобулина больной А. в процессе терапии ленватинибом Table 3.
    (check this in PDF content)