The 90 reference contexts in paper R. Samsonov B., Z. Radzhabova A., Yu. Cheburkin V., V. Klyuge A., E. Tkachenko V., A. Malek V., Р. Самсонов Б., З. Раджабова А., Ю. Чебуркин В., В. Клюге А., Е. Ткаченко В., А. Малек В. (2017) “ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ГЕННОЙ ЭКСПРЕССИИ В РАЗВИТИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ // EPIGENETIC REGULATION OF GENE EXPRESSION IN HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA: THERAPEUTIC PERSPECTIVES” / spz:neicon:ogsh:y:2016:i:4:p:35-44

  1. Start
    5023
    Prefix
    data suggests the obvious need for fundamental studies devoted to HNT pathogenesis as well as for development of novel methВведение Онкологические заболевания носа, ротовой полости, гортани, глотки, шейного отдела пищевода, околоносовых пазух и слюнных желез, составляющие около 20 % в общей структуре онкологической заболеваемости, традиционно определяются термином «опухоли головы и шеи» (ОГШ)
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . Большинство злокачественных новообразований головы и шеи представлены плоскоклеточным раком. Аденокарциномы встречаются реже и могут развиваться из эпителия слюнных желез, щитовидной железы и придатков кожи.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    5339
    Prefix
    Аденокарциномы встречаются реже и могут развиваться из эпителия слюнных желез, щитовидной железы и придатков кожи. Неэпителиальные новообразования составляют около 18 % от общего количества опухолей данной локализации
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Давно установлено наличие причинно-следственной связи между развитием ОГШ и такими факторами, как курение, злоупотребление алкоголем, регулярное употребление слишком горячей пищи и плохая гигиена полости рта.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5727
    Prefix
    Давно установлено наличие причинно-следственной связи между развитием ОГШ и такими факторами, как курение, злоупотребление алкоголем, регулярное употребление слишком горячей пищи и плохая гигиена полости рта. Исследования последних лет указывают на значимую роль онкогенных ДНК-содержащих вирусов (вирус папилломы человека, вирус Эпштейна–Барр, вирус простого герпеса) в этиологии ОГШ
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    . Несмотря на то что в большинстве случаев новообразования в области головы и шеи доступны визуальному осмотру, 60–70 % больных поступают на лечение с III–IV стадиями заболевания. К сожалению, оптимизация диагностических алгоритмов и широкое внедрение методов аппаратной диагностики (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, волоконная эндоскопия) не приводят к заметному улучшению с
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6339
    Prefix
    Выбор тактики лечения ОГШ определяется такими параметрами, как локализация, распространенность первичной опухоли, наличие регионарных и отдаленных метастазов, онкологический анамнез и соматический статус пациента
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Основным методом лечения ОГШ до настоящего времени остается хирургический. Применение неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном процессе позволяет увеличить показатели выживаемости, число органосохраняющих операций и в некоторых случаях перевести первично нерезектабельные опухоли в резектабельное состояние [6, 7].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    6663
    Prefix
    Применение неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном процессе позволяет увеличить показатели выживаемости, число органосохраняющих операций и в некоторых случаях перевести первично нерезектабельные опухоли в резектабельное состояние
    Exact
    [6, 7]
    Suffix
    . В лечении ОГШ главным образом применяют препараты платины, фторпиримидины и таксаны. Лучевую терапию используют в отношении местнораспространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме в сочетании с цитостатиками или таргетными препаратами или в монорежиме [8].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    6967
    Prefix
    Лучевую терапию используют в отношении местнораспространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме в сочетании с цитостатиками или таргетными препаратами или в монорежиме
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Социальная актуальность данной патологии в нашей стране наглядно отражается динамикой показателей заболеваемости и смертности. Так, распространенность опухолей полости рта возросла с 4,53 до 5,77 случая на 100 тыс. населения за период с 2004 до 2014 г. (прирост 30,09 %).
    (check this in PDF content)

  7. Start
    7552
    Prefix
    Аналогичные показатели за тот же период наблюдения для опухолей глотки составили 2,86 и 3,44 случая на 100 тыс. населения (прирост 19,46 %). Наблюдался также рост как абсолютных (с 7044 до 7646), так и относительных (с 6,02 до 6,57 на 100 тыс.) показателей смертности, подсчитанных суммарно для опухолей губы, полости рта и глотки
    Exact
    [9]
    Suffix
    . С учетом эпидемиологических данных очевидна актуальность фундаментальных исследований патогенеза ОГШ и разработка новых патогенетических методов терапии. Наряду с важностью изучения типичных для ОГШ генетических аномалий практическое значение имеют исследования нарушений эпигенетической регуляции работы генома опухолевых клеток.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    8311
    Prefix
    К числу известных эпигенетических механизмов относят: метилирование ДНК, посттрансляционную модификацию ядерных белков (гистонов) и посттранскрипционную регуляцию стабильности матричных РНК (мРНК)
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Нарушение нормальной работы эпигенетических механизмов контроля транскрипционной активности генома играет значимую роль в процессе неопластической трансформации [11]. Детально исследовано участие эпигенетических факторов в регуляции различных клеточных процессов, включая пролиферацию, репарацию «фоновых» повреждений геномной ДНК, апоптоз и межклеточное взаимодействие.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    8479
    Prefix
    К числу известных эпигенетических механизмов относят: метилирование ДНК, посттрансляционную модификацию ядерных белков (гистонов) и посттранскрипционную регуляцию стабильности матричных РНК (мРНК) [10]. Нарушение нормальной работы эпигенетических механизмов контроля транскрипционной активности генома играет значимую роль в процессе неопластической трансформации
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Детально исследовано участие эпигенетических факторов в регуляции различных клеточных процессов, включая пролиферацию, репарацию «фоновых» повреждений геномной ДНК, апоптоз и межклеточное взаимодействие.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    10123
    Prefix
    Key words: head and neck tumors, microRNAs, squamous cell carcinoma, epigenetics, antitumor therapy, histone deacetylase inhibitors имеют место и отличаются рядом особенностей в процессе развития ОГШ
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . Метилирование – обратимая химическая модификация структуры ДНК путем присоединения метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида. Метилирование ДНК является одним из основных механизмов контроля экспрессии генов: изменение структуры цитозина влияет на эффективность связывания транскрипционных факторов с регуляторными участками ДНК.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    11101
    Prefix
    локальное гиперметилирование может сопровождаться угнетением активности генов тумор-супрессоров и геномной нестабильностью, а глобальное снижение степени метилирования геномной ДНК сопутствует патологической активации онкогенов и накоплению хромосомных аберраций. Оба варианта нарушений наблюдаются в клетках ОГШ, причем имеют специфические для данной нозологической формы характер и динамику
    Exact
    [14, 15]
    Suffix
    . Гистоны – это семейство ядерных белков с большой долей положительно заряженных аминокислот. Положительный заряд определяет способность гистонов связывать отрицательно заряженную ДНК вне зависимости от ее нуклеотидной последовательности.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    12166
    Prefix
    Динамическое равновесие между исходной и модифицированной формами белков-гистонов определяется соотношением активности ядерных ферментов: ацетилаз и деацетилаз. Избыточная активность деацетилаз (HDAC, histone deacetylase), катализирующих удаление ацетильной группы ε-N-ацетил-лизина, рассматривается как один из ключевых факторов канцерогенеза
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Особенности профиля ацетилирования и триметилирования гистонов коррелируют с клиническими признаками агрессивности ОГШ (размер опухоли, вовлеченность лимфатических узлов, периневральная инвазия), что свидетельствует о значимой патогенетической роли фактора посттрансляционной модификации гистонов [17].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    12468
    Prefix
    Особенности профиля ацетилирования и триметилирования гистонов коррелируют с клиническими признаками агрессивности ОГШ (размер опухоли, вовлеченность лимфатических узлов, периневральная инвазия), что свидетельствует о значимой патогенетической роли фактора посттрансляционной модификации гистонов
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Феномен посттранскрипционной регуляции генной экспрессии короткими регуляторными молекулами РНК (микроРНК) активно исследуется в течение последних лет. МикроРНК представляют собой короткие одноцепочечные молекулы РНК, комплементарное взаимодействие которых с молекулами информационных РНК (или мессенджерных РНК, mRNA) блокирует синтез соответствующих протеинов.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    13124
    Prefix
    Молекула микроРНК определяет специфичность и инициирует процесс ферментативной деградации информационной РНК, который осуществляется многокомпонентным протеиновым комплексом (RISC, RNA-induced silencing complex). К настоящему времени описано около 2800–2900 различных молекул микроРНК
    Exact
    [18]
    Suffix
    , которые суммарно регулируют экспрессию более 60 % генов, кодирующих белки [19]. Сами микроРНК кодируются соответствующими генами [20]. Изменения профиля экспрессии микроРНК в клетке имеют характерные особенности при различных физиологических и патологических состояниях, включая процесс неопластической трансформации [21].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    13203
    Prefix
    Молекула микроРНК определяет специфичность и инициирует процесс ферментативной деградации информационной РНК, который осуществляется многокомпонентным протеиновым комплексом (RISC, RNA-induced silencing complex). К настоящему времени описано около 2800–2900 различных молекул микроРНК [18], которые суммарно регулируют экспрессию более 60 % генов, кодирующих белки
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Сами микроРНК кодируются соответствующими генами [20]. Изменения профиля экспрессии микроРНК в клетке имеют характерные особенности при различных физиологических и патологических состояниях, включая процесс неопластической трансформации [21].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    13258
    Prefix
    К настоящему времени описано около 2800–2900 различных молекул микроРНК [18], которые суммарно регулируют экспрессию более 60 % генов, кодирующих белки [19]. Сами микроРНК кодируются соответствующими генами
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Изменения профиля экспрессии микроРНК в клетке имеют характерные особенности при различных физиологических и патологических состояниях, включая процесс неопластической трансформации [21]. Попытки выявить специфические изменения профиля микроРНК, сопровождающие развитие ОГШ, были предприняты десятками исследовательских групп [22].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    13445
    Prefix
    Сами микроРНК кодируются соответствующими генами [20]. Изменения профиля экспрессии микроРНК в клетке имеют характерные особенности при различных физиологических и патологических состояниях, включая процесс неопластической трансформации
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Попытки выявить специфические изменения профиля микроРНК, сопровождающие развитие ОГШ, были предприняты десятками исследовательских групп [22]. Результаты этих исследований могут найти практическое применение в ранней или дифференциальной диагностике, прогнозировании течения, персонализации режимов радио- и химиотерапии ОГШ [22, 23].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    13589
    Prefix
    Изменения профиля экспрессии микроРНК в клетке имеют характерные особенности при различных физиологических и патологических состояниях, включая процесс неопластической трансформации [21]. Попытки выявить специфические изменения профиля микроРНК, сопровождающие развитие ОГШ, были предприняты десятками исследовательских групп
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Результаты этих исследований могут найти практическое применение в ранней или дифференциальной диагностике, прогнозировании течения, персонализации режимов радио- и химиотерапии ОГШ [22, 23]. Суммарный вклад эпигенетических нарушений в процесс неопластической трансформации клетки и последующей прогрессии онкологического заболевания многими авторами расценивается как более значимый, чем собс
    (check this in PDF content)

  19. Start
    13775
    Prefix
    Попытки выявить специфические изменения профиля микроРНК, сопровождающие развитие ОГШ, были предприняты десятками исследовательских групп [22]. Результаты этих исследований могут найти практическое применение в ранней или дифференциальной диагностике, прогнозировании течения, персонализации режимов радио- и химиотерапии ОГШ
    Exact
    [22, 23]
    Suffix
    . Суммарный вклад эпигенетических нарушений в процесс неопластической трансформации клетки и последующей прогрессии онкологического заболевания многими авторами расценивается как более значимый, чем собственно генетические аномалии [24, 25].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    14012
    Prefix
    Суммарный вклад эпигенетических нарушений в процесс неопластической трансформации клетки и последующей прогрессии онкологического заболевания многими авторами расценивается как более значимый, чем собственно генетические аномалии
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Взаимосвязь между различными механизмами эпигенетической регуляции генной экспрессии На первый взгляд обсуждаемые механизмы регуляции генной экспрессии имеют мало общего и объединяются термином «эпигенетика» по формальному признаку сохранности последовательности генетического кода.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    14597
    Prefix
    Метилирование пиримидиновых оснований в составе геномной ДНК, модификация гистонов и микроРНК-зависимая инактивация трансляции разделены пространственно и опосредуются различными молекулярными механизмами. Тем не менее идея функциональной взаимосвязи между этими процессами была высказана давно
    Exact
    [26]
    Suffix
    . P. А. Jones, один из авторов этого предположения, доказал взаимозависимый характер дизрегуляции эпигенетических механизмов контроля генной экспрессии в процессе неопластической трансформации [27] и стал основателем нового лечебного направления – эпигенетической терапии онкологических заболеваний [28, 29].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    14792
    Prefix
    Тем не менее идея функциональной взаимосвязи между этими процессами была высказана давно [26]. P. А. Jones, один из авторов этого предположения, доказал взаимозависимый характер дизрегуляции эпигенетических механизмов контроля генной экспрессии в процессе неопластической трансформации
    Exact
    [27]
    Suffix
    и стал основателем нового лечебного направления – эпигенетической терапии онкологических заболеваний [28, 29]. Принимая во внимание обратимость и принципиальную регулируемость эпигенетических событий, этот новый метод противоопухолевой терапии оценивается как один из наиболее перспективных.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    14896
    Prefix
    Jones, один из авторов этого предположения, доказал взаимозависимый характер дизрегуляции эпигенетических механизмов контроля генной экспрессии в процессе неопластической трансформации [27] и стал основателем нового лечебного направления – эпигенетической терапии онкологических заболеваний
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . Принимая во внимание обратимость и принципиальную регулируемость эпигенетических событий, этот новый метод противоопухолевой терапии оценивается как один из наиболее перспективных. Банальный механизм функциональной взаимосвязи между процессом метилирования остатков цитозина в составе так называемых CpG-островков и модификацией гистонов можно предположить исходя из молекулярных механизмов каж
    (check this in PDF content)

  24. Start
    15690
    Prefix
    Так, с одной стороны, синтез генов, кодирующих белкиферменты, модифицирующие гистоны, может быть ингибирован путем гиперметилирования соответствующих промоторных областей. С другой – экспрессия фермента ДНК-метилтрансферазы зависит от состояния хроматина, регулируемого гистонами
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Но в дополнение к каноническим механизмам взаимозависимой регуляции были описаны некоторые примеры непосредственной функциональной связи. Так, например, белок, связывающий метилированные участки CpG-островков, MeCP2 (methyl-CpG-binding protein) и белок, ингибирующий экспрессию генов, препятствуя «посадке» факторов транскрипции, оказались непосредственно вовлечены в процесс модификации гисто
    (check this in PDF content)

  25. Start
    16110
    Prefix
    Так, например, белок, связывающий метилированные участки CpG-островков, MeCP2 (methyl-CpG-binding protein) и белок, ингибирующий экспрессию генов, препятствуя «посадке» факторов транскрипции, оказались непосредственно вовлечены в процесс модификации гистонов: деацетилирование
    Exact
    [31]
    Suffix
    и метилирование [32]. Другой фермент, участвующий в метилировании ДНК, – Dnmt1 (methyltransferase) – также оказался вовлеченным в процесс деацетилирования гистонов [33]. Эти данные указывают на то, что активность ряда ядерных ферментов может параллельно играть роль как в метилировании CpG-островков, так и в модификации гистонов и определять возможность параллельных и взаимосвязанных эпигенети
    (check this in PDF content)

  26. Start
    16130
    Prefix
    Так, например, белок, связывающий метилированные участки CpG-островков, MeCP2 (methyl-CpG-binding protein) и белок, ингибирующий экспрессию генов, препятствуя «посадке» факторов транскрипции, оказались непосредственно вовлечены в процесс модификации гистонов: деацетилирование [31] и метилирование
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Другой фермент, участвующий в метилировании ДНК, – Dnmt1 (methyltransferase) – также оказался вовлеченным в процесс деацетилирования гистонов [33]. Эти данные указывают на то, что активность ряда ядерных ферментов может параллельно играть роль как в метилировании CpG-островков, так и в модификации гистонов и определять возможность параллельных и взаимосвязанных эпигенетических событий.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    16274
    Prefix
    CpG-островков, MeCP2 (methyl-CpG-binding protein) и белок, ингибирующий экспрессию генов, препятствуя «посадке» факторов транскрипции, оказались непосредственно вовлечены в процесс модификации гистонов: деацетилирование [31] и метилирование [32]. Другой фермент, участвующий в метилировании ДНК, – Dnmt1 (methyltransferase) – также оказался вовлеченным в процесс деацетилирования гистонов
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Эти данные указывают на то, что активность ряда ядерных ферментов может параллельно играть роль как в метилировании CpG-островков, так и в модификации гистонов и определять возможность параллельных и взаимосвязанных эпигенетических событий.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    16786
    Prefix
    Связь между до- и послетранскрипционными механизмами регуляции генной экспрессии может быть опосредована влиянием микроРНК на стабильность мРНК, кодирующих белки-модификаторы CpGостровков и гистонов, и vise verse путем эпигенетической репрессии генов, кодирующих микроРНК
    Exact
    [34]
    Suffix
    . В ряде работ с использованием моделей клеток растений был исследован механизм регуляции и «фокусирования» активности процесса метилирования ДНК с помощью молекул микроРНК [35, 36]. Другим примером взаимодействия двух механизмов эпигенетической регуляции (метилирования промоторного региона ДНК и микроРНК-зависимой блокады трансляции) является угнетение экспрессии Е-кадгерина в процессе развити
    (check this in PDF content)

  29. Start
    16961
    Prefix
    генной экспрессии может быть опосредована влиянием микроРНК на стабильность мРНК, кодирующих белки-модификаторы CpGостровков и гистонов, и vise verse путем эпигенетической репрессии генов, кодирующих микроРНК [34]. В ряде работ с использованием моделей клеток растений был исследован механизм регуляции и «фокусирования» активности процесса метилирования ДНК с помощью молекул микроРНК
    Exact
    [35, 36]
    Suffix
    . Другим примером взаимодействия двух механизмов эпигенетической регуляции (метилирования промоторного региона ДНК и микроРНК-зависимой блокады трансляции) является угнетение экспрессии Е-кадгерина в процессе развития ОГШ [37].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    17193
    Prefix
    Другим примером взаимодействия двух механизмов эпигенетической регуляции (метилирования промоторного региона ДНК и микроРНК-зависимой блокады трансляции) является угнетение экспрессии Е-кадгерина в процессе развития ОГШ
    Exact
    [37]
    Suffix
    . В ряде исследований было показано участие микроРНК в регуляции экспрессии белков группы поликомб (polycomb). Это семейство эпигенетических регуляторов 3D-архитектуры хроматина, функциональная активность которых особенно значима в процессе клеточной дифференцировки [38].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    17462
    Prefix
    В ряде исследований было показано участие микроРНК в регуляции экспрессии белков группы поликомб (polycomb). Это семейство эпигенетических регуляторов 3D-архитектуры хроматина, функциональная активность которых особенно значима в процессе клеточной дифференцировки
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Белки этого семейства функционируют в составе 2 репрессорных комплексов: polycomb repressor complex 1 (PRC1) и polycomb repressor complex 2 (PRC2). Известно, что многие компоненты этих белковых комплексов регулируются на посттранскрипционном уровне с помощью микроРНК [39].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    17735
    Prefix
    Белки этого семейства функционируют в составе 2 репрессорных комплексов: polycomb repressor complex 1 (PRC1) и polycomb repressor complex 2 (PRC2). Известно, что многие компоненты этих белковых комплексов регулируются на посттранскрипционном уровне с помощью микроРНК
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Так, например, экспрессия белка EZH2 – каталитического компонента комплекса PRC2 – активируется в клетках различных опухолей, включая ОГШ [40]. В нормальных условиях синтез этой молекулы контролируется на посттранскрипционном уровне рядом микроРНК (miR-26а, miR-101, miR-205, miR-630), уровень экспрессии и функциональная активность которых снижаются в ходе трансформации [40–42].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    17876
    Prefix
    Известно, что многие компоненты этих белковых комплексов регулируются на посттранскрипционном уровне с помощью микроРНК [39]. Так, например, экспрессия белка EZH2 – каталитического компонента комплекса PRC2 – активируется в клетках различных опухолей, включая ОГШ
    Exact
    [40]
    Suffix
    . В нормальных условиях синтез этой молекулы контролируется на посттранскрипционном уровне рядом микроРНК (miR-26а, miR-101, miR-205, miR-630), уровень экспрессии и функциональная активность которых снижаются в ходе трансформации [40–42].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    18107
    Prefix
    В нормальных условиях синтез этой молекулы контролируется на посттранскрипционном уровне рядом микроРНК (miR-26а, miR-101, miR-205, miR-630), уровень экспрессии и функциональная активность которых снижаются в ходе трансформации
    Exact
    [40–42]
    Suffix
    . Компонент другого репрессорного комплекса – PRC1, протоонкоген Bmi-1, контролирует статус ряда генов, вовлеченных в поддержание популяции стволовых клеток в различных тканях [43]. Активация экспрессии этого белка характерна для многих онкологических заболеваний, включая рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, молочной железы и ОГШ [44].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    18287
    Prefix
    синтез этой молекулы контролируется на посттранскрипционном уровне рядом микроРНК (miR-26а, miR-101, miR-205, miR-630), уровень экспрессии и функциональная активность которых снижаются в ходе трансформации [40–42]. Компонент другого репрессорного комплекса – PRC1, протоонкоген Bmi-1, контролирует статус ряда генов, вовлеченных в поддержание популяции стволовых клеток в различных тканях
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Активация экспрессии этого белка характерна для многих онкологических заболеваний, включая рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, молочной железы и ОГШ [44]. В недавних исследованиях было показано, что экспрессия Bmi-1 контролируется miR-128 [45] и miR-203 [46], и искажение этого регуляторного механизма имеет значение в развитии плоскоклеточных злокачественных новообразований
    (check this in PDF content)

  36. Start
    18460
    Prefix
    Компонент другого репрессорного комплекса – PRC1, протоонкоген Bmi-1, контролирует статус ряда генов, вовлеченных в поддержание популяции стволовых клеток в различных тканях [43]. Активация экспрессии этого белка характерна для многих онкологических заболеваний, включая рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, молочной железы и ОГШ
    Exact
    [44]
    Suffix
    . В недавних исследованиях было показано, что экспрессия Bmi-1 контролируется miR-128 [45] и miR-203 [46], и искажение этого регуляторного механизма имеет значение в развитии плоскоклеточных злокачественных новообразований пищевода, головы и шеи.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    18549
    Prefix
    Активация экспрессии этого белка характерна для многих онкологических заболеваний, включая рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, молочной железы и ОГШ [44]. В недавних исследованиях было показано, что экспрессия Bmi-1 контролируется miR-128
    Exact
    [45]
    Suffix
    и miR-203 [46], и искажение этого регуляторного механизма имеет значение в развитии плоскоклеточных злокачественных новообразований пищевода, головы и шеи. Участие микроРНК в регуляции экспрессии HDAC было описано в контексте различных онкологических заболеваний [47].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    18563
    Prefix
    Активация экспрессии этого белка характерна для многих онкологических заболеваний, включая рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, молочной железы и ОГШ [44]. В недавних исследованиях было показано, что экспрессия Bmi-1 контролируется miR-128 [45] и miR-203
    Exact
    [46]
    Suffix
    , и искажение этого регуляторного механизма имеет значение в развитии плоскоклеточных злокачественных новообразований пищевода, головы и шеи. Участие микроРНК в регуляции экспрессии HDAC было описано в контексте различных онкологических заболеваний [47].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    18811
    Prefix
    В недавних исследованиях было показано, что экспрессия Bmi-1 контролируется miR-128 [45] и miR-203 [46], и искажение этого регуляторного механизма имеет значение в развитии плоскоклеточных злокачественных новообразований пищевода, головы и шеи. Участие микроРНК в регуляции экспрессии HDAC было описано в контексте различных онкологических заболеваний
    Exact
    [47]
    Suffix
    . В ряде работ было показано, что в клетках ОГШ уровень ацетилирования белковгистонов существенно ниже по сравнению с клетками нормального эпителия, что свидетельствует о патологически высокой активности ферментов деацетилаз [48].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    19034
    Prefix
    В ряде работ было показано, что в клетках ОГШ уровень ацетилирования белковгистонов существенно ниже по сравнению с клетками нормального эпителия, что свидетельствует о патологически высокой активности ферментов деацетилаз
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Этот феномен формируется разными регуляторными механизмами, включая регуляторный аппарат микроРНК. Например, патологическая взаимосвязь между ферментами HDAC и miR-31, а также роль этой молекулы в канцерогенезе ОГШ исследовались рядом авторов [49, 50].
    (check this in PDF content)

  41. Start
    19281
    Prefix
    Этот феномен формируется разными регуляторными механизмами, включая регуляторный аппарат микроРНК. Например, патологическая взаимосвязь между ферментами HDAC и miR-31, а также роль этой молекулы в канцерогенезе ОГШ исследовались рядом авторов
    Exact
    [49, 50]
    Suffix
    . Принято считать, что микроРНК контролируют синтез около 60 % белков [19]. Эта оценка является результатом статистического расчета возможных регионов взаимодействия молекул мРНК и микроРНК (in silico), без учета регуляторных эффектов микроРНК, опосредованных эпигенетическими факторами.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    19356
    Prefix
    Например, патологическая взаимосвязь между ферментами HDAC и miR-31, а также роль этой молекулы в канцерогенезе ОГШ исследовались рядом авторов [49, 50]. Принято считать, что микроРНК контролируют синтез около 60 % белков
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Эта оценка является результатом статистического расчета возможных регионов взаимодействия молекул мРНК и микроРНК (in silico), без учета регуляторных эффектов микроРНК, опосредованных эпигенетическими факторами.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    19911
    Prefix
    Эпигенетический контроль профиля экспрессии микроРнК в клетках опухолей головы и шеи Работа систем до- и послетранскрипционного эпигенетического контроля является взаимозависимой. В свете исследований последних лет
    Exact
    [26, 51–53]
    Suffix
    метилирование ДНК и модификация гистонов представляются важными, если не основными механизмами контроля экспрессии клеточных микроРНК. Для ряда молекул (let-7а, miR-9, miR-34а, miR-124, miR-137, miR-148 и miR-203), вовлеченных в карциногенез ОГШ, механизмы такой регуляции исследованы достаточно полно.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    20535
    Prefix
    Например, miR-9 экспрессируется из трех геномных локусов: miR-9-1, miR-9-2 и miR-9-3, которые связаны с CpG-островками. Гиперметилирование этих островков наблюдается при различных злокачественных процессах, в том числе ОГШ
    Exact
    [54–57]
    Suffix
    . Причем эти изменения могут выявляться на ранних стадиях развития опухоли. Например, при раке молочной железы локус miR-9-1 сильно метилирован не только при инвазивной протоковой карциноме, но и при протоковой карциноме in situ [57].
    (check this in PDF content)

  45. Start
    20765
    Prefix
    Причем эти изменения могут выявляться на ранних стадиях развития опухоли. Например, при раке молочной железы локус miR-9-1 сильно метилирован не только при инвазивной протоковой карциноме, но и при протоковой карциноме in situ
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Эти данные позволяют предположить, что эпигенетическое выключение локусов miR-9 является ранним канцерогенным событием. Кроме того, метилирование локусов miR-9 коррелирует с метастатическим статусом онкологических заболеваний [56].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    20998
    Prefix
    Эти данные позволяют предположить, что эпигенетическое выключение локусов miR-9 является ранним канцерогенным событием. Кроме того, метилирование локусов miR-9 коррелирует с метастатическим статусом онкологических заболеваний
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Гены, ответственные за метастазирование, на которые направлено действие зрелых miR-9, пока не определены, однако недавнее исследование показало, что мишенью зрелой miR-9 является ядерный фактор каппа B (NF-κB), играющий важную роль в процессе иммортализации клеток слизистой оболочки носа и глотки [58].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    21298
    Prefix
    Гены, ответственные за метастазирование, на которые направлено действие зрелых miR-9, пока не определены, однако недавнее исследование показало, что мишенью зрелой miR-9 является ядерный фактор каппа B (NF-κB), играющий важную роль в процессе иммортализации клеток слизистой оболочки носа и глотки
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Уровень miR-34 является результатом экспрессии трех отдельных генов miR-34: miR-34а, miR-34b и miR34с. Промоторные области этих локусов содержат сайты связывания белка р53 и регулируются с его помощью.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    21700
    Prefix
    Скорее всего, именно с этим связана экспрессия зрелой miR-34a, вызванная повреждением ДНК и активацией р53, который контролирует клеточный цикл, индуцирует апоптоз и подавляет образование опухоли
    Exact
    [59, 60]
    Suffix
    . «Родительский» ген miR-34a (FLJ41150) связан с CpG-островком в сайте инициации транскрипции, который часто метилирован в различных злокачественных опухолях [61]. Эпигенетические механизмы, лежащие в основе регуляции транскрипции miR-34b / с, были подробно описаны Toyota и соавт. [62].
    (check this in PDF content)

  49. Start
    21865
    Prefix
    Скорее всего, именно с этим связана экспрессия зрелой miR-34a, вызванная повреждением ДНК и активацией р53, который контролирует клеточный цикл, индуцирует апоптоз и подавляет образование опухоли [59, 60]. «Родительский» ген miR-34a (FLJ41150) связан с CpG-островком в сайте инициации транскрипции, который часто метилирован в различных злокачественных опухолях
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Эпигенетические механизмы, лежащие в основе регуляции транскрипции miR-34b / с, были подробно описаны Toyota и соавт. [62]. «Родительский» ген miR-34b / с (BC021736) содержит CpG-островок на границе 1-го интрона и 2-го экзона.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    21986
    Prefix
    «Родительский» ген miR-34a (FLJ41150) связан с CpG-островком в сайте инициации транскрипции, который часто метилирован в различных злокачественных опухолях [61]. Эпигенетические механизмы, лежащие в основе регуляции транскрипции miR-34b / с, были подробно описаны Toyota и соавт.
    Exact
    [62]
    Suffix
    . «Родительский» ген miR-34b / с (BC021736) содержит CpG-островок на границе 1-го интрона и 2-го экзона. Метилирование этого островка является одним из механизмов эпигенетического подавления экспрессии miR-34 [63], которое повышает инвазивный потенциал клеток плоскоклеточного рака языка [64].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    22194
    Prefix
    «Родительский» ген miR-34b / с (BC021736) содержит CpG-островок на границе 1-го интрона и 2-го экзона. Метилирование этого островка является одним из механизмов эпигенетического подавления экспрессии miR-34
    Exact
    [63]
    Suffix
    , которое повышает инвазивный потенциал клеток плоскоклеточного рака языка [64]. Различные исследования показали, что зрелая miR-124 играет ключевую роль в нейрогенезе и является наиболее представленной микроРНК в мозге взрослого человека [65].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    22275
    Prefix
    «Родительский» ген miR-34b / с (BC021736) содержит CpG-островок на границе 1-го интрона и 2-го экзона. Метилирование этого островка является одним из механизмов эпигенетического подавления экспрессии miR-34 [63], которое повышает инвазивный потенциал клеток плоскоклеточного рака языка
    Exact
    [64]
    Suffix
    . Различные исследования показали, что зрелая miR-124 играет ключевую роль в нейрогенезе и является наиболее представленной микроРНК в мозге взрослого человека [65]. Эпигенетическое выключение 3 локусов miR-124 (miR-124-1 / 2 / 3) наблюдается не только в опухолях головного мозга, но и при различных других типах рака, таких как рак толстой кишки (75 % случаев), молочной железы (32–50 %), легких
    (check this in PDF content)

  53. Start
    22435
    Prefix
    Метилирование этого островка является одним из механизмов эпигенетического подавления экспрессии miR-34 [63], которое повышает инвазивный потенциал клеток плоскоклеточного рака языка [64]. Различные исследования показали, что зрелая miR-124 играет ключевую роль в нейрогенезе и является наиболее представленной микроРНК в мозге взрослого человека
    Exact
    [65]
    Suffix
    . Эпигенетическое выключение 3 локусов miR-124 (miR-124-1 / 2 / 3) наблюдается не только в опухолях головного мозга, но и при различных других типах рака, таких как рак толстой кишки (75 % случаев), молочной железы (32–50 %), легких (48 %), лейкозе (36 %) и лимфоме (41 %).
    (check this in PDF content)

  54. Start
    22775
    Prefix
    Эпигенетическое выключение 3 локусов miR-124 (miR-124-1 / 2 / 3) наблюдается не только в опухолях головного мозга, но и при различных других типах рака, таких как рак толстой кишки (75 % случаев), молочной железы (32–50 %), легких (48 %), лейкозе (36 %) и лимфоме (41 %). В контексте ОГШ рядом авторов был описан антипролиферативный эффект miR-124
    Exact
    [66, 67]
    Suffix
    , что указывает на возможность аналогичного феномена угнетения синтеза этой молекулы в процессе развития плоскоклеточного рака. miR-137 регулирует процессы эмбриональной и терминальной дифференциации клеток, так же как и miR124.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    23132
    Prefix
    эффект miR-124 [66, 67], что указывает на возможность аналогичного феномена угнетения синтеза этой молекулы в процессе развития плоскоклеточного рака. miR-137 регулирует процессы эмбриональной и терминальной дифференциации клеток, так же как и miR124. В эксперименте in vitro наблюдалась активация экспрессии miR-137 нормальными кератиноцитами в процессе репликативного старения
    Exact
    [68]
    Suffix
    . Причем авторами данной работы была проведена функциональная оценка наблюдаемого феномена: эктопическая гиперэкспрессия miR-137 индуцировала «старение» культуры активно делящихся кератиноцитов. Участок геномной ДНК, кодирующей miR-137, непосредственно перекрыт CpG-островком, который специфически гиперметилирован в ткани опухолей различной локализации [55, 69].
    (check this in PDF content)

  56. Start
    23492
    Prefix
    Причем авторами данной работы была проведена функциональная оценка наблюдаемого феномена: эктопическая гиперэкспрессия miR-137 индуцировала «старение» культуры активно делящихся кератиноцитов. Участок геномной ДНК, кодирующей miR-137, непосредственно перекрыт CpG-островком, который специфически гиперметилирован в ткани опухолей различной локализации
    Exact
    [55, 69]
    Suffix
    . Сравнительный анализ степени метилирования промоторного региона miR-137 в клетках нормального эпителия слизистой оболочки рта, очагах красного плоского лишая и плоскоклеточной карциномы полости рта выявил закономерное увеличение доли метилированных оснований (цитозина): 0; 35,0 и 58,3 % соответственно [70].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    23805
    Prefix
    Сравнительный анализ степени метилирования промоторного региона miR-137 в клетках нормального эпителия слизистой оболочки рта, очагах красного плоского лишая и плоскоклеточной карциномы полости рта выявил закономерное увеличение доли метилированных оснований (цитозина): 0; 35,0 и 58,3 % соответственно
    Exact
    [70]
    Suffix
    . Эти результаты указывают на связь между феноменом гиперметилирования ДНК, кодирующей miR-124, снижением уровня экспрессии этой молекулы и иммортализацией клеток. Ключевая регуляторная роль метилирования гена miR-137, так же как функциональный эффект реактивации экспрессии в клетках плоскоклеточной карциномы полости рта (арест клеточного цикла в фазе G1 и апоптоз), были продемонстрированы в
    (check this in PDF content)

  58. Start
    24216
    Prefix
    Ключевая регуляторная роль метилирования гена miR-137, так же как функциональный эффект реактивации экспрессии в клетках плоскоклеточной карциномы полости рта (арест клеточного цикла в фазе G1 и апоптоз), были продемонстрированы в другом исследовании
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Как и в случае miR-124, клинические наблюдения и экспериментальные данные указывают на терапевтический потенциал молекулы miR-137. А. Lujambio и соавт. провели скрининг опухолевых микроРНК, связанных с метастазированием, которые инактивируются эпигенетически и выделили среди них miR-148 [56].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    24500
    Prefix
    Как и в случае miR-124, клинические наблюдения и экспериментальные данные указывают на терапевтический потенциал молекулы miR-137. А. Lujambio и соавт. провели скрининг опухолевых микроРНК, связанных с метастазированием, которые инактивируются эпигенетически и выделили среди них miR-148
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Авторы описали корреляцию степени метилирования геномной ДНК, кодирующей miR-148, с метастатическим потенциалом опухолей различных локализаций. В модели in vivo авторами было показано, что стабильная экзогенная экспрессия miR-148 в опухолевых клетках снижает их способность к локальной инвазии и формированию отдаленных метастазов [56].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    24831
    Prefix
    Авторы описали корреляцию степени метилирования геномной ДНК, кодирующей miR-148, с метастатическим потенциалом опухолей различных локализаций. В модели in vivo авторами было показано, что стабильная экзогенная экспрессия miR-148 в опухолевых клетках снижает их способность к локальной инвазии и формированию отдаленных метастазов
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Кроме того, несколько изоформ ДНК-метилтрансферазы 3b являются мишенями miR-148, что указывает на возможность формирования «регуляторных петель» и участие miR-148 в контроле уровня метилирования геномной ДНК.
    (check this in PDF content)

  61. Start
    25191
    Prefix
    Кроме того, несколько изоформ ДНК-метилтрансферазы 3b являются мишенями miR-148, что указывает на возможность формирования «регуляторных петель» и участие miR-148 в контроле уровня метилирования геномной ДНК. В недавнем исследовании была показана прогностическая значимость оценки уровня экспрессии этой молекулы в контексте плоскоклеточного рака пищевода
    Exact
    [72]
    Suffix
    . Семейство miR-200 состоит из miR-141, miR200а / b / c и miR-429, которые образуются из сходных по последовательности геномных локусов, расположенных в непосредственной близости друг от друга. В ряде исследований было установлено, что семейство miR-200 участвует в эпителиально-мезенхимальном переходе (ЭМП).
    (check this in PDF content)

  62. Start
    26162
    Prefix
    Wellner и соавт. показали, что один из активаторов ЭМП, транскрипционный фактор ZEB1 (Zinc finger E-box-binding homeobox 1), подавляет экспрессию miR-200c и в то же время является мишенью супрессивного действия этой молекулы. Этот факт позволяет предположить, что miR-200c и ZEB1 формируют «негативную регуляторную петлю», которая поддерживает феномен ЭМП
    Exact
    [73]
    Suffix
    . Дополнительные исследования показали, что кластеры miR-141 / 200c и miR-200а / b / 429 регулируются эпигенетически [74] и функциональное взаимодействие miR-200 и ZEB1 играет значимую роль в формировании инвазивного фенотипа клеток ОГШ [75].
    (check this in PDF content)

  63. Start
    26276
    Prefix
    Этот факт позволяет предположить, что miR-200c и ZEB1 формируют «негативную регуляторную петлю», которая поддерживает феномен ЭМП [73]. Дополнительные исследования показали, что кластеры miR-141 / 200c и miR-200а / b / 429 регулируются эпигенетически
    Exact
    [74]
    Suffix
    и функциональное взаимодействие miR-200 и ZEB1 играет значимую роль в формировании инвазивного фенотипа клеток ОГШ [75]. Следовательно, разработка метода «блокады» этого взаимодействия является перспективной стратегией таргетной терапии опухолей данной локализации. miR-203 регулирует стабильность РНК, транскрибируемой с гена ABL1 и его онкогенного варианта BCRABL1, образующегося в результате фи
    (check this in PDF content)

  64. Start
    26394
    Prefix
    Дополнительные исследования показали, что кластеры miR-141 / 200c и miR-200а / b / 429 регулируются эпигенетически [74] и функциональное взаимодействие miR-200 и ZEB1 играет значимую роль в формировании инвазивного фенотипа клеток ОГШ
    Exact
    [75]
    Suffix
    . Следовательно, разработка метода «блокады» этого взаимодействия является перспективной стратегией таргетной терапии опухолей данной локализации. miR-203 регулирует стабильность РНК, транскрибируемой с гена ABL1 и его онкогенного варианта BCRABL1, образующегося в результате филадельфийской транслокации [76].
    (check this in PDF content)

  65. Start
    26703
    Prefix
    Следовательно, разработка метода «блокады» этого взаимодействия является перспективной стратегией таргетной терапии опухолей данной локализации. miR-203 регулирует стабильность РНК, транскрибируемой с гена ABL1 и его онкогенного варианта BCRABL1, образующегося в результате филадельфийской транслокации
    Exact
    [76]
    Suffix
    . Эпигенетическое «выключение» miR-203 активирует синтез гибридного патологического белка BCR-ABL1, что приводит к ускорению роста опухолевых клеток. Эпигенетическая инактивация miR-203 наблюдается в клетках различных опухолей, включая рак полости рта [71, 77].
    (check this in PDF content)

  66. Start
    26957
    Prefix
    Эпигенетическое «выключение» miR-203 активирует синтез гибридного патологического белка BCR-ABL1, что приводит к ускорению роста опухолевых клеток. Эпигенетическая инактивация miR-203 наблюдается в клетках различных опухолей, включая рак полости рта
    Exact
    [71, 77]
    Suffix
    . Другим потенциальным геном-мишенью miR-203 является Bmi-1, член PRC 1 [46, 73], что обсуждалось ранее. Экспериментальное введение в опухолевые клетки молекулы miR203 индуцирует апоптоз и подавляет рост клеток [77], что, вероятно, является результатом поликомб-опосредованной модификации эпигенетических паттернов и указывает на терапевтический потенциал этой молекулы.
    (check this in PDF content)

  67. Start
    27037
    Prefix
    Эпигенетическое «выключение» miR-203 активирует синтез гибридного патологического белка BCR-ABL1, что приводит к ускорению роста опухолевых клеток. Эпигенетическая инактивация miR-203 наблюдается в клетках различных опухолей, включая рак полости рта [71, 77]. Другим потенциальным геном-мишенью miR-203 является Bmi-1, член PRC 1
    Exact
    [46, 73]
    Suffix
    , что обсуждалось ранее. Экспериментальное введение в опухолевые клетки молекулы miR203 индуцирует апоптоз и подавляет рост клеток [77], что, вероятно, является результатом поликомб-опосредованной модификации эпигенетических паттернов и указывает на терапевтический потенциал этой молекулы.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    27175
    Prefix
    Другим потенциальным геном-мишенью miR-203 является Bmi-1, член PRC 1 [46, 73], что обсуждалось ранее. Экспериментальное введение в опухолевые клетки молекулы miR203 индуцирует апоптоз и подавляет рост клеток
    Exact
    [77]
    Suffix
    , что, вероятно, является результатом поликомб-опосредованной модификации эпигенетических паттернов и указывает на терапевтический потенциал этой молекулы. Представленные данные указывают на тот факт, что развитие ОГШ сопровождается эпигенетической супрессией многих «антиопухолевых» микроРНК.
    (check this in PDF content)

  69. Start
    28421
    Prefix
    Перспективы эпигенетической противоопухолевой терапии Ингибиторы HDAC – это большая группа различных по химии соединений, которые могут связывать и ингибировать ферменты деацетилазы. Снижение активности деацетилаз приводит к гиперацетилированию гистонов, что ведет к активации транскрипции, замедлению пролиферации и способствует дифференцировке клеток
    Exact
    [78]
    Suffix
    . С учетом суммарного эффекта ингибиторы HDAC представляют собой перспективный класс противоопухолевых препаратов. Вальпроевая кислота (ВПК, valproic acid) – хорошо известный противосудорожный препарат, ингибитор HDAC, противоопухолевая активность которого была показана для ряда нозологий, включая ОГШ [79, 80].
    (check this in PDF content)

  70. Start
    28724
    Prefix
    С учетом суммарного эффекта ингибиторы HDAC представляют собой перспективный класс противоопухолевых препаратов. Вальпроевая кислота (ВПК, valproic acid) – хорошо известный противосудорожный препарат, ингибитор HDAC, противоопухолевая активность которого была показана для ряда нозологий, включая ОГШ
    Exact
    [79, 80]
    Suffix
    . ВПК изменяет биологию опухолевой клетки за счет активации процессов дифференцировки, апоптоза, торможения пролиферации и снижения метастатического и ангиогенного потенциалов [81, 82]. В настоящее время препарат тестируется как средство терапии острого миелоидного лейкоза [83].
    (check this in PDF content)

  71. Start
    28906
    Prefix
    Вальпроевая кислота (ВПК, valproic acid) – хорошо известный противосудорожный препарат, ингибитор HDAC, противоопухолевая активность которого была показана для ряда нозологий, включая ОГШ [79, 80]. ВПК изменяет биологию опухолевой клетки за счет активации процессов дифференцировки, апоптоза, торможения пролиферации и снижения метастатического и ангиогенного потенциалов
    Exact
    [81, 82]
    Suffix
    . В настоящее время препарат тестируется как средство терапии острого миелоидного лейкоза [83]. ВПК подавляет миграцию и инвазию клеток рака предстательной железы [84]. В экспериментах с клетками ОГШ препарат вызывает как острый, так и хронический цитотоксический эффект [85] и повышает цитотоксичность цисплатина в 3–7 раз [79].
    (check this in PDF content)

  72. Start
    29003
    Prefix
    ВПК изменяет биологию опухолевой клетки за счет активации процессов дифференцировки, апоптоза, торможения пролиферации и снижения метастатического и ангиогенного потенциалов [81, 82]. В настоящее время препарат тестируется как средство терапии острого миелоидного лейкоза
    Exact
    [83]
    Suffix
    . ВПК подавляет миграцию и инвазию клеток рака предстательной железы [84]. В экспериментах с клетками ОГШ препарат вызывает как острый, так и хронический цитотоксический эффект [85] и повышает цитотоксичность цисплатина в 3–7 раз [79].
    (check this in PDF content)

  73. Start
    29076
    Prefix
    ВПК изменяет биологию опухолевой клетки за счет активации процессов дифференцировки, апоптоза, торможения пролиферации и снижения метастатического и ангиогенного потенциалов [81, 82]. В настоящее время препарат тестируется как средство терапии острого миелоидного лейкоза [83]. ВПК подавляет миграцию и инвазию клеток рака предстательной железы
    Exact
    [84]
    Suffix
    . В экспериментах с клетками ОГШ препарат вызывает как острый, так и хронический цитотоксический эффект [85] и повышает цитотоксичность цисплатина в 3–7 раз [79]. S. H. Lee и соавт. наблюдали снижение пролиферативной активности и способности к дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток после воздействия ВПК [86].
    (check this in PDF content)

  74. Start
    29181
    Prefix
    В настоящее время препарат тестируется как средство терапии острого миелоидного лейкоза [83]. ВПК подавляет миграцию и инвазию клеток рака предстательной железы [84]. В экспериментах с клетками ОГШ препарат вызывает как острый, так и хронический цитотоксический эффект
    Exact
    [85]
    Suffix
    и повышает цитотоксичность цисплатина в 3–7 раз [79]. S. H. Lee и соавт. наблюдали снижение пролиферативной активности и способности к дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток после воздействия ВПК [86].
    (check this in PDF content)

  75. Start
    29233
    Prefix
    ВПК подавляет миграцию и инвазию клеток рака предстательной железы [84]. В экспериментах с клетками ОГШ препарат вызывает как острый, так и хронический цитотоксический эффект [85] и повышает цитотоксичность цисплатина в 3–7 раз
    Exact
    [79]
    Suffix
    . S. H. Lee и соавт. наблюдали снижение пролиферативной активности и способности к дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток после воздействия ВПК [86]. Окончательно механизм такого воздействия не ясен, но, по всей видимости, ВПК подавляет экспрессию генов ABCC2 и ABCC6 и активирует опосредованный каспазами апоптоз.
    (check this in PDF content)

  76. Start
    29386
    Prefix
    В экспериментах с клетками ОГШ препарат вызывает как острый, так и хронический цитотоксический эффект [85] и повышает цитотоксичность цисплатина в 3–7 раз [79]. S. H. Lee и соавт. наблюдали снижение пролиферативной активности и способности к дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток после воздействия ВПК
    Exact
    [86]
    Suffix
    . Окончательно механизм такого воздействия не ясен, но, по всей видимости, ВПК подавляет экспрессию генов ABCC2 и ABCC6 и активирует опосредованный каспазами апоптоз. Таким образом, применение ВПК в сочетании с терапией цисплатином может быть новой терапевтической стратегией для лечения больных ОГШ за счет уничтожения пула опухолевых стволовых клеток [86].
    (check this in PDF content)

  77. Start
    29737
    Prefix
    Окончательно механизм такого воздействия не ясен, но, по всей видимости, ВПК подавляет экспрессию генов ABCC2 и ABCC6 и активирует опосредованный каспазами апоптоз. Таким образом, применение ВПК в сочетании с терапией цисплатином может быть новой терапевтической стратегией для лечения больных ОГШ за счет уничтожения пула опухолевых стволовых клеток
    Exact
    [86]
    Suffix
    . Ряд эффектов ВПК опосредуется молекулами микроРНК (например, miR-124 [87], miR-144 / 451 [88]). Логичным кажется предположение, что комбинация ВПК с терапевтическими «мимиками» таких микроРНК является перспективным способом оптимизации цитостатического действия препарата.
    (check this in PDF content)

  78. Start
    29813
    Prefix
    Таким образом, применение ВПК в сочетании с терапией цисплатином может быть новой терапевтической стратегией для лечения больных ОГШ за счет уничтожения пула опухолевых стволовых клеток [86]. Ряд эффектов ВПК опосредуется молекулами микроРНК (например, miR-124
    Exact
    [87]
    Suffix
    , miR-144 / 451 [88]). Логичным кажется предположение, что комбинация ВПК с терапевтическими «мимиками» таких микроРНК является перспективным способом оптимизации цитостатического действия препарата.
    (check this in PDF content)

  79. Start
    29830
    Prefix
    Таким образом, применение ВПК в сочетании с терапией цисплатином может быть новой терапевтической стратегией для лечения больных ОГШ за счет уничтожения пула опухолевых стволовых клеток [86]. Ряд эффектов ВПК опосредуется молекулами микроРНК (например, miR-124 [87], miR-144 / 451
    Exact
    [88]
    Suffix
    ). Логичным кажется предположение, что комбинация ВПК с терапевтическими «мимиками» таких микроРНК является перспективным способом оптимизации цитостатического действия препарата. Еще один ингибитор HDAC – субероиланилид гидроксамовой кислоты (СГК, suberoylanilide hydroxamic acid) – был успешно использован в клинической практике для лечения Т-клеточной лимфомы и тестировался в испытаниях на пац
    (check this in PDF content)

  80. Start
    30551
    Prefix
    Datta и соавт. в исследовании на линиях клеток плоскоклеточного рака головы и шеи CAL27 и SCC25 показали, что применение СГК эффективно снижает онкогенный потенциал клеток. Пролиферация клеток ОГШ, миграционная способность и способность к образованию колоний угнетались даже при использовании СГК в качестве монотерапии
    Exact
    [89]
    Suffix
    . Авторам этой работы удалось доказать, что эффект СГК опосредуется реактивацией экспрессии ряда туморсупрессорных микроРНК, в частности miR-107 и miR138. Ранее было показано, что miR-107 существенно снижала туморогенность клеток ОГШ за счет взаимодействия с генами-мишенями PKCe, HIF1b и CDK6, которые гиперэкспрессированы и играют важную роль в онкогенезе [90, 91].
    (check this in PDF content)

  81. Start
    31000
    Prefix
    Ранее было показано, что miR-107 существенно снижала туморогенность клеток ОГШ за счет взаимодействия с генами-мишенями PKCe, HIF1b и CDK6, которые гиперэкспрессированы и играют важную роль в онкогенезе
    Exact
    [90, 91]
    Suffix
    . А miR-138 снижает экспрессию онкогенных сигнальных молекул RhoC и CDK6 [92–94]. Усиленная экспрессия miR-138 в клетках ОГШ подавляла экспрессию 194 белков, из которых 51 являются ключевыми регуляторами пролиферативной и метастатической активности.
    (check this in PDF content)

  82. Start
    31079
    Prefix
    Ранее было показано, что miR-107 существенно снижала туморогенность клеток ОГШ за счет взаимодействия с генами-мишенями PKCe, HIF1b и CDK6, которые гиперэкспрессированы и играют важную роль в онкогенезе [90, 91]. А miR-138 снижает экспрессию онкогенных сигнальных молекул RhoC и CDK6
    Exact
    [92–94]
    Suffix
    . Усиленная экспрессия miR-138 в клетках ОГШ подавляла экспрессию 194 белков, из которых 51 являются ключевыми регуляторами пролиферативной и метастатической активности. Эти данные подтверждают выводы, сделанные J.
    (check this in PDF content)

  83. Start
    31588
    Prefix
    Datta: противоопухолевый эффект СГК является результатом эпигенетической реактивации ряда онкосупрессорных микроРНК. Особая роль HDAC III класса сиртуина-3 (sirtuin 3) в канцерогенезе слизистой оболочки ротовой полости была показана T. Y. Alhazzazi и соавт. в экспериментах in vitro и in vivo
    Exact
    [95]
    Suffix
    . Экспрессия сиртуина-3 в опухолевых клетках оказалась существенно выше, чем в клетках нормального эпителия, а экспериментальная инактивация этой молекулы ингибировала пролиферацию и злокачественный потенциал опухолевых клеток.
    (check this in PDF content)

  84. Start
    32172
    Prefix
    Таким образом, использование сиртуина-3 в качестве терапевтической мишени у пациентов с ОГШ и высоким уровнем экспрессии этого белка может иметь самостоятельный эффект или использоваться в качестве адъювантной терапии радио- и химиорезистентных опухолей
    Exact
    [95]
    Suffix
    . Авторами цитируемой работы был синтезирован ингибитор сиртуина-3 – LC-0296 – и исследован эффект этого вещества на пролиферативную активность клеток плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.
    (check this in PDF content)

  85. Start
    32598
    Prefix
    Было показано, что LC-0296 замедляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках ОГШ, но не в нормальных кератиноцитах ротовой полости. Помимо этого, LC-0296 повышал чувствительность клеток ОГШ к лучевой терапии и цисплатину
    Exact
    [95]
    Suffix
    . В то же время сиртуин-3 является регуляторной мишенью miR-421, что было показано на модели неалкогольного стеатогепатита [96]. Так, возможность контроля синтеза HDAC сиртуина-3 с помощью miR-421 открывает перспективы разработки новой стратегии лечения ОГШ.
    (check this in PDF content)

  86. Start
    32721
    Prefix
    Помимо этого, LC-0296 повышал чувствительность клеток ОГШ к лучевой терапии и цисплатину [95]. В то же время сиртуин-3 является регуляторной мишенью miR-421, что было показано на модели неалкогольного стеатогепатита
    Exact
    [96]
    Suffix
    . Так, возможность контроля синтеза HDAC сиртуина-3 с помощью miR-421 открывает перспективы разработки новой стратегии лечения ОГШ. Масляная (бутановая) кислота (butyric acid) – одноосновная насыщенная карбоновая кислота алифатического ряда.
    (check this in PDF content)

  87. Start
    33490
    Prefix
    Принято считать, что диета, обогащенная растительной клетчаткой, снижает риск развития колоректального рака, и бутановая кислота опосредует этот профилактический эффект. Однако точный механизм защитного действия бутановой кислоты требует изучения
    Exact
    [97]
    Suffix
    . Рядом исследований, опубликованных в течение последних лет, было показано что бутановая кислота ингибирует экспрессию кластера онкогенных микроРНК: miR-17-92а [98, 99], которые играют роль в развитии многих опухолей, включая ОГШ [100].
    (check this in PDF content)

  88. Start
    33654
    Prefix
    Однако точный механизм защитного действия бутановой кислоты требует изучения [97]. Рядом исследований, опубликованных в течение последних лет, было показано что бутановая кислота ингибирует экспрессию кластера онкогенных микроРНК: miR-17-92а
    Exact
    [98, 99]
    Suffix
    , которые играют роль в развитии многих опухолей, включая ОГШ [100]. В то же время бутановая кислота активирует экспрессию miR-31, которая регулирует процесс клеточного старения и оказывает противоопухолевый эффект [49].
    (check this in PDF content)

  89. Start
    33723
    Prefix
    Рядом исследований, опубликованных в течение последних лет, было показано что бутановая кислота ингибирует экспрессию кластера онкогенных микроРНК: miR-17-92а [98, 99], которые играют роль в развитии многих опухолей, включая ОГШ
    Exact
    [100]
    Suffix
    . В то же время бутановая кислота активирует экспрессию miR-31, которая регулирует процесс клеточного старения и оказывает противоопухолевый эффект [49]. Таком образом, бутановая кислота может по-разному влиять на активность разных микроРНК, которые, в свою очередь, опосредуют комплексное антипролиферативное воздействие на клетки опухоли.
    (check this in PDF content)

  90. Start
    33874
    Prefix
    Рядом исследований, опубликованных в течение последних лет, было показано что бутановая кислота ингибирует экспрессию кластера онкогенных микроРНК: miR-17-92а [98, 99], которые играют роль в развитии многих опухолей, включая ОГШ [100]. В то же время бутановая кислота активирует экспрессию miR-31, которая регулирует процесс клеточного старения и оказывает противоопухолевый эффект
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Таком образом, бутановая кислота может по-разному влиять на активность разных микроРНК, которые, в свою очередь, опосредуют комплексное антипролиферативное воздействие на клетки опухоли. Заключение Целями данного обзора явились анализ взаимосвязи между различными механизмами эпигенетической регуляции экспрессионной активности генома и оценка этой взаимосвязи в контексте биологии плоскоклето
    (check this in PDF content)