The 31 reference contexts in paper T. Braunschweig, A. Lewandrowski, D. Smeets, M. Bolotin V., Т. Брауншвейг, А. Левандровски, Д. Смеетс, М. Болотин В. (2015) “ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ГОЛОВЫ И ШЕИ: НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ? // SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK: NEW AVENUES OF TREATMENT?” / spz:neicon:ogsh:y:2013:i:3:p:4-10

  1. Start
    5892
    Prefix
    However, it is discussed and under investigation whether a subset of head and neck squamous cell carcinomas Введение Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает 6-е место среди всех злокачественных опухолей в мире. Соотношение заболеваемости между мужчинами и женщинами – 2:1
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . Не вызывает сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков [3]. С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани [4, 5].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6077
    Prefix
    Соотношение заболеваемости между мужчинами и женщинами – 2:1 [1, 2]. Не вызывает сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков
    Exact
    [3]
    Suffix
    . С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани [4, 5]. Однако в последние годы больше внимания стало уделяться риску развития злокачественных опухолей ротоглотки на фоне ВПЧ-инфекции.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    6211
    Prefix
    Не вызывает сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков [3]. С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Однако в последние годы больше внимания стало уделяться риску развития злокачественных опухолей ротоглотки на фоне ВПЧ-инфекции. Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6597
    Prefix
    Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа. Оба подтипа вируса являются факторами высокого риска
    Exact
    [6–10]
    Suffix
    . За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 % [11].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    6810
    Prefix
    За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 %
    Exact
    [11]
    Suffix
    . При анализе возраста пациентов мы установили, что ВПЧ-ассоциированный плоскоклеточный рак ротоглотки чаще всего встречается у пациентов моложе 50 лет [9]; аналогичные данные были получены Curad et al. в 2013 г. [7].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    6972
    Prefix
    За последнее десятилетие в Ирландии было отмечено увеличение частоты развития ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточ ного рака ротовой полости и ротоглотки у мужчин на 4,3 %, а у женщин на 4,9 % [11]. При анализе возраста пациентов мы установили, что ВПЧ-ассоциированный плоскоклеточный рак ротоглотки чаще всего встречается у пациентов моложе 50 лет
    Exact
    [9]
    Suffix
    ; аналогичные данные были получены Curad et al. в 2013 г. [7]. Хотя гистологические признаки ВПЧассоциированного и ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака являются одинаковыми (см. рис. 1в, г), для проведения дальнейших исследований и разработки различных лечебных подходов необходимо разделять эти 2 данных варианта опухолей.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    7035
    Prefix
    При анализе возраста пациентов мы установили, что ВПЧ-ассоциированный плоскоклеточный рак ротоглотки чаще всего встречается у пациентов моложе 50 лет [9]; аналогичные данные были получены Curad et al. в 2013 г.
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Хотя гистологические признаки ВПЧассоциированного и ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака являются одинаковыми (см. рис. 1в, г), для проведения дальнейших исследований и разработки различных лечебных подходов необходимо разделять эти 2 данных варианта опухолей.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7956
    Prefix
    Ген p16(ink4A) является специфическим вариантом гена CDKN2A, локализующимся рядом со сплайс-вариантом p14(ARF), и представляет собой косвенный маркер ВПЧ-инфекции, ассоциированной с высоким риском развития рака шейки матки
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . В связи с автоматизацией генного секвенирования и использования мощных аппаратов, способных анализировать до 6 млрд пар азотистых оснований за 24 ч, был предложен термин «секвенирование нового поколения» [14].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    8174
    Prefix
    В связи с автоматизацией генного секвенирования и использования мощных аппаратов, способных анализировать до 6 млрд пар азотистых оснований за 24 ч, был предложен термин «секвенирование нового поколения»
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В настоящее время многие исследователи с помощью данных аппаратов изучают целые экзомы опухолей. Генетический материал 2 подтипов ПРГШ (ВПЧ-ассоциированного и ВПЧ-негативного, связанного с курением и употреблением алкоголя) характеризуется различными результатами при секвенировании [15].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    8483
    Prefix
    Генетический материал 2 подтипов ПРГШ (ВПЧ-ассоциированного и ВПЧ-негативного, связанного с курением и употреблением алкоголя) характеризуется различными результатами при секвенировании
    Exact
    [15]
    Suffix
    . При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается лишь небольшое количество мутаций. В основном это мутации гена PIK3CA, которые сопровождаются изменением функций клетки и автономной активацией AKT-сигнального пути (рис. 2).
    (check this in PDF content)

  11. Start
    9076
    Prefix
    Другие семейства сигнальных генов, активность которых регулируется тирозинкиназными рецепторами (см. рис. 2), также подвергаются мутациям (рис. 3), однако с меньшей частотой (в 5–8 % случаев)
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Так, например, при плоскоклеточном раке легкого может наблюдаться амплификация гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов 1-го типа (FGRF1) [16, 17]. При аденокарциномах, таких как аденокарцинома легкого, зачастую диагностируется мутация генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и белок KRAS.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    9239
    Prefix
    Другие семейства сигнальных генов, активность которых регулируется тирозинкиназными рецепторами (см. рис. 2), также подвергаются мутациям (рис. 3), однако с меньшей частотой (в 5–8 % случаев) [16]. Так, например, при плоскоклеточном раке легкого может наблюдаться амплификация гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов 1-го типа (FGRF1)
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . При аденокарциномах, таких как аденокарцинома легкого, зачастую диагностируется мутация генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и белок KRAS. Эта мутация сопровождается самоактивацией RAS-RAF сигнального пути и пролиферацией опухолевых клеток (см. рис. 2).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    9660
    Prefix
    Эта мутация сопровождается самоактивацией RAS-RAF сигнального пути и пролиферацией опухолевых клеток (см. рис. 2). При ПРГШ мутации в 12-м кодоне гена KRAS наблюдаются только в 3 % случаев и не влияют на ответ на прогноз
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Мутации гена EGFR отсутствуют, и лишь в небольшом проценте случаев наблюдается амплификация EGFR [19]. Диагностика Основной метод диагностики ПРГШ – биопсия. Для постановки точного диагноза обычно бывает достаточно проведения гистологического исследования со стандартной окраской препарата гематоксилином и эозином (см. рис. 1а).
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9763
    Prefix
    При ПРГШ мутации в 12-м кодоне гена KRAS наблюдаются только в 3 % случаев и не влияют на ответ на прогноз [18]. Мутации гена EGFR отсутствуют, и лишь в небольшом проценте случаев наблюдается амплификация EGFR
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Диагностика Основной метод диагностики ПРГШ – биопсия. Для постановки точного диагноза обычно бывает достаточно проведения гистологического исследования со стандартной окраской препарата гематоксилином и эозином (см. рис. 1а).
    (check this in PDF content)

  15. Start
    11790
    Prefix
    Данный метод исследования является продолжительным (2 сут) и дорогостоящим. Новая предложенная методика, заключающаяся в гибридизации in situ ДНК, специфичной в отношении ВПЧ, оказалась низкочувствительной и низкоспецифичной
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Согласно опубликованным в 2001 г. данным, ВПЧ-инфицирование высокого риска эпителия шейки матки сопровождается экспрессией опухолевыми клетками гена p16 INK4a [13]. Повышение активности гена p16 INK4A является следствием того, что на фоне инфицирования ВПЧ высокого риска происходит подавление активности или полная инактивация 2 генов-онкосупрессоров, таких как p53 и генсупрессо
    (check this in PDF content)

  16. Start
    11963
    Prefix
    Новая предложенная методика, заключающаяся в гибридизации in situ ДНК, специфичной в отношении ВПЧ, оказалась низкочувствительной и низкоспецифичной [20]. Согласно опубликованным в 2001 г. данным, ВПЧ-инфицирование высокого риска эпителия шейки матки сопровождается экспрессией опухолевыми клетками гена p16 INK4a
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Повышение активности гена p16 INK4A является следствием того, что на фоне инфицирования ВПЧ высокого риска происходит подавление активности или полная инактивация 2 генов-онкосупрессоров, таких как p53 и генсупрессор ретинобластомы (Rbl).
    (check this in PDF content)

  17. Start
    12420
    Prefix
    Участки вирусной ДНК (E6 и E7) специфически взаимодействуют с белками, кодируемыми этими двумя генами, в результате чего запускается неконтролируемая пролиферация клеток и подавляется апоптоз
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Согласно нескольким публикациям и нашим данным белок, кодируемый геном p16 INK4A, является наиболее целесообразным для диагностики косвенным белковым маркером наличия ВПЧ-инфекции высокого риска [9, 10, 21].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    12626
    Prefix
    Согласно нескольким публикациям и нашим данным белок, кодируемый геном p16 INK4A, является наиболее целесообразным для диагностики косвенным белковым маркером наличия ВПЧ-инфекции высокого риска
    Exact
    [9, 10, 21]
    Suffix
    . При ВПЧ-негативном ПРГШ, который зачастую сопровождается наличием мутации гена CDKN2A, отмечается мутация гена p16 INK4A, в результате которой перестает синтезироваться белок p16. Иммуногистохимическое окрашивание, направленное на выявление p16 INK4A, является высокоэфРис. 1.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    17071
    Prefix
    Однако необходимо подчеркнуть, что в неясных ситуациях при очаговом характере окрашивания рекомендуется проведение исследований, направленных на выявление ДНК ВПЧ. Стандартом лечения распространенного ПРГШ является проведение лучевой терапии зачастую в сочетании с химиотерапией цетуксимабом (моноклональное антитело, подавляющее активность EGFR)
    Exact
    [19, 22]
    Suffix
    . При анализе результатов лечения было достоверно показано, что пациенты с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком имеют лучший прогноз. Положительные результаты иммуногистохимического анализа, направленного на выявление p16 INK4A, были расценены как наилучший прогностический маркер при плоско клеточном раке ротоглотки [23, 24].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    17428
    Prefix
    Положительные результаты иммуногистохимического анализа, направленного на выявление p16 INK4A, были расценены как наилучший прогностический маркер при плоско клеточном раке ротоглотки
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . При наличии экспрессии белка p16 5-летняя выживаемость составила 60 %, в то время как при отсутствии экспрессии данного белка аналогичный показатель составил 24,5 %. Даже при наличии отдаленных метастазов прогноз у пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки, ассоциированным с экспрессией белка p16, значительно лучше, чем у больных с отсутствием экспрессии данного белка.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    18301
    Prefix
    Однако все они оказались менее прогностически значимыми, чем результаты иммуногистохимического анализа, направленного на определение p16 INK4А. Наряду с некоторыми авторами мы предлагаем включить в классификацию опухолей такой дополнительный признак, как p16 INK4A-статус
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Так же в ряде исследований было показано, что при ВПЧ-негативных опухолях, ассоциированных с курением и употреблением алкоголя, имеются несколько фокусов малигнизации в эпителии, в отличие от ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака, который представлен одним фокусом малигнизации.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    18713
    Prefix
    же в ряде исследований было показано, что при ВПЧ-негативных опухолях, ассоциированных с курением и употреблением алкоголя, имеются несколько фокусов малигнизации в эпителии, в отличие от ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака, который представлен одним фокусом малигнизации. Эти данные так же объясняют тот факт, что при ВПЧ-негативных карциномах рецидивы возникают гораздо чаще
    Exact
    [19]
    Suffix
    . новые методы лечения Моноклональные антитела (антитела к CD20, ритуксимаб) впервые стали использоваться при лечении злокачественных опухолей в конце 1980-х годов [26]. В настоящее время эффективность данных препаратов не вызывает сомнения и они включены в протоколы лечения различных злокачественных опухолей.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    18885
    Prefix
    Эти данные так же объясняют тот факт, что при ВПЧ-негативных карциномах рецидивы возникают гораздо чаще [19]. новые методы лечения Моноклональные антитела (антитела к CD20, ритуксимаб) впервые стали использоваться при лечении злокачественных опухолей в конце 1980-х годов
    Exact
    [26]
    Suffix
    . В настоящее время эффективность данных препаратов не вызывает сомнения и они включены в протоколы лечения различных злокачественных опухолей. Так, например, при аденокарциномах, которые избыточно экспрессируют белок HER2/neu или EGFR, успешно используются такие моноклональные антитела, как трастузумаб и цетуксимаб.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    19311
    Prefix
    Так, например, при аденокарциномах, которые избыточно экспрессируют белок HER2/neu или EGFR, успешно используются такие моноклональные антитела, как трастузумаб и цетуксимаб. Как уже было сказано ранее, цетуксимаб вошел в стандарты лечения даже ПРГШ
    Exact
    [19, 22]
    Suffix
    . Новым поколением лекарственных средств, пришедшим на смену моноклональным антителам, являются низкомолекулярные препараты, которые подавляют звенья сигнальных путей и активность других белковых структур.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    19700
    Prefix
    Новым поколением лекарственных средств, пришедшим на смену моноклональным антителам, являются низкомолекулярные препараты, которые подавляют звенья сигнальных путей и активность других белковых структур. Эти ингибиторные молекулы могут взаимодействовать с рецепторами и подавлять выработку сигнальных белков или структурных белков митотического веретена
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Данные низкомолекулярные ингибиторы еще не утверждены в качестве стандартов лечения ПРГШ, но многие из них находятся на этапе клинических исследований. При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается небольшое количество специфических мутаций гена PIK3CA, благодаря чему имеется возможность таргетной терапии, направленной на сигнальный путь PICK3CA/AKT/mTOR.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    20218
    Prefix
    При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается небольшое количество специфических мутаций гена PIK3CA, благодаря чему имеется возможность таргетной терапии, направленной на сигнальный путь PICK3CA/AKT/mTOR. В ходе начальных исследований с использованием ингибиторов mTOR, таких как эверолимус и темсиролимус, были получены хорошие результаты
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . В случае ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака (см. рис. 3) основной мутацией является мутация гена, кодирующего белок p53 (62 % случаев). Данный ген является онкосупрессором, а мутация подавляет его активность.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    20757
    Prefix
    Таким образом, одним из способов лечения ассоциированных с данной мутацией опухолей является внедрение немутантного гена p53 в опухолевые клетки для реактивации синтеза нормального белка p53. На данный момент исследуется эффект ингибиторов белка mdm2, который подавляет активность белка p53
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Среди других мутаций, которые наиболее часто встречаются при плоскоклеточном раке, – мутации в генах SYNE1 и NOTCH1, регулирующие процесс созревания и дифференцировки клеток (20 и 14 % соответственно).
    (check this in PDF content)

  28. Start
    21310
    Prefix
    , которые наиболее часто встречаются при плоскоклеточном раке, – мутации в генах SYNE1 и NOTCH1, регулирующие процесс созревания и дифференцировки клеток (20 и 14 % соответственно). В исследованиях в эксперименте с ксенотрансплантатом рака поджелудочной железы удалось добиться успешного воздействия на сигнальный путь Notch с помощью экспериментальных препаратов
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Мутации гена CDKN2A, кодирующего белки-окносупрессоры p16 INK4A и p14 ARF, наблюдаются в 12 % случаев. При данных мутациях, так же как и при мутациях p53, проводятся исследования эффективности заместительной терапии, однако данные исследования все еще не достигли уровня клинических испытаний [32].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    21621
    Prefix
    При данных мутациях, так же как и при мутациях p53, проводятся исследования эффективности заместительной терапии, однако данные исследования все еще не достигли уровня клинических испытаний
    Exact
    [32]
    Suffix
    . В некоторых случаях (8 и 7 % соответственно) отмечаются мутации генов PICK3CA и PTEN, благодаря чему при данной злокачественной опухоли также применяется методика, описанная ранее и направленная на воздействие на mTOR сигнальный путь.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    22121
    Prefix
    Другими достаточно часто встречающимися мутациями являются мутации белков FAT1 и MILL2. FAT1 относится к белкам семейства кадгеринов, активирующих сигнальный путь WNT, однако его роль в таргетной терапии злокачественных опухолей еще не изучена
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Реже наблюдается амплификация тирозинкиназного рецептора FGFR1. Значимость данной амплификации на данный момент неясна, однако активация FGFR1 приводит к активации сигнальных путей, таких как RAS/RAF или AKT (представлены на рис. 2).
    (check this in PDF content)

  31. Start
    22782
    Prefix
    данный момент в клинических исследованиях изучается эффективность применения специфических мультикиназных ингибиторов FGFR-рецепторов при различных типах злокачественных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого. При этом были достигнуты определенные успехи. Однако что касается ПРГШ, данные препараты все еще находятся на этапе доклинических испытаний на клеточных линиях
    Exact
    [34, 35]
    Suffix
    . Более подробная информация о текущих клинических исследованиях представлена в списке международных исследований, публикуемом Национальным институтом здравоохранения США в Бетесде и представленном на электронном ресурсе http:// www.clinicaltrials.gov.
    (check this in PDF content)