The 33 references with contexts in paper M. de C. Fonseca, C. Aguiar J., J. da Rocha Franco A., R. Gingold N., M. Leite F., М. де К. Фонсека, К. Агуйар Дж., Ж. да Роча Франко А., Р. Гинголд Н., М. Лейте Ф. (2017) “GPR91: РАСШИРЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О МЕТАБОЛИТАХ ЦИКЛА КРЕБСА // GPR91: EXPANDING THE FRONTIERS OF KREBS CYCLE INTERMEDIATES” / spz:neicon:nefr:y:2017:i:1:p:9-18

1
Thunberg T. Zur Kenntnis des intermediären Stoffwechsels und der dabei wirksamen. Enzyme Skandinavisches Archiv für Physiologie 1920;40:1–91. doi: 10.1111/j.1748-1716.1920. tb01412.x
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3287
    Prefix
    Antonio Carlos 6627, Belo Horizonte, MG, CEP: 31270-901, Brazil. hp.matheus@gmail.com ВВЕДЕНИЕ Еще в 1920 году Thorsten Thunberg впервые предположил, что сукцинат (янтарная кислота при физиологических значениях рН крови), дикарбоновая кислота, образуется в процессе окисления углеводов
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В последующее десятилетие механизм окисления был изучен более подробно благодаря исследованиям Albert von Szent-Györgyi на модели грудной мышцы голубя [2]. Им была открыта роль сукцината как переносчика водорода при аэробном дыхании [2].

2
Annan G, Banga I, Blazsó A et al. Über die Bedeutung der Fumarsäure für die tierische Gewebeatmung. Einleitung, übersicht, Methoden Hoppe-Seyler’s Zeitschrift für Physiologische Chemie 1935;236:1–20
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=3455
    Prefix
    @gmail.com ВВЕДЕНИЕ Еще в 1920 году Thorsten Thunberg впервые предположил, что сукцинат (янтарная кислота при физиологических значениях рН крови), дикарбоновая кислота, образуется в процессе окисления углеводов [1]. В последующее десятилетие механизм окисления был изучен более подробно благодаря исследованиям Albert von Szent-Györgyi на модели грудной мышцы голубя
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Им была открыта роль сукцината как переносчика водорода при аэробном дыхании [2]. Впоследствии в конце 30-х годов ХХ века Krebs описал центральную часть процесса аэробного дыхания – цикл Кребса, также называемый циклом трикарбоновых кислот, или циклом лимонной кислоты [3].

  2. In-text reference with the coordinate start=3550
    Prefix
    В последующее десятилетие механизм окисления был изучен более подробно благодаря исследованиям Albert von Szent-Györgyi на модели грудной мышцы голубя [2]. Им была открыта роль сукцината как переносчика водорода при аэробном дыхании
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Впоследствии в конце 30-х годов ХХ века Krebs описал центральную часть процесса аэробного дыхания – цикл Кребса, также называемый циклом трикарбоновых кислот, или циклом лимонной кислоты [3].

3
Krebs HA, Johson WA. The role of citric acid in intermediate metabolism in animal tissues. Enzymologia 1937;4:148–156
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3751
    Prefix
    Им была открыта роль сукцината как переносчика водорода при аэробном дыхании [2]. Впоследствии в конце 30-х годов ХХ века Krebs описал центральную часть процесса аэробного дыхания – цикл Кребса, также называемый циклом трикарбоновых кислот, или циклом лимонной кислоты
    Exact
    [3]
    Suffix
    . С некоторыми последующими дополнениями цикл Кребса остается на сегодняшний день наиболее употребительной биохимической моделью аэробного дыхания [4]. Соответственно на протяжении многих десятилетий сукцинат рассматривали только как промежуточный продукт цикла Кребса, который считали единственным местом его синтеза.

4
Krebs HA. The history of the tricarboxylic acid cyle. Perspect Biol Med. 1970;14:154–170
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3916
    Prefix
    Впоследствии в конце 30-х годов ХХ века Krebs описал центральную часть процесса аэробного дыхания – цикл Кребса, также называемый циклом трикарбоновых кислот, или циклом лимонной кислоты [3]. С некоторыми последующими дополнениями цикл Кребса остается на сегодняшний день наиболее употребительной биохимической моделью аэробного дыхания
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Соответственно на протяжении многих десятилетий сукцинат рассматривали только как промежуточный продукт цикла Кребса, который считали единственным местом его синтеза. Однако недавние исследования показали, что образование сукцината может происходить и неферментативным образом.

5
Fedotcheva NI, Sokolov AP, Kondrashova MN. Nonenzymatic formation of succinate in mitochondria under oxidative stress. Free Radic Biol Med 2006;41:56–64. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.02.012
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4724
    Prefix
    Накопление α-кетоглутарата в сочетании с инактивацией α-кетоглутаратдегидрогеназы, одного из ферментов цикла Кребса, способствует неферментативному декарбоксилированию α-кетоглутарата с образованием сукцината
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Следует отметить, что в 1970 году Krebs указывал, что некоторые метаболиты цикла Кребса, в том числе сукцинат, могут накапливаться в межклеточном пространстве в условиях ишемии, хотя метаболические причины и последствия этого на тот момент не были полностью ясны [6].

6
Brosnan JT, Krebs HA, Williamson DH. Effects of Ischaemia on Metabolite Concentrations in Rat Liver. Biochent J 1970;117:91–96. doi: 10.1042/bj1170091
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5015
    Prefix
    Следует отметить, что в 1970 году Krebs указывал, что некоторые метаболиты цикла Кребса, в том числе сукцинат, могут накапливаться в межклеточном пространстве в условиях ишемии, хотя метаболические причины и последствия этого на тот момент не были полностью ясны
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Недавно (2014 г.) Chouchani и соавт. описали механизм повышения экстрацеллюлярной концентрации сукцината при ишемии (рис. 1). Исследования с использованием изотопной 13С-метки показали, что в этих условиях сукцинат генерируется не из глюкозы, глутамата, жирных кислот и γ-аминомасляной кислоты (GABA-шунт) как при нормоксии, а из иных источников.

7
Taegtmeyer H. Metabolic responses to cardiac hypoxia. Increased production of succinate by rabbit papillary muscles. Circ Res 1978;43:808–815
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5927
    Prefix
    , снижает накопление сукцината, а также продемонстрировали, что повышение содержания сукцината при ишемии происходит вследствие обратимости действия сукцинатдегидрогеназы, восстанавливающей фумарат (образующийся за счет функционирования малат аспартатного челнока и цикла пуриновых нуклеотидов; оба этих пути активируются в условиях ишемии) до сукцината
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    (см. рис. 1). Таким образом, образование в митохондриях сукцината – важного промежуточного продукта цикла Кребса – может происходить несколькими способами. В условиях недостаточного кровоснабжения концентрация сукцината в крови возрастает; при этом сукцинат образуется за счет биохимических путей, не относящихся к циклу Кребса.

8
Chouchani ET, Pell VR, Gaude E et al. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS. Nature 2014;515(7527):431–435. doi: 10.1038/nature13909
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5927
    Prefix
    , снижает накопление сукцината, а также продемонстрировали, что повышение содержания сукцината при ишемии происходит вследствие обратимости действия сукцинатдегидрогеназы, восстанавливающей фумарат (образующийся за счет функционирования малат аспартатного челнока и цикла пуриновых нуклеотидов; оба этих пути активируются в условиях ишемии) до сукцината
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    (см. рис. 1). Таким образом, образование в митохондриях сукцината – важного промежуточного продукта цикла Кребса – может происходить несколькими способами. В условиях недостаточного кровоснабжения концентрация сукцината в крови возрастает; при этом сукцинат образуется за счет биохимических путей, не относящихся к циклу Кребса.

9
Knauf F, Rogina B, Jiang Z et al. Functional characterization and immunolocalization of the transporter encoded by the lifeextending gene Indy. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:14315– 14319. doi: 10.1073/pnas.222531899
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7229
    Prefix
    Транспортер, белок, называемый INDY (от I’m Not Dead Yet = Я еще не умер; название дано благодаря тому, что снижение экспрессии этого белка увеличивает продолжительность жизни лабораторных животных), является натрий-независимым анионным переносчиком
    Exact
    [9]
    Suffix
    (хотя в предыдущих исследованиях его рассматривали как натрий-зависимый транспортер) [10], переносящим дикарбоновые кислоты и цитрат через клеточную мембрану. Почему необходимо знать механизмы альтернативных путей синтеза сукцината и его транспорта?

10
Inoue K, Fei YJ, Zhuang L et al. Functional features and genomic organization of mouse NaCT, a sodium-coupled transporter for tricarboxylic acid cycle intermediates. Biochem J 2004;378:949–957. doi: 10.1042/BJ20031261
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7329
    Prefix
    Транспортер, белок, называемый INDY (от I’m Not Dead Yet = Я еще не умер; название дано благодаря тому, что снижение экспрессии этого белка увеличивает продолжительность жизни лабораторных животных), является натрий-независимым анионным переносчиком [9] (хотя в предыдущих исследованиях его рассматривали как натрий-зависимый транспортер)
    Exact
    [10]
    Suffix
    , переносящим дикарбоновые кислоты и цитрат через клеточную мембрану. Почему необходимо знать механизмы альтернативных путей синтеза сукцината и его транспорта? Главным образом потому, что сукцинат имеет ряд функций, отличных от участия в цикле Кребса, и часть из них – которым и посвящена данная статья – обусловлены наличием рецепторов, сопряженных с G-белко

11
He W, Miao FJ, Lin DC et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature 2004;429(6988):188–193. doi: 10.1038/nature02488
Total in-text references: 13
  1. In-text reference with the coordinate start=7823
    Prefix
    Главным образом потому, что сукцинат имеет ряд функций, отличных от участия в цикле Кребса, и часть из них – которым и посвящена данная статья – обусловлены наличием рецепторов, сопряженных с G-белком, известных как GPR91 или SUCNR1, для которых сукцинат является специфическим лигандом
    Exact
    [11]
    Suffix
    . После связывания с этими рецепторами сукцинат проявляет гормоноподобное действие в различных органах и тканях, в числе которых клетки крови, жировая ткань, печень, сердце, почки и сетчатка глаза, причем в почках данные рецепторы экспрессированы в наибольшем количестве [11].

  2. In-text reference with the coordinate start=8111
    Prefix
    После связывания с этими рецепторами сукцинат проявляет гормоноподобное действие в различных органах и тканях, в числе которых клетки крови, жировая ткань, печень, сердце, почки и сетчатка глаза, причем в почках данные рецепторы экспрессированы в наибольшем количестве
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Обзор строения GPR91 и профиля его экспрессии GPR91 – рецептор, сопряженный с G-белком, лигандом для которого является внеклеточный сукцинат [11, 12]. На основании генетических экспериментов установлено, что ведущая роль в его функционировании принадлежит Arg99, His103, Arg252 и Arg281.

  3. In-text reference with the coordinate start=8271
    Prefix
    проявляет гормоноподобное действие в различных органах и тканях, в числе которых клетки крови, жировая ткань, печень, сердце, почки и сетчатка глаза, причем в почках данные рецепторы экспрессированы в наибольшем количестве [11]. Обзор строения GPR91 и профиля его экспрессии GPR91 – рецептор, сопряженный с G-белком, лигандом для которого является внеклеточный сукцинат
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . На основании генетических экспериментов установлено, что ведущая роль в его функционировании принадлежит Arg99, His103, Arg252 и Arg281. Эти аминокислоты расположены в завитках центральной части рецептора таким образом, что образуют положительно заряженную родопсиноподобную структуру, способную притягивать ион сукцината [11].

  4. In-text reference with the coordinate start=8626
    Prefix
    Эти аминокислоты расположены в завитках центральной части рецептора таким образом, что образуют положительно заряженную родопсиноподобную структуру, способную притягивать ион сукцината
    Exact
    [11]
    Suffix
    . На рис. 2 показаны результаты компьютерного моделирования структуры GPR91 и возможных мест связывания сукцината. Несмотря на то, что GPR91 на 33% гомологичен GPR99 (рецептору, взаимодействующему с α-кетоглутаратом), при определении степени аффинности оказалось, что сукцинат взаимодействует только с GPR91, в то время как α-кетоглутарат является лигандом только для GPR99 [11]

  5. In-text reference with the coordinate start=9026
    Prefix
    Несмотря на то, что GPR91 на 33% гомологичен GPR99 (рецептору, взаимодействующему с α-кетоглутаратом), при определении степени аффинности оказалось, что сукцинат взаимодействует только с GPR91, в то время как α-кетоглутарат является лигандом только для GPR99
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Установлено, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация лиганда) для пары сукцинатGPR91 составляет 20–50 мкмоль [11]. При этом была исследована аффинность различных веществ, в том числе фармакологических субстанРис. 1.

  6. In-text reference with the coordinate start=9169
    Prefix
    что GPR91 на 33% гомологичен GPR99 (рецептору, взаимодействующему с α-кетоглутаратом), при определении степени аффинности оказалось, что сукцинат взаимодействует только с GPR91, в то время как α-кетоглутарат является лигандом только для GPR99 [11]. Установлено, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация лиганда) для пары сукцинатGPR91 составляет 20–50 мкмоль
    Exact
    [11]
    Suffix
    . При этом была исследована аффинность различных веществ, в том числе фармакологических субстанРис. 1. Схема продукции сукцината при ишемии/реперфузии. Показано, что реверсивное действие сукцинатдегидрогеназы является основной причиной накопления сукцината при ишемии, несмотря на уменьшение, вследствие избытка НАДН, его продукции в регулярном цикле Кребса.

  7. In-text reference with the coordinate start=10951
    Prefix
    Активированные звездчатые клетки увеличивают экспрессию фиброгенных продуктов, таких как гладкомышечный α-актин (α-sma), TGF-β и коллаген 1-го типа. ций, а также карбоновых кислот, близких по строению к сукцинату, для различных сопряженных с G-белком рецепторов. Некоторые из тестируемых соединений были способны связываться с GPR91, однако, значительно хуже, чем сукцинат
    Exact
    [11–13]
    Suffix
    . Таким образом, установлено, что сукцинат является эндогенным лигандом для GPR91. GPR91 может взаимодействовать с различными G-белками. По данным исследований, использовавших токсин коклюша, GPR91 может активировать как Gi -, так и Gq -белки, запуская различные сигнальные пути и обусловливая различные клеточные эффекты.

  8. In-text reference with the coordinate start=11727
    Prefix
    (клеточных культурах, полученных из почек), сукцинат, к примеру, вызывает внутриклеточное высвобождение кальция, образование инозитолтрифосфата, активирует внеклеточную сигнал-регулируемую киназу 1/2 (ERK 1/2) и снижает концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Путь активации – Gi – или Gq -сопряженный – зависит только от концентрации сукцината
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В гемопоэтических стволовых клетках сигнал опосредуется исключительно Gi/o -белками и ведет к пролиферации клеток за счет активации ERK 1/2 [14]. В кардиомиоцитах сукцинат увеличивает, а не снижает концентрацию цАМФ, что приводит к активации протеинкиназы А (PKA) и заставляет предположить, что GPR91 может также взаимодействовать с Gs -белком [15].

  9. In-text reference with the coordinate start=12633
    Prefix
    Визуализирующие исследования показали, что GPR91 находится исключительно на поверхности плазматической мембраны, а его интернализация и последующая десенситизация происходят в результате взаимодействия с лигандом
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . GPR91 впервые был обнаружен в почках, впоследствии была показана его высокая экспрессия в печени, селезенке и кишечнике [11], а в настоящее время известно, что в организме он присутствует повсеместно как в возбудимых, так и в невозбудимых клетках.

  10. In-text reference with the coordinate start=12770
    Prefix
    Визуализирующие исследования показали, что GPR91 находится исключительно на поверхности плазматической мембраны, а его интернализация и последующая десенситизация происходят в результате взаимодействия с лигандом [11, 12]. GPR91 впервые был обнаружен в почках, впоследствии была показана его высокая экспрессия в печени, селезенке и кишечнике
    Exact
    [11]
    Suffix
    , а в настоящее время известно, что в организме он присутствует повсеместно как в возбудимых, так и в невозбудимых клетках. В почках GPR91 располагаются в сосудистом русле, в особенности в афферентных артериолах и капиллярах клубочков.

  11. In-text reference with the coordinate start=14017
    Prefix
    Адипоциты белой жировой ткани, гемопоэтические стволовые клетки, большинство клеток крови и иммунной системы также экспрессируют GPR91. Также GPR91 найден в незрелых дендритных клетках. Таким образом, с 2004 года, когда GPR91 был идентифицирован как рецептор сукцината
    Exact
    [11]
    Suffix
    , его присутствие обнаружено во многих типах клеток, что обусловливает широкий спектр его функций в организме. Дополнительные сведения о роли системы сукцинат/GPR91 в некоторых из указанных выше клетках и тканях будут представлены далее.

  12. In-text reference with the coordinate start=25415
    Prefix
    В дальнейшем было показано, что продолжительное воздействие сукцината вызывает гипертрофию кардиомиоцитов [15]. Поскольку активация GPR91 в почках приводит к повышению артериального давления вследствие стимуляции ренин-ангиотензиновой системы (РАС)
    Exact
    [11]
    Suffix
    , возникает вопрос: является ли гипертрофия миокарда, вызванная увеличением концентрации сукцината в кровотоке, следствием повышения среднего артериального давления (САД), или она обусловлена прямым влиянием сукцината на GPR91 миокарда.

  13. In-text reference with the coordinate start=30815
    Prefix
    GPR91-сигналинг в почках и его влияние на артериальное давление Помимо прямого влияния на сердце, приводящего к развитию гипертрофии миокарда, сукцинат является мощным модулятором высвобождения ренина. По данным He и соавт. (2004 г.), у мыщей, получавших сукцинат, регистрировалось повышение артериального давления, однако механизм этого оставался неясным
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Работа Vargas и соавт. 2009 года прояснила причину этого явления. Накопление сукцината в канальцах нефрона активирует клетки плотного пятна и юкстагломерулярного аппарата, способствуя высвобождению ренина, который, вызывая констрикцию периферических артерий, повышение артериального давления (АД) [17].

12
Ariza AC, Deen PM, Robben JH. The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stressrelated conditions. Front Endocrinol 2012;00022:1664–2392
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=8271
    Prefix
    проявляет гормоноподобное действие в различных органах и тканях, в числе которых клетки крови, жировая ткань, печень, сердце, почки и сетчатка глаза, причем в почках данные рецепторы экспрессированы в наибольшем количестве [11]. Обзор строения GPR91 и профиля его экспрессии GPR91 – рецептор, сопряженный с G-белком, лигандом для которого является внеклеточный сукцинат
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . На основании генетических экспериментов установлено, что ведущая роль в его функционировании принадлежит Arg99, His103, Arg252 и Arg281. Эти аминокислоты расположены в завитках центральной части рецептора таким образом, что образуют положительно заряженную родопсиноподобную структуру, способную притягивать ион сукцината [11].

  2. In-text reference with the coordinate start=10951
    Prefix
    Активированные звездчатые клетки увеличивают экспрессию фиброгенных продуктов, таких как гладкомышечный α-актин (α-sma), TGF-β и коллаген 1-го типа. ций, а также карбоновых кислот, близких по строению к сукцинату, для различных сопряженных с G-белком рецепторов. Некоторые из тестируемых соединений были способны связываться с GPR91, однако, значительно хуже, чем сукцинат
    Exact
    [11–13]
    Suffix
    . Таким образом, установлено, что сукцинат является эндогенным лигандом для GPR91. GPR91 может взаимодействовать с различными G-белками. По данным исследований, использовавших токсин коклюша, GPR91 может активировать как Gi -, так и Gq -белки, запуская различные сигнальные пути и обусловливая различные клеточные эффекты.

  3. In-text reference with the coordinate start=12633
    Prefix
    Визуализирующие исследования показали, что GPR91 находится исключительно на поверхности плазматической мембраны, а его интернализация и последующая десенситизация происходят в результате взаимодействия с лигандом
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . GPR91 впервые был обнаружен в почках, впоследствии была показана его высокая экспрессия в печени, селезенке и кишечнике [11], а в настоящее время известно, что в организме он присутствует повсеместно как в возбудимых, так и в невозбудимых клетках.

  4. In-text reference with the coordinate start=30438
    Prefix
    соединения похожей структуры, обозначенные как «5g» и «7e», сохраняли свою активность при пероральном применении, что представляет перспективы для их последующего фармакологического использования. Следует отметить, что структура ни одного из этих соединений не имеет сходства с сукцинатом, и механизм связывания их с рецептором на сегодняшний день не вполне понятен
    Exact
    [12]
    Suffix
    . GPR91-сигналинг в почках и его влияние на артериальное давление Помимо прямого влияния на сердце, приводящего к развитию гипертрофии миокарда, сукцинат является мощным модулятором высвобождения ренина.

13
Bhuniya D, Umrani D, Dave B et al. Discovery of a potent and selective small molecule hGPR91 antagonist. Bioorg Med Chem Lett 2011;21(12):3596–3602. doi: 10.1016/j. bmcl.2011.04.091
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10951
    Prefix
    Активированные звездчатые клетки увеличивают экспрессию фиброгенных продуктов, таких как гладкомышечный α-актин (α-sma), TGF-β и коллаген 1-го типа. ций, а также карбоновых кислот, близких по строению к сукцинату, для различных сопряженных с G-белком рецепторов. Некоторые из тестируемых соединений были способны связываться с GPR91, однако, значительно хуже, чем сукцинат
    Exact
    [11–13]
    Suffix
    . Таким образом, установлено, что сукцинат является эндогенным лигандом для GPR91. GPR91 может взаимодействовать с различными G-белками. По данным исследований, использовавших токсин коклюша, GPR91 может активировать как Gi -, так и Gq -белки, запуская различные сигнальные пути и обусловливая различные клеточные эффекты.

  2. In-text reference with the coordinate start=29772
    Prefix
    Начатый в этой связи систематический поиск активных химических соединений по принципу структура-свойство позволил выявить вещество, способное блокировать функции GPR91 у человека и крыс
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Соединение, известное как «4с», показало наилучший антагонистический эффект in vitro (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) равнялась 7nM), а также почти на 80% уменьшало вызванное сукцинатом повышение САД у крыс.

14
Hakak Y, Lehmann-Bruinsma K, Phillips S et al. The role of the GPR91 ligand succinate in hematopoiesis. J Leukoc Biol 2009;85:837–843. doi: 10.1189/jlb.1008618
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11880
    Prefix
    Путь активации – Gi – или Gq -сопряженный – зависит только от концентрации сукцината [11]. В гемопоэтических стволовых клетках сигнал опосредуется исключительно Gi/o -белками и ведет к пролиферации клеток за счет активации ERK 1/2
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В кардиомиоцитах сукцинат увеличивает, а не снижает концентрацию цАМФ, что приводит к активации протеинкиназы А (PKA) и заставляет предположить, что GPR91 может также взаимодействовать с Gs -белком [15].

15
Aguiar CJ, Rocha-Franco JA, Sousa PA et al. Succinate causes pathological cardiomyocyte hypertrophy through GPR91 activation. Cell Commun Signal 2014;12(1):78. doi: 10.1186/ s12964-014-0078-2
Total in-text references: 9
  1. In-text reference with the coordinate start=12109
    Prefix
    В кардиомиоцитах сукцинат увеличивает, а не снижает концентрацию цАМФ, что приводит к активации протеинкиназы А (PKA) и заставляет предположить, что GPR91 может также взаимодействовать с Gs -белком
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Наличие разнообразных внутриклеточных сигнальных путей, активируемых GPR91, свидетельствует о том, что гормональные эффекты сукцината могут быть чрезвычайно разнообразными. После запуска сигнального каскада происходит интернализация GPR91 в эндосомы.

  2. In-text reference with the coordinate start=13648
    Prefix
    плотного пятна, а также корковых и медуллярных собирательных канальцев [16–18]; при этом ренинпродуцирующие клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), клетки мезангия и гладкомышечные клетки сосудов не имеют GPR91 [17]. В печени GPR91 экспрессируется исключительно в покоящихся звездчатых клетках [19], а в миокарде – в сарколемме и Т-канальцах кардиомиоцитов
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В сетчатке GPR91 преимущественно находятся в слое ганглионарных нейронов [20]. Адипоциты белой жировой ткани, гемопоэтические стволовые клетки, большинство клеток крови и иммунной системы также экспрессируют GPR91.

  3. In-text reference with the coordinate start=21890
    Prefix
    Причины такового расхождения до сих пор не ясны; имеются данные, что у пациентов, которым была выполнена трансплантация печени, было выявлено повышение уровня сукцината в крови через 2 ч после пересадки, которое сохранялось и через 6 ч после операции
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Недавно McCreath и соавт. показали, что GPR91 в значительном количестве экспрессированы в белой жировой ткани мышей и регулируют массу жировой ткани и гомеостаз глюкозы [32].

  4. In-text reference with the coordinate start=25255
    Prefix
    Таким образом, повышение уровня циркулирующего сукцината, например, в условиях ишемии может являться значимой причиной гибели сердечных клеток. В дальнейшем было показано, что продолжительное воздействие сукцината вызывает гипертрофию кардиомиоцитов
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Поскольку активация GPR91 в почках приводит к повышению артериального давления вследствие стимуляции ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [11], возникает вопрос: является ли гипертрофия миокарда, вызванная увеличением концентрации сукцината в кровотоке, следствием повышения среднего артериального давления (САД), или она обусловлена прямым влиянием сукцината на GPR91 миокар

  5. In-text reference with the coordinate start=26027
    Prefix
    Было обнаружено, что САД на фоне применения сукцината остается на исходном уровне в течение 2 дней, умеренно повышается к 4-му дню и возвращается к нормальным значениям к окончанию исследования. Это свидетельствует о том, что вызванная сукцинатом гипертрофия миокарда обусловлена не только повышением САД, но существуют и другие механизмы
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Подтверждением этого служат результаты экспериментов на грызунах, показавшие, что антагонист АТ-1 рецепторов ангиотензина II лозартан устраняет вызванное сукцинатом повышение САД, но не влияет на наиболее показательный эхокардиографический признак гипертрофии миокарда – толщину задней стенки левого желудочка.

  6. In-text reference with the coordinate start=27824
    Prefix
    В экспериментах с использованием клеточной культуры неонатальных кардиомиоцитов были установлены внутриклеточные механизмы, благодаря которым активация GPR91 вызывает гипертрофию миокарда
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Было показано, что после связывания с GPR91 сукцинат активирует кальмодулин-зависимую киназу IIδ (CaMKIIδ) и ERK1/2, что в итоге завершается транскрипцией генов, ответственных за гипертрофию [15] (рис. 5).

  7. In-text reference with the coordinate start=28046
    Prefix
    Было показано, что после связывания с GPR91 сукцинат активирует кальмодулин-зависимую киназу IIδ (CaMKIIδ) и ERK1/2, что в итоге завершается транскрипцией генов, ответственных за гипертрофию
    Exact
    [15]
    Suffix
    (рис. 5). Система сукцинат/ GPR91 активирует фосфолипазу С, которая генерирует инозитола 3,4,5-трифосфат и запускает процесс высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума.

  8. In-text reference with the coordinate start=29203
    Prefix
    В дополнение к данным, полученным на экспериментальных животных, было показано, что у пациентов, перенесших ишемический эпизод трансплантированного органа, имеется повышение уровня циркулирующего сукцината, и эти пациенты имеют повышенный уровень маркеров гипертрофии в крови
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Клиническое значение этих данных нуждается в дополнительной оценке, но, по предварительному впечатлению, сукцинат может быть использован как предиктивный маркер гипертрофии, а также может служить потенциальной мишенью терапии, направленной на устранение постишемической гипертрофии миокарда, часто наблюдаемой после трансплантации.

  9. In-text reference with the coordinate start=34881
    Prefix
    Перспективы, связанные с системой сукцинат/GPR91 Имеются данные, указывающие на то, что сукцинат является «тревожным сигналом», который позволяет GPR91 ощутить иммунологическую опасность и усиливает реакцию отторжения трансплантата [21]. Как было указано выше, в крови пациентов после пересадки печени уровень сукцината возрастает
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Недостаточность митохондриальной системы сукцинат-цитохром С-редуктаза – генетически обусловленное состояние, ведущее к повышению уровня сукцината в крови, требует особого внимания при проведении трансплантации органов, поскольку донор может передать данное врожденное генетическое нарушение реципиенту [34].

16
Toma I, Kang JJ, Sipos A et al. Succinate receptor GPR91 provides a direct link between high glucose levels and renin release in murine and rabbit kidney. J Clin Invest 2008;118:2526–2534. doi: 10.1172/JCI33293
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13328
    Prefix
    Кроме того, GPR91 экспрессируются на люминальной мембране клеток различных отделов почечных канальцев: толстого восходящего отдела петли Генле, в том числе на апикальной мембране клеток плотного пятна, а также корковых и медуллярных собирательных канальцев
    Exact
    [16–18]
    Suffix
    ; при этом ренинпродуцирующие клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), клетки мезангия и гладкомышечные клетки сосудов не имеют GPR91 [17]. В печени GPR91 экспрессируется исключительно в покоящихся звездчатых клетках [19], а в миокарде – в сарколемме и Т-канальцах кардиомиоцитов [15].

17
Vargas SL, Toma I, Kang JJ et al. Activation of the succinate receptor GPR91 in macula densa cells causes renin release. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1002–11. doi: 10.1681/ ASN.2008070740
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=13328
    Prefix
    Кроме того, GPR91 экспрессируются на люминальной мембране клеток различных отделов почечных канальцев: толстого восходящего отдела петли Генле, в том числе на апикальной мембране клеток плотного пятна, а также корковых и медуллярных собирательных канальцев
    Exact
    [16–18]
    Suffix
    ; при этом ренинпродуцирующие клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), клетки мезангия и гладкомышечные клетки сосудов не имеют GPR91 [17]. В печени GPR91 экспрессируется исключительно в покоящихся звездчатых клетках [19], а в миокарде – в сарколемме и Т-канальцах кардиомиоцитов [15].

  2. In-text reference with the coordinate start=13481
    Prefix
    люминальной мембране клеток различных отделов почечных канальцев: толстого восходящего отдела петли Генле, в том числе на апикальной мембране клеток плотного пятна, а также корковых и медуллярных собирательных канальцев [16–18]; при этом ренинпродуцирующие клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), клетки мезангия и гладкомышечные клетки сосудов не имеют GPR91
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В печени GPR91 экспрессируется исключительно в покоящихся звездчатых клетках [19], а в миокарде – в сарколемме и Т-канальцах кардиомиоцитов [15]. В сетчатке GPR91 преимущественно находятся в слое ганглионарных нейронов [20].

  3. In-text reference with the coordinate start=31144
    Prefix
    Накопление сукцината в канальцах нефрона активирует клетки плотного пятна и юкстагломерулярного аппарата, способствуя высвобождению ренина, который, вызывая констрикцию периферических артерий, повышение артериального давления (АД)
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В этом случае сукцинат взаимодействует с GPR91, находящимися на апикальной поверхности клеток плотного пятна, что приводит к активации киназ p38 и pERK1/2, которые, в свою очередь, увеличивают активность COX-2 и приводят к секреции PGE2.

18
Robben JH, Fenton RA, Vargas SL et al. Localization of the succinate receptor in the distal nephron and its signaling in polarized MDCK cells. Kidney Int 2009;76(12):1258–1267. doi: 10.1038/ki.2009.360
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13328
    Prefix
    Кроме того, GPR91 экспрессируются на люминальной мембране клеток различных отделов почечных канальцев: толстого восходящего отдела петли Генле, в том числе на апикальной мембране клеток плотного пятна, а также корковых и медуллярных собирательных канальцев
    Exact
    [16–18]
    Suffix
    ; при этом ренинпродуцирующие клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), клетки мезангия и гладкомышечные клетки сосудов не имеют GPR91 [17]. В печени GPR91 экспрессируется исключительно в покоящихся звездчатых клетках [19], а в миокарде – в сарколемме и Т-канальцах кардиомиоцитов [15].

19
Correa PRAV, Krulog EA, Thompsom M et al. Succinate is a paracrine signal for liver damage. J Hepatology 2007;47:262–269. doi: 10.1016/j.jhep.2007.03.016
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=13575
    Prefix
    отдела петли Генле, в том числе на апикальной мембране клеток плотного пятна, а также корковых и медуллярных собирательных канальцев [16–18]; при этом ренинпродуцирующие клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), клетки мезангия и гладкомышечные клетки сосудов не имеют GPR91 [17]. В печени GPR91 экспрессируется исключительно в покоящихся звездчатых клетках
    Exact
    [19]
    Suffix
    , а в миокарде – в сарколемме и Т-канальцах кардиомиоцитов [15]. В сетчатке GPR91 преимущественно находятся в слое ганглионарных нейронов [20]. Адипоциты белой жировой ткани, гемопоэтические стволовые клетки, большинство клеток крови и иммунной системы также экспрессируют GPR91.

  2. In-text reference with the coordinate start=15110
    Prefix
    Correa и соавт. в исследовании 2007 г. предположили, что сукцинат может служить метаболическим сенсором печени, расширив понимание того, как повреждение печени может стимулировать продукцию сукцината и последующую активацию ЗКП
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В соответствии с данными Correa и соавт., ишемия-реперфузия печени грызунов in vitro приводила к накоплению сукцината во внеклеточной жидкости, и этот феномен играл важную роль в активации ЗКП (рис. 3).

  3. In-text reference with the coordinate start=33567
    Prefix
    фактор миоцитов 2 (MEF2), что способствует транскрипции генов гипертрофии. женных в афферентной артериоле и сосудистом клубочке, где сукцинат воздействует через обширно экспрессированный GPR91, увеличивая трансмембранный транспорт Са2+ и высвобождение PGE2, PGI2 (простациклина 2) и NO (оксида азота), что в дальнейшем также приводит к высвобождению ренина в клетках ЮГА
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Недавнее исследование показало, что микроперфузия клубочка сукцинатсодержащим буферным раствором вызывает выброс ренина из ЮГА и дилатацию афферентной артериолы клубочка, подтверждая тем самым, что сукцинат играет важную роль в развитии клубочковой гиперфильтрации и активации РАС.

20
Sapieha P, Sirinyan M, Hamel D et al. The succinate receptor GPR91 in neurons has a major role in retinal angiogenesis. Nat Med 2008;14(10):1067–1076. doi: 10.1038/nm.1873
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=13737
    Prefix
    В печени GPR91 экспрессируется исключительно в покоящихся звездчатых клетках [19], а в миокарде – в сарколемме и Т-канальцах кардиомиоцитов [15]. В сетчатке GPR91 преимущественно находятся в слое ганглионарных нейронов
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Адипоциты белой жировой ткани, гемопоэтические стволовые клетки, большинство клеток крови и иммунной системы также экспрессируют GPR91. Также GPR91 найден в незрелых дендритных клетках. Таким образом, с 2004 года, когда GPR91 был идентифицирован как рецептор сукцината [11], его присутствие обнаружено во многих типах клеток, что обусловливает широкий спектр его функций в организме.

  2. In-text reference with the coordinate start=18342
    Prefix
    Выявлено, что в ишемизированной сетчатке крыс повышается уровень сукцината в сочетании с увеличенной экспрессией GPR91, в том числе, в ганглионарных нейронах (в которых, главным образом, и локализованы GPR91 сетчатки)
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Вдобавок сукцинат-индуцированные васкуляризация сетчатки и увеличение плотности сосудов в значительной степени подавляются при помощи siRNA к GPR91. В данной работе Sapieha и соавт. показали, что роль сукцината заключается в аутокринной стимуляции ганглиозных клеток сетчатки посредством связывания с GPR91 [20].

  3. In-text reference with the coordinate start=18662
    Prefix
    Вдобавок сукцинат-индуцированные васкуляризация сетчатки и увеличение плотности сосудов в значительной степени подавляются при помощи siRNA к GPR91. В данной работе Sapieha и соавт. показали, что роль сукцината заключается в аутокринной стимуляции ганглиозных клеток сетчатки посредством связывания с GPR91
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В ответ на повышение концентрации сукцината эти клетки продуцируют целый ряд ангиогенных факторов, в том числе, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) вследствие специфической активации GPR91.

21
Rubic T, Lametschwandtner G, Jost S et al. Triggering the succinate receptor GPR91 on dendritic cells enhances immunity. Nat Immunol 2008;9:1261–1269. doi: 10.1038/ni.1657
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=34774
    Prefix
    Перспективы, связанные с системой сукцинат/GPR91 Имеются данные, указывающие на то, что сукцинат является «тревожным сигналом», который позволяет GPR91 ощутить иммунологическую опасность и усиливает реакцию отторжения трансплантата
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Как было указано выше, в крови пациентов после пересадки печени уровень сукцината возрастает [15]. Недостаточность митохондриальной системы сукцинат-цитохром С-редуктаза – генетически обусловленное состояние, ведущее к повышению уровня сукцината в крови, требует особого внимания при проведении трансплантации органов, поскольку донор может передать данное вр

24
Li YH, Woo SH, Choi DH, Cho EH. Succinate causes a-SMA production through GPR91 activation in hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun 2015;463:853–858. doi: 10.1016/j. bbrc.2015.06.023
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=15741
    Prefix
    С другой стороны – Li и соавт. в 2015 г. нашли, что присутствие сукцината вызывает увеличение экспрессии GPR91 в ЗКП с последующим двукратным возрастанием степени их дифференцировки, т.е. к активации ЗКП
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Li и соавт. получили и другие данные, продемонстрировав специфические молекулярные эффекты сукцината при активации ЗКП. В исследовании, использовавшем как in vitro, так и in vivo модели, было показано, что культивирование ЗКП в среде, содержащей сукцинат или ингибиторы сукцинатдегидрогеназы (малонат, пальмитат или среда с низким содержанием метионина и хол

  2. In-text reference with the coordinate start=16375
    Prefix
    и in vivo модели, было показано, что культивирование ЗКП в среде, содержащей сукцинат или ингибиторы сукцинатдегидрогеназы (малонат, пальмитат или среда с низким содержанием метионина и холина), вызывает увеличение экспрессии не только GPR91, но и гладкомышечного актина (α-актин), TGF-β и коллагена 1 типа, т.е. маркеров фиброгенного ответа (см. рис. 3)
    Exact
    [24]
    Suffix
    . С другой стороны – введение в эти клетки малых интерферирующих РНК (siRNA), нарушающих экспрессию GPR91, устраняло продукцию α-актина, вызванную сукцинатом, указывая на то, что профиброгенный ответ вызван именно стимуляцией GPR91.

25
Adair TH, Gay WJ, Montani JP. Growth regulation of the vascular system: evidence for a metabolic hypothesis. Am J Physiol 1990;259:393–404
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17626
    Prefix
    GPR91-сигналинг в сетчатке Помимо повреждения печени, неблагоприятные эффекты, обусловленные активацией сукцинатом GPR91, были обнаружены и в такой тонкой и высокоспециализированной структуре, как сетчатка глаза, имеющая обширную сосудистую сеть, которая обеспечивает ее метаболические потребности
    Exact
    [25]
    Suffix
    . При определенных условиях дисбаланс между уровнем кровоснабжения и потребностью сетчатки в кислороде и питательных веществах приводит к неблагоприятным последствиям в виде развития преретинальной и интравитреальной неоваскуляризации.

26
Folbergrova J, Ljunggren B, Norberg K, Siesjo BK. Influence of complete ischemia on glycolytic metabolites, citric acid cycle intermediates, and associated amino acids in the rat cerebral cortex. Brain Res 1974;80:265–279
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18016
    Prefix
    При определенных условиях дисбаланс между уровнем кровоснабжения и потребностью сетчатки в кислороде и питательных веществах приводит к неблагоприятным последствиям в виде развития преретинальной и интравитреальной неоваскуляризации. Поскольку кровоснабжение напрямую сопряжено с метаболическими потребностями ткани, а сукцинат накапливается при ишемии
    Exact
    [26, 27]
    Suffix
    , была исследована роль сукцината в развитии гипоксической неоваскуляризации сетчатки. Выявлено, что в ишемизированной сетчатке крыс повышается уровень сукцината в сочетании с увеличенной экспрессией GPR91, в том числе, в ганглионарных нейронах (в которых, главным образом, и локализованы GPR91 сетчатки) [20].

27
Hoyer S, Krier C. Ischemia and aging brain. Studies on glucose and energy metabolism in rat cerebral cortex. Neurobiol Aging 1986;7:23–29
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18016
    Prefix
    При определенных условиях дисбаланс между уровнем кровоснабжения и потребностью сетчатки в кислороде и питательных веществах приводит к неблагоприятным последствиям в виде развития преретинальной и интравитреальной неоваскуляризации. Поскольку кровоснабжение напрямую сопряжено с метаболическими потребностями ткани, а сукцинат накапливается при ишемии
    Exact
    [26, 27]
    Suffix
    , была исследована роль сукцината в развитии гипоксической неоваскуляризации сетчатки. Выявлено, что в ишемизированной сетчатке крыс повышается уровень сукцината в сочетании с увеличенной экспрессией GPR91, в том числе, в ганглионарных нейронах (в которых, главным образом, и локализованы GPR91 сетчатки) [20].

28
Joyal JS, Sitaras N, Binet F et al. Ischemic neurons prevent vascular regeneration of neural tissue by secreting semaphorin 3A. Blood 2011;117:6024–6035. doi: 10.1182/ blood-2010-10-311589
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=19455
    Prefix
    В противоположность сукцинату семафорин 3А (представитель класса секретируемых и мембранных белков, которые являются молекулами-проводниками для аксонального конуса роста), вероятно, подавляет неоваскуляризацию
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Joyal и соавт. предположили, что эта молекула способствует деструкции капилляров и последующему формированию химического барьера, препятствующего проникновению новообразующихся сосудов в стекловидное тело [28].

  2. In-text reference with the coordinate start=19685
    Prefix
    Joyal и соавт. предположили, что эта молекула способствует деструкции капилляров и последующему формированию химического барьера, препятствующего проникновению новообразующихся сосудов в стекловидное тело
    Exact
    [28]
    Suffix
    . В дополнение к вышеуказанным эффектам сукцината, Hu и соавт. показали, что в культуре клеток сетчатки RGC-5, инкубируемой в среде, содержащей сукцинат или большое количество глюкозы, GPR91 регулирует также продукцию VEGF [29].

29
Hu J, Wu Q, Li T et al. Inhibition of high glucose-induced VEGF release in retinal ganglion cells by RNA interference targeting G protein-coupled receptor 91. Exp Eye Res 2013;109:31–39. doi: 10.1016/j.exer.2013.01.011
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19924
    Prefix
    В дополнение к вышеуказанным эффектам сукцината, Hu и соавт. показали, что в культуре клеток сетчатки RGC-5, инкубируемой в среде, содержащей сукцинат или большое количество глюкозы, GPR91 регулирует также продукцию VEGF
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Данный эффект, возможно, реализуется посредством ERK1/2- и JNK- (c-Jun-NH2-терминальная киназа) зависимых сигнальных путей. Недавняя работа той же группы авторов подкрепила полученные данные.

30
Hu J, Li T, Du S et al. The MAPK signaling pathway mediates the GPR91-dependent release of VEGF from RGC-5 cells. Int J Mol Med 2015;36(1):130–138. doi: 10.3892/ijmm.2015.2195
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20779
    Prefix
    Поскольку ген COX-2 кодирует содержащийся в цитозоле белок, продукция которого увеличивается при воспалении и который может способствовать возникновению локальной ишемии и гипоксии, повышенный уровень экспрессии COX-2 позволяет предположить, что воспаление играет важную роль в возникновении и развитии диабетической ретинопатии
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Таким образом, имеются убедительные доказательства того, что система сукцинат/ GPR91 является важным сигнальным путем активации неоангиогенеза в сетчатке в условиях гипоксии, и модулирование высвобождения VEGF при этом процессе может являться возможной целью терапии.

31
Sadagopan N, Li W, Roberds SL et al. Circulating succinate is elevated in rodent models of hypertension and metabolic disease. Am J Hypertens 2007;20(11):1209–1215. doi: 10.1016/j. amjhyper.2007.05.010
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=21399
    Prefix
    GPR91-сигналинг и метаболизм Эффекты GPR91-сигналинга на метаболизм впервые описал Sadapogan в 2007 г. На модели грызунов, страдающих диабетом, ожирением и гипертензией, было показано, что уровень циркулирующего сукцината у этих животных повышен по сравнению с контролем
    Exact
    [31]
    Suffix
    , однако причины такового повышения остались непонятными. У человека в противоположность грызунам ни гипертензия, ни диабет не ассоциируются с повышением концентрации сукцината в крови [31].

  2. In-text reference with the coordinate start=21614
    Prefix
    На модели грызунов, страдающих диабетом, ожирением и гипертензией, было показано, что уровень циркулирующего сукцината у этих животных повышен по сравнению с контролем [31], однако причины такового повышения остались непонятными. У человека в противоположность грызунам ни гипертензия, ни диабет не ассоциируются с повышением концентрации сукцината в крови
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Причины такового расхождения до сих пор не ясны; имеются данные, что у пациентов, которым была выполнена трансплантация печени, было выявлено повышение уровня сукцината в крови через 2 ч после пересадки, которое сохранялось и через 6 ч после операции [15].

32
McCreath KJ, Espada S, Gálvez BG et al. Targeted disruption of the SUCNR1 metabolic receptor leads to dichotomous effects on obesity. Diabetes 2015;64(4):1154–1167. doi: 10.2337/ db14-0346
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=22087
    Prefix
    у пациентов, которым была выполнена трансплантация печени, было выявлено повышение уровня сукцината в крови через 2 ч после пересадки, которое сохранялось и через 6 ч после операции [15]. Недавно McCreath и соавт. показали, что GPR91 в значительном количестве экспрессированы в белой жировой ткани мышей и регулируют массу жировой ткани и гомеостаз глюкозы
    Exact
    [32]
    Suffix
    . После создания клона мышей, нокаутных по гену GPR91, было обнаружено, что отсутствие сукцинатного рецептора оказывает двоякое действие на метаболизм и общую массу тела, причем при отсутствии различий между массой отдельных органов имелась заметная разница в общем количестве жировой ткани [32].

  2. In-text reference with the coordinate start=22406
    Prefix
    После создания клона мышей, нокаутных по гену GPR91, было обнаружено, что отсутствие сукцинатного рецептора оказывает двоякое действие на метаболизм и общую массу тела, причем при отсутствии различий между массой отдельных органов имелась заметная разница в общем количестве жировой ткани
    Exact
    [32]
    Suffix
    . В условиях обычной диеты Sucnr-/- мыши имели меньшее количество белого жира, меньшие размеры адипоцитов, увеличенное расходование энергии и лучшую переносимость нагрузок глюкозой.

33
Aguiar CJ, Andrade VL, Gomes ER et al. Succinate modulates Ca(2+) transient and cardiomyocyte viability through PKA-dependent pathway. Cell Calcium 2010;47(1):37–46. doi: 10.1016/j.ceca.2009.11.003
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=23967
    Prefix
    GPR91-сигналинг в сердце Сукцинат может оказывать как негативное, так и положительное влияние на состояние сердечнососудистой системы, в частности, на артериальное давление и толщину миокарда. В 2010 г. Aguiar и соавт. показали, что GPR91 экспрессированы в сарколемме и Т-трубочках кардиомиоцитов желудочков
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Поскольку эти рецепторы были обнаружены в миоцитах сердца, а миокардиальная функция является важным детерминантом артериального давления и других аспектов сердечно-сосудистого гомеостаза, возникла необходимость изучения последствий стимуляции сукцинатом GPR91 сердца.

  2. In-text reference with the coordinate start=24765
    Prefix
    Было показано, что белки мембраны кардиомиоцитов, участвующие в процессе высвобождения Са++ из клетки, такие как фосфоламбан и рианодин, активируются в результате взаимодействия сукцината и GPR91. Триггером этого эффекта является аденилатциклаза и последующая активация протеинкиназы А, и в конечном итоге это приводит к апоптозу кардиомиоцитов
    Exact
    [33]
    Suffix
    , который можно предотвратить ингибированием протеинкиназы А. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что сукцинат в высоких концентрациях может приводить к гибели кардиомиоцитов.

34
Zucker AR, Gondolesi GE, Abbott MA et al. Liver-intestine transplant from a pediatric donor with unrecognized mitochondrial succinate cytochrome C reductase deficiency. Transplantation 2005;79(3):356–358
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=35221
    Prefix
    Недостаточность митохондриальной системы сукцинат-цитохром С-редуктаза – генетически обусловленное состояние, ведущее к повышению уровня сукцината в крови, требует особого внимания при проведении трансплантации органов, поскольку донор может передать данное врожденное генетическое нарушение реципиенту
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Это имеет принципиальное значение в случаях, когда донор является кровным родственником, что увеличивает риск аутосомно-рецессивных заболеваний, таких как вышеупомянутое. Имеется свидетельство возникновения полиорганной недостаточности после пересадки печени и кишечника от донора с недостаточностью сукцинат-цитохром С-оксидазы в педиатрической практике.

35
Davili Z, Johar S, Hughes C et al. Succinate dehydrogenase deficiency associated with dilated cardiomyopathy and ventricular noncompaction. Eur J Pediatr 2007;166:867–870. doi: 10.1007/s00431-006-0310-1 Статья переведена на русский язык и опубликова-
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=35810
    Prefix
    Имеется свидетельство возникновения полиорганной недостаточности после пересадки печени и кишечника от донора с недостаточностью сукцинат-цитохром С-оксидазы в педиатрической практике. Также описана застойная сердечная недостаточность у больного с недостаточностью сукцинатдегидрогеназы, еще одним состоянием, приводящим к повышению внеклеточной концентрации сукцината
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Следовательно, применение антагонистов GPR91 в составе консервирующих растворов при трансплантации органов может быть полезным для предотвращения реакций отторжения и других осложнений. Таким образом, сукцинат может служить клиническим маркером ишемии, и повышение его уровня в крови при трансплантации органов должно быть исключено.