The 27 reference contexts in paper A. Mudunov M., Али Мудунов Мурадович (2015) “Новое поколение мультитаргетных ингибиторов тирозинкиназ в лечении радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы // New-generation mutitargeted tyrosine kinase inhibitors in the treatment of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer” / spz:neicon:ogsh:y:2015:i:2:p:30-34

  1. Start
    3164
    Prefix
    Key words: thyroid cancer, lenvatinib, tyrosine kinase inhibitors, multikinase inhibitors, targeted therapy, radioactive iodine-refractory differentiated cancer Рак щитовидной железы (РЩЖ) – одно из самых распространенных онкологических заболеваний в области головы и шеи. За последнее 10-летие отмечается значительное увеличение заболеваемости данной патологией во всем мире
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Большинство авторов связывают эту тенденцию с улучшением качества диагностики. Чаще всего РЩЖ регистрируется среди женского населения Северной Америки, составляя 15,1 на 100 тыс. женщин, в то время как аналогичный показатель в Западной Европе не превышает 5,8 на 100 тыс. женщин [2].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3448
    Prefix
    Чаще всего РЩЖ регистрируется среди женского населения Северной Америки, составляя 15,1 на 100 тыс. женщин, в то время как аналогичный показатель в Западной Европе не превышает 5,8 на 100 тыс. женщин
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Выделяют 3 гистологических типа РЩЖ: • дифференцированный – 94 %, включая папиллярный (80 %), фолликулярный (11 %) и гюртлеклеточный (3 %) рак; • медуллярный – 4 %; • анапластический – 2 %. РЩЖ относят к группе заболеваний с благоприятным клиническим прогнозом, что связано с высокой дифференцировкой клеточного состава опухоли.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4160
    Prefix
    Лечебная так тика, как правило, строится на проведении хирургического вмешательства, супрессивной тиреотропной терапии и использовании радиойодабляции в группе пациентов с высоким риском развития рецидива и у больных с диссеминированным процессом. Подобная тактика позволяет добиться общей 5-летней выживаемости в 97,7 % случаев
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Частота развития местных рецидивов достигает 20 %, а отдаленные метастазы возникают у 10 % пациентов в течение 10 лет после проведенного лечения [4]. Рецидив РЩЖ, появившись, эволюционирует с постепенным развитием отдаленных метастазов и потерей способности к захвату радиоактивного йода (I131), что ведет к снижению эффективности лечебных методик и общей 5-летней выживаемости до 15 % в течени
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4311
    Prefix
    Подобная тактика позволяет добиться общей 5-летней выживаемости в 97,7 % случаев [3]. Частота развития местных рецидивов достигает 20 %, а отдаленные метастазы возникают у 10 % пациентов в течение 10 лет после проведенного лечения
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Рецидив РЩЖ, появившись, эволюционирует с постепенным развитием отдаленных метастазов и потерей способности к захвату радиоактивного йода (I131), что ведет к снижению эффективности лечебных методик и общей 5-летней выживаемости до 15 % в течение 10 лет [5].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4570
    Prefix
    Рецидив РЩЖ, появившись, эволюционирует с постепенным развитием отдаленных метастазов и потерей способности к захвату радиоактивного йода (I131), что ведет к снижению эффективности лечебных методик и общей 5-летней выживаемости до 15 % в течение 10 лет
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В ряде случаев у пациентов с отдаленными метастазами дифференцированного РЩЖ удается достичь выраженного лечебного эффекта с полной эрадикацией опухолевых очагов после применения I131. Однако да же после адекватной стимуляции тиреотропным гормоном только 2/3 случаев демонстрируют достаточный захват йода метастатическими очагами, и лишь в 42 % случаев из них достигается полное излечение [1].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4965
    Prefix
    Однако да же после адекватной стимуляции тиреотропным гормоном только 2/3 случаев демонстрируют достаточный захват йода метастатическими очагами, и лишь в 42 % случаев из них достигается полное излечение
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Пациенты с опухолевыми очагами, нечувствительными к радиойодабляции, редко переживают 5-летний рубеж, а лечебные мероприятия часто сводятся к проведению симптоматической терапии [1]. До недавнего времени прогресс в разработке эффективных методик лечения этой группы больных сдерживался отсутствием общего мнения относительно определения критериев оценки радиойодрезистентного дифференцированно
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5151
    Prefix
    Однако да же после адекватной стимуляции тиреотропным гормоном только 2/3 случаев демонстрируют достаточный захват йода метастатическими очагами, и лишь в 42 % случаев из них достигается полное излечение [1]. Пациенты с опухолевыми очагами, нечувствительными к радиойодабляции, редко переживают 5-летний рубеж, а лечебные мероприятия часто сводятся к проведению симптоматической терапии
    Exact
    [1]
    Suffix
    . До недавнего времени прогресс в разработке эффективных методик лечения этой группы больных сдерживался отсутствием общего мнения относительно определения критериев оценки радиойодрезистентного дифференцированного РЩЖ.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5594
    Prefix
    В 2012 г. в рамках международного экспертного совещания с участием членов Американской и Европейской тиреоидологических ассоциаций были предложены рабочая классификация и алгоритм ведения пациентов с такой патологией
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Согласно этой классификации, большинство больных с радиойодрефрактерным дифференцированным РЩЖ можно разделить на 4 группы. 1. Пациенты с метастатическими очагами, не накапливающими I131 на этапе начального лечения (подтверждается при проведении диагностического сканирования всего тела) [7].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5889
    Prefix
    Согласно этой классификации, большинство больных с радиойодрефрактерным дифференцированным РЩЖ можно разделить на 4 группы. 1. Пациенты с метастатическими очагами, не накапливающими I131 на этапе начального лечения (подтверждается при проведении диагностического сканирования всего тела)
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Для этой группы больных не существует доказательств улучшения результатов лечения после радиойодабляции. 2. Пациенты, у которых опухолевые очаги потеряли способность кумулировать I131 после предшествующего периода достаточного накопления.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6789
    Prefix
    У таких опухолей (потерявших способность кумулировать I131) часто имеется предрасположенность к накоплению меченой глюкозы (по результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ))
    Exact
    [2, 3, 8]
    Suffix
    . 4. Пациенты со множественными очагами, которые достаточно кумулируют I131, однако опухоль все равно продолжает прогрессировать. В такой ситуации проведение дополнительных курсов радиойодабляции неэффективно [4].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7007
    Prefix
    Пациенты со множественными очагами, которые достаточно кумулируют I131, однако опухоль все равно продолжает прогрессировать. В такой ситуации проведение дополнительных курсов радиойодабляции неэффективно
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Существует группа пациентов с неопределенной тактикой лечения, у которых опу холевые очаги, накапливающие I131, сохраняют свои размеры даже после проведения нескольких курсов радиойодабляции [5].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7202
    Prefix
    В такой ситуации проведение дополнительных курсов радиойодабляции неэффективно [4]. Существует группа пациентов с неопределенной тактикой лечения, у которых опу холевые очаги, накапливающие I131, сохраняют свои размеры даже после проведения нескольких курсов радиойодабляции
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В этой группе больных ожидаемая эффективность лечения остается низкой, а вероятность развития осложнений значительно увеличивается, включая риск развития вторых опухолей и лейкозов [9]. Открытым остается вопрос: какое дальнейшее лечение проводить пациентам, особенно получившим облучение более 600 мКю?
    (check this in PDF content)

  13. Start
    7390
    Prefix
    Существует группа пациентов с неопределенной тактикой лечения, у которых опу холевые очаги, накапливающие I131, сохраняют свои размеры даже после проведения нескольких курсов радиойодабляции [5]. В этой группе больных ожидаемая эффективность лечения остается низкой, а вероятность развития осложнений значительно увеличивается, включая риск развития вторых опухолей и лейкозов
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Открытым остается вопрос: какое дальнейшее лечение проводить пациентам, особенно получившим облучение более 600 мКю? В таких случаях решение о продолжении терапии I131 должно строиться на: оценке эффективности после предшествующих курсов, выраженного накопления радиопрепарата (I131), уровня накопления меченой глюкозы в очагах по данным ПЭТ с 18-ФДГ и наличия побочных эффектов.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    7953
    Prefix
    I131 должно строиться на: оценке эффективности после предшествующих курсов, выраженного накопления радиопрепарата (I131), уровня накопления меченой глюкозы в очагах по данным ПЭТ с 18-ФДГ и наличия побочных эффектов. Так, у пациентов с метастати ческими очагами, накапливающими I131, вероятность полной регрессии значительно снижается при наличии выраженного накопления 18-ФДГ по данным ПЭТ
    Exact
    [3, 8]
    Suffix
    . В то же время решение об отказе проведения радиойодабляции не должно зависеть только от факта и степени накопления 18-ФДГ в опухолевых очагах. Наконец, можно выделить группу пациентов с местно-распространенным опухолевым процессом, которым по каким-либо причинам невозможно выполнить тиреоидэктомию, при этом проведение радиойодабляции также противопоказано.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    8452
    Prefix
    Наконец, можно выделить группу пациентов с местно-распространенным опухолевым процессом, которым по каким-либо причинам невозможно выполнить тиреоидэктомию, при этом проведение радиойодабляции также противопоказано. Тактику лечения таких больных нужно выбирать по тем же принципам, что и пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным РЩЖ
    Exact
    [6]
    Suffix
    . В случае потери эффективности радиойодабляции у больных РЩЖ с диссеминацией возможности системного лечения по традиционной схеме (с включением доксорубицина) резко ограничены даже при положительном эффекте из-за дозолимитирующего эффекта, обусловленного кардиото ксичностью [10].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8733
    Prefix
    В случае потери эффективности радиойодабляции у больных РЩЖ с диссеминацией возможности системного лечения по традиционной схеме (с включением доксорубицина) резко ограничены даже при положительном эффекте из-за дозолимитирующего эффекта, обусловленного кардиото ксичностью
    Exact
    [10]
    Suffix
    . До последнего времени терапия таргетными препаратами оставалась вне поля зрения исследователей в связи с отсутствием лекарственных средств с зарегистрированными показаниями для РЩЖ. В то же время активные поиски эффективных агентов в лечении распространенного медуллярного РЩЖ, слабочувствительного к стандартным режимам химиотерапии, привели к появлению 2 препаратов с зарегистрированными по
    (check this in PDF content)

  17. Start
    9170
    Prefix
    В то же время активные поиски эффективных агентов в лечении распространенного медуллярного РЩЖ, слабочувствительного к стандартным режимам химиотерапии, привели к появлению 2 препаратов с зарегистрированными показаниями – вандетаниб и кабозантиниб
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . Современные исследования направлены на поиск эффективных агентов в лечении рецидивирующего дифференцированного РЩЖ, особенно его радиойодрефрактерных форм, и сводятся к группе таргетных препаратов – мультикиназных ингибиторов (сорафениб, сунитиниб, акситиниб, вандетаниб, пазопаниб и ленватиниб) [12–17].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    9529
    Prefix
    Современные исследования направлены на поиск эффективных агентов в лечении рецидивирующего дифференцированного РЩЖ, особенно его радиойодрефрактерных форм, и сводятся к группе таргетных препаратов – мультикиназных ингибиторов (сорафениб, сунитиниб, акситиниб, вандетаниб, пазопаниб и ленватиниб)
    Exact
    [12–17]
    Suffix
    . Ленватиниб – таблетированный мультикиназный ингибитор, избирательно блокирующий рецептор фактора роста эндотелия сосудов-1–3 (VEGFR-1–3), рецептор фактора роста фибробластов-1–4 (FGFR-1–4), тирозинкиназные рецепторы (RET, c-KIT), рецептор фактора роста тромбоцитов-β (PDGFR-β) [18].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    9816
    Prefix
    Ленватиниб – таблетированный мультикиназный ингибитор, избирательно блокирующий рецептор фактора роста эндотелия сосудов-1–3 (VEGFR-1–3), рецептор фактора роста фибробластов-1–4 (FGFR-1–4), тирозинкиназные рецепторы (RET, c-KIT), рецептор фактора роста тромбоцитов-β (PDGFR-β)
    Exact
    [18]
    Suffix
    . В настоящее время эффективность этого препарата изучается в качестве монотерапии или в комбинации с другими химио препаратами в лечении множества злокачественных опухолей – РЩЖ, рака печени, почки, немелкоклеточного рака легкого, меланомы кожи, глиобластомы, рака эндометрия.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    10583
    Prefix
    Папиллярный РЩЖ более чем в 70 % случаев несет мутации генов BRAF и RAS (50 и 10 % случаев соответственно) и RET/PTC (30–40 % случаев). Сочетания подобных вариантов мутаций редко пересекаются в одной и той же опухоли
    Exact
    [19, 20]
    Suffix
    . При этом RET является наиболее изученным тирозинкиназным рецептором, участвующим в канцерогенезе РЩЖ путем активации различных сигнальных путей. Одним из основных достоинств ленватиниба в механизме противоопухолевой активности является его способность регулировать ангио- и лимфангиогенез через рецепторы VEGFR, FGFR и PDGFR-β.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11289
    Prefix
    Различие в действии между мультикиназными ингибиторами с антиангиогенезной активностью и ленватинибом состоит в способности последнего ингибированть FGFR-1, преодолевая механизм устойчивости к ингибиторам VEGF/VEGFR
    Exact
    [18, 21]
    Suffix
    . Кроме того, ленватиниб обладает прямым воздействием на процессы регулирования клеточной пролиферации путем ингибирования RET, c-KIT, PDGFR-β и микроструктурного регулирования в опухоли через блокирование FGFR и PDGFR-β [22].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    11521
    Prefix
    Кроме того, ленватиниб обладает прямым воздействием на процессы регулирования клеточной пролиферации путем ингибирования RET, c-KIT, PDGFR-β и микроструктурного регулирования в опухоли через блокирование FGFR и PDGFR-β
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Результаты I фазы исследования ленватиниба выявили его потенциальные способности контролировать неоангиогенез при экспрессии FGFR в опухолевых клетках при РЩЖ. Это позволило в 2008 г. начать II фазу исследования по изучению эффективности препарата у больных с распространенным радиойодрефрактерным дифференцированным РЩЖ [23].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    11849
    Prefix
    Результаты I фазы исследования ленватиниба выявили его потенциальные способности контролировать неоангиогенез при экспрессии FGFR в опухолевых клетках при РЩЖ. Это позволило в 2008 г. начать II фазу исследования по изучению эффективности препарата у больных с распространенным радиойодрефрактерным дифференцированным РЩЖ
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Всего в исследование были включены 58 пациентов (у 43 (74 %) – папиллярный рак), все больные получали ленватиниб в дозировке 24 мг ежедневно в течение 28 дней (несколько курсов). При этом 30 % пациентов согласно анамнезу получали анти-VEGFR-терапию.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    12983
    Prefix
    Мутации NRAS и KRAS были обнаружены у 35 % пациентов, причем частота выраженных ответов в этой группе составила 100 % со значительным увеличением медианы БРВ (14 мес; у 80 % пациентов с мутациями и только у 20 % в группе с геном дикого типа)
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Успехи II фазы подтолкнули к проведению III фазы клинического мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования применения препарата ленватиниб в лечении дифференцированного РЩЖ (Study of (E7080) lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid – SELECT (NCT01321554)), результаты которого были опубликованы в начале 2015 г. [24].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    13358
    Prefix
    Успехи II фазы подтолкнули к проведению III фазы клинического мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования применения препарата ленватиниб в лечении дифференцированного РЩЖ (Study of (E7080) lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid – SELECT (NCT01321554)), результаты которого были опубликованы в начале 2015 г.
    Exact
    [24]
    Suffix
    . В исследование вошли 392 пациента с прогрессирующим дифференцированным РЩЖ из 23 стран мира (в том числе и России), которые были рандомизированы на 2 группы. Основную группу (n = 261) составили больные, получавшие ленватиниб в ежедневной дозе 24 мг, контрольную (n = 131) – получавшие плацебо.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    16146
    Prefix
    Медиана продолжительности лечения составила 13,8 мес среди пациентов основной группы и 3,9 мес в контрольной. Побочные эффекты в исследовании SELECT были отмечены на фоне лечения ленватинибом у 97,3 % пациентов и у 59,5 % у больных группы плацебо
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Частота встречаемости побочных эффектов III и более степени тяжести составила 75,9 и 9,9 % соответственно. Характерные для ленватиниба побочные явления следующие: гипертензия, все стадии – 69,3 % (III степени и выше – 42,9 %), протеинурия – 32,2 % (10 %), артериальные тромбозы – 5,4 % (2,7 %), венозные тромбоэмболии – 5,4 % (3,8 %), почечная недостаточность – 1,5 % (0,8 %), увеличение интер
    (check this in PDF content)

  27. Start
    18201
    Prefix
    Таким образом, эффективность препарата ленватиниб доказана у больных с прогрессирующим радиойодрезистентным дифференцированным РЩЖ: медиана БРВ оказалась на 14,7 мес выше по сравнению с плацебо (HR 0,21; 99 % ДИ; р < 0,001), что на данный момент демонстрирует наилучший результат среди таргетных препаратов и объясняется особенностями механизма действия лекарственного средства
    Exact
    [22]
    Suffix
    .
    (check this in PDF content)