The 165 references with contexts in paper Ch. Loirat , V. Frémeaux-Bacchi , E. Voronkova V., Ш. Лора, В. Фремю-Бачи, Е. Воронкова В. (2012) “АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ // ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME” / spz:neicon:nefr:y:2012:i:2:p:16-48

1
Besbas N, Karpman D, Landau D, Loirat C, Proesmans W, Remuzzi G, Rizzoni G, Taylor CM, Van de Kar N, Zimmerhackl LB. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int 2006;70:423–431
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=5758
    Prefix
    НАЗВАНИЕ БОЛЕЗНИ И СИНОНИМЫ Европейской педиатрической исследовательской группой по гемолитико-уремическому синдрому (ГУС) была предложена этиологическая классификация ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) – двух основных вариантов тромботических микроангиопатий (ТМА) и ассоциированных с ними состояний
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В обычном медицинском языке термин типичный или пост-диарейный (D +) ГУС описывает наиболее частую форму ГУС у детей, обусловленную действием Шига-токсина (Stx), продуцируемого Е.coli (STEC), в основном штаммами E coli 0157:H7.

  2. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

  3. In-text reference with the coordinate start=7212
    Prefix
    гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина [1–14]. Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития. Тем не менее, уже около четырех десятилетий признавался тот факт, что ГУС может быть семейным, затрагивая членов семьи с разницей в несколько лет [15].

2
Noris M, Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005;16:1035–1050. doi: 10.1681/ASN.2004100861
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

3
Johnson S, Taylor CM. What’s new in haemolytic uraemic syndrome? Eur J Pediatr 2008;167:965–971
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

4
Scheiring J, Rosales A, Zimmerhackl LB. Clinical practice. Today’s understanding of the haemolytic uraemic syndrome. Eur J Pediatr 2010;169:7–13
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

5
Keir L, Coward RJ. Advances in our understanding of the pathogenesis of glomerular thrombotic microangiopathy. Pediatr Nephrol 2011;26:523–533
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

6
Allen U, Licht C. Pandemic H1N1 influenza A infection and (atypical) HUS-more than just another trigger? Pediatr Nephrol 2011;26:3–5
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

  2. In-text reference with the coordinate start=16028
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1
    Exact
    [6, 33–35]
    Suffix
    и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

7
Sartelet H, Toupance O, Lorenzato M, Fadel F, Noel LH, Lagonotte E, Birembaut P, Chanard J, Rieu P. Sirolimus-induced thrombotic microangiopathy is associated with decreased expression of vascular endothelial growth factor in kidneys. J Transplan 2005;5:2441–2447
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

8
Rodriguez R, Nakamura R, Palmer JM, Parker P, Shayani S, Nademanee A, Snyder D, Pullarkat V, Kogut N, Rosenthal J, Smith E, Karanes C, O'Donnell M, Krishnan AY, Senitzer D, Forman SJ. A phase II pilot study of tacrolimus/sirolimus GVHD prophylaxis for sibling donor hematopoietic stem cell transplantation using 3 conditioning regimens. Blood 2010;115:1098–1105
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

9
Izzedine H, Rixe O, Billemont B, Baumelou A, Deray G. Angiogenesis inhibitor therapies: focus on kidney toxicity and hypertension. Am J Kidney Dis 2007;5:203–218
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

10
Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, Hochster H, Haas M, Weisstuch J, Richardson C, Kopp JB, Kabir MG, Backx PH, Gerber HP, Ferrara N, Barisoni L, Alpers CE, Quaggin SE. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2008;358:1129–1136
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

11
Bollée G, Patey N, Cazajous G, Robert C, Goujon JM, Fakhouri F, Bruneval P, Noël LH, Knebelmann B. Thrombotic microangiopathy secondary to VEGF pathway inhibition by sunitinib. Nephrol Dial Transplant 2009;24:682–685
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

12
Sharma AP, Greenberg CR, Prasad AN, Prasad C. Hemolytic uremic syndrome (HUS) secondary to cobalamin C (cblC) disorder. Pediatr Nephrol 200;22:2097–2103
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

  2. In-text reference with the coordinate start=63202
    Prefix
    У пациентов с неонатальной формой этой внутриклеточной аномалии метаболизма витамина В12, при развитии ГУС отмечается чрезвычайно высокий уровень смертности, обусловленный полиорганной недостаточностью
    Exact
    [12, 14]
    Suffix
    . Рекомендация выполнять диагностические тесты на это заболевание у всех детей с аГУС является результатом сообщения о нескольких случаях умеренной метилмалоновой ацидурии без неврологической симптоматики, выявленной у пациентов с аГУС в позднем детском периоде.

13
Hove JL, Van Damme-Lombaerts R, Grünewald S, Peters H, Van Damme B, Fryns JP, Arnout J, Wevers R, Baumgartner ER, Fowler B. Cobalamin disorder Cbl-C presenting with late-onset thrombotic microangiopathy. Am J Med Genet 2002;111:195–201
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

  2. In-text reference with the coordinate start=63629
    Prefix
    выполнять диагностические тесты на это заболевание у всех детей с аГУС является результатом сообщения о нескольких случаях умеренной метилмалоновой ацидурии без неврологической симптоматики, выявленной у пациентов с аГУС в позднем детском периоде. Исход подобных случаев как в отношении ГУС, так и в отношении метаболического заболевания, при постоянной терапии B12 представляется благоприятным
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Следует отметить также, что сообщается о сочетании метилмалоновой ацидурии с мутацией MCP [98] или CFH [99], что еще раз подчёркивает мультифакториальную природу аГУС. 4). Взрослых с аГУС необходимо систематически обследовать на ВИЧ-инфекцию и аутоиммунные заболевания (см. табл. 8). 5).

14
Adams D, Venditti CP. In: Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism. Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, editor. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle 1993; 2008 [updated 2009 Aug 11]
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.

  2. In-text reference with the coordinate start=63202
    Prefix
    У пациентов с неонатальной формой этой внутриклеточной аномалии метаболизма витамина В12, при развитии ГУС отмечается чрезвычайно высокий уровень смертности, обусловленный полиорганной недостаточностью
    Exact
    [12, 14]
    Suffix
    . Рекомендация выполнять диагностические тесты на это заболевание у всех детей с аГУС является результатом сообщения о нескольких случаях умеренной метилмалоновой ацидурии без неврологической симптоматики, выявленной у пациентов с аГУС в позднем детском периоде.

15
Kaplan BS, Chesney RW, Drummond KN. Hemolytic uremic syndrome in families. N Engl J Med 1975;292:1090–1093
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7549
    Prefix
    варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития. Тем не менее, уже около четырех десятилетий признавался тот факт, что ГУС может быть семейным, затрагивая членов семьи с разницей в несколько лет
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Именно поэтому он также описывается как наследственный ГУС. В течение последнего десятилетия было установлено, что эта форма аГУС является болезнью нарушения регуляции системы комплемента. Поэтому в настоящее время она описывается как «аГУС, ассоциированный с нарушением регуляции системы комплемента» или, в сокращенном варианте, комплемент-ГУС.

16
Fakhouri F, Fremeaux-Bacchi V. Does hemolytic uremic syndrome differ from thrombotic thrombocytopenic purpura? Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:679–687
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=8056
    Prefix
    Поэтому в настоящее время она описывается как «аГУС, ассоциированный с нарушением регуляции системы комплемента» или, в сокращенном варианте, комплемент-ГУС. Следует заметить, что большинство авторов, включая и нас самих в этой статье, используют термин аГУС для обозначения только комплемент-ГУС
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Другим обозначением аГУС до настоящего времени являлся не-пост-диарейный (D-)ГУС, поскольку наиболее характерный для STEC-ГУС предшествующий болезни понос с кровью, лишь в редких случаях является главным симптомом.

  2. In-text reference with the coordinate start=12270
    Prefix
    Однако биологические методы исследования могут не подтвердить клинический диагноз, так как, по крайней мере, 10–25% пациентов с TTP имеют нормальную активность ADAMTS-13, и у 30% пациентов с аГУС аномалии системы комплемента не выявляются, что позволяет предположить наличие других, пока ещё неизвестных патофизиологических механизмов
    Exact
    [16, 24, 35]
    Suffix
    . ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГУС представляет собой триаду, включающую механическую, неиммунного генеза (отрицательная реакция Кумбса, за исключением случаев ложноположительных результатов при S. pneumoniae ГУС, см. раздел Дифференциальный диагноз) гемолитическую анемию (гемоглобин <10 г/дл) с фрагментированными эритроцитами (шизоциты), тромбоцитопению (тромбоциты <150,000/mm3 × 109 л) и почечную дисфун

17
Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Macher MA, Niaudet P, Guest G, Boudailliez B, Bouissou F, Deschenes G, Gie S, Tsimaratos M, Fishbach M, Morin D, Nivet H, Alberti C, Loirat C. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007;18:2392–2400
Total in-text references: 30
  1. In-text reference with the coordinate start=8389
    Prefix
    Другим обозначением аГУС до настоящего времени являлся не-пост-диарейный (D-)ГУС, поскольку наиболее характерный для STEC-ГУС предшествующий болезни понос с кровью, лишь в редких случаях является главным симптомом. Однако, учитывая тот факт, что гастроэнтерит часто является триггером эпизодов комплемент-ГУС
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    , становится очевидной необходимость упразднения термина (D-) ГУС. На практике некоторые публикации, касающиеся (D-)ГУС/аГУС у детей, дополнительно включают S. pneumoniaeГУС, часто встречаемый вариант у детей [19].

  2. In-text reference with the coordinate start=8856
    Prefix
    Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС [18, 20], тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов)
    Exact
    [17, 21–23]
    Suffix
    . Это моof patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutations in the genes of C3 convertase proteins, C3 and factor B, in 2–10% and 1–4%.

  3. In-text reference with the coordinate start=14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с

  4. In-text reference with the coordinate start=14482
    Prefix
    Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений [17, 18, 20–22, 26–28] и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек
    Exact
    [17]
    Suffix
    , в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет ) [17, 18].

  5. In-text reference with the coordinate start=14707
    Prefix
    Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет )
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно) [18, 21]. У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17].

  6. In-text reference with the coordinate start=14969
    Prefix
    Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно) [18, 21]. У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Начало заболевания в возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения].

  7. In-text reference with the coordinate start=15449
    Prefix
    Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов
    Exact
    [17, 31]
    Suffix
    . Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции [17] и у детей и взрослых в Италии [18] соответственно. Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС.

  8. In-text reference with the coordinate start=15562
    Prefix
    Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31]. Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции
    Exact
    [17]
    Suffix
    и у детей и взрослых в Италии [18] соответственно. Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС.

  9. In-text reference with the coordinate start=16069
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея
    Exact
    [17, 18, 36, 37]
    Suffix
    . Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

  10. In-text reference with the coordinate start=18127
    Prefix
    Возможно развитие сердечной недостаточности или неврологических осложнений (судороги) вследствие гипертензии. Большинство взрослых и половина всех пациентов детского возраста нуждаются в проведении гемодиализа при поступлении. Внепочечные проявления заболевания наблюдаются у 20% пациентов
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Наиболее частым из них является поражение ЦНС (10% пациентов), манифестирующее раздражительностью, сонливостью, судорогами, диплопией, корковой слепотой, гемипарезом или гемиплегией, ступором, комой.

  11. In-text reference with the coordinate start=19467
    Prefix
    Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . У ряда пациентов (около 20% детей [17] и примерно такой же процент взрослых) отмечается постепенное начало с субклинической анемией и колебаниями тромбоцитопении в течение недель или месяцев и сохранной функцией почек на момент постановки диагноза.

  12. In-text reference with the coordinate start=19511
    Prefix
    Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м [17, 18]. У ряда пациентов (около 20% детей
    Exact
    [17]
    Suffix
    и примерно такой же процент взрослых) отмечается постепенное начало с субклинической анемией и колебаниями тромбоцитопении в течение недель или месяцев и сохранной функцией почек на момент постановки диагноза.

  13. In-text reference with the coordinate start=37732
    Prefix
    Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 20, 23]
    Suffix
    . Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79].

  14. In-text reference with the coordinate start=41485
    Prefix
    Вполне ожидаемо, что процент пациентов в различных подгруппах варьирует от года к году в зависимости от стран и регистров. Наследственный аГУС, неполная пенетрантность и генетическая изменчивость При анализе родословных, приблизительно в 20%, наблюдаются семейн ые случаи заболевания
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . В случае семейного аГУС заболевание имеет аутосомно-рецессивный или доминантный тип наследования. Отсутствие семейной истории ГУС не исключает возможность генетической передачи заболевания.

  15. In-text reference with the coordinate start=45903
    Prefix
    Корреляции генотип–фенотип Вне зависимости от типа аномалии комплемента возраст начала заболевания у взрослых одинаков. У детей, напротив, возраст начала варьирует в зависимости от аномалии комплемента
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Во французской педиатрической когорте начало заболевания в очень раннем возрасте отмечалось преимущественно у пациентов с мутациями CFH (в среднем 6 мес, от 3 дней до 3,6 года) или CFI (в среднем 2 мес, от 1 дня до 3,8 года), тогда как у детей с мутациями MCP не отмечалось начала заболевания до годовалого возраста (в среднем 4,6 года, от 1,6 до 11,3 года [17]).

  16. In-text reference with the coordinate start=46278
    Prefix
    Во французской педиатрической когорте начало заболевания в очень раннем возрасте отмечалось преимущественно у пациентов с мутациями CFH (в среднем 6 мес, от 3 дней до 3,6 года) или CFI (в среднем 2 мес, от 1 дня до 3,8 года), тогда как у детей с мутациями MCP не отмечалось начала заболевания до годовалого возраста (в среднем 4,6 года, от 1,6 до 11,3 года
    Exact
    [17]
    Suffix
    ). У пациентов из итальянРис.6. Неизвестные факторы риска развития аГУС могут быть связаны с идентифицированными мутациями: пример из трех семей . В 3 семьях у одного ребенка с аГУС имеет место мутации CFH или CFI, тогда как у сиблинга, также с аГУС, мутация не обнаружена.

  17. In-text reference with the coordinate start=47467
    Prefix
    Напротив, у большинства детей с анти-CFH антителами (средний возраст 8,5 лет, от 8 мес до 14 лет, чаще всего от 7 до 11 лет) или мутациями MCP и у небольшого числа детей с мутациями THBD заболевание начиналось в позднем детском или подростковом возрасте (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 37]
    Suffix
    . Исходы и прогноз в зависимости от аномалии системы комплемента указаны в разделе исходы и прогнозы. Диагностические методы Методы исследования системы комплемента приведены в табл. 4 и 5. За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий [61].

  18. In-text reference with the coordinate start=70835
    Prefix
    Плазмотерапия Плазмотерапия оставалась лечением первой очереди пациентов с аГУС до 2010 г., и основывалась в большей степени на мнении экспертов, чем на результатах клинических исследований [31, 90, 91, 103]. На сегодняшний день не выполнялось проспективных исследований. При ретроспективном анализе данны х
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    неблагоприятный исход в отношении почек может быть обусловлен запоздалой, недостаточной или слишком непродолжительной плазмотерапией. В вирус-инактивированной свежезамороженной плазме (СЗП) содержится нормальное количество CFH, CFI, CFB и С3.

  19. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

  20. In-text reference with the coordinate start=74734
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией MCP Так как MCP не является циркулирующим протеином, у пациентов с МСР не приходится ожидать положительного эффекта плазмотерапии. По крайней мере у 90% пациентов отмечаются ремиссии после развития обострений, независимо от того, получали они плазмотерапию или нет
    Exact
    [17, 18, 21]
    Suffix
    . Тем не менее, при обострениях ГУС процедура ПО применяется самым активным образом для удаления токсичных факторов, таких как факторы агрегации/триггеры эндотелиального повреждения. Долговременные ПО, как представляется, не имеют преимущества у пациентов с MCP-ГУС [120].

  21. In-text reference with the coordinate start=80488
    Prefix
    Однако общий риск рецидива аГУС после трансплантации почки составляет 50%, а риск отторжения трансплантата у пациентов с рецидивом составляет 80–90% [18, 128–131] (см. табл. 3). У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом.

  22. In-text reference with the coordinate start=108588
    Prefix
    Среди французской педиатрической когорты пациентов смертность в острую фазу ГУС составила 8,6%, а у 24% выживших пациентов развивалась терминальная почечная недостаточность (ТПН) при первом эпизоде ГУС
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18].

  23. In-text reference with the coordinate start=108942
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы)
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    , CFH (50%) [17,18], C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.

  24. In-text reference with the coordinate start=108962
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%)
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    , C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.

  25. In-text reference with the coordinate start=109289
    Prefix
    У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями. Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    (см. табл. 3). Было замечено, что у пациентов с аГУС рецидивы осложняются сердечно-сосудистыми ишемическими явлениями [18, 41]. У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий [177], у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии [178].

  26. In-text reference with the coordinate start=110036
    Prefix
    Эти наблюдения позволяют предположить, что аГУС с нарушением регуляции системы комплемента может также поражать крупные сосуды, что подтверждает логику ингибирования системы комплемента анти-C5 антителами. ПРОГНОЗ Данная статья представляет данные из двух основных когорт пациентов: французской педиатрической когорты
    Exact
    [17]
    Suffix
    и итальянской когорты, включающей как детей, так и взрослых [18]. Обе когорты включали как ретроспективно проанализированных, так и пациентов текущего времени, но ни один из них не получал лечение экулизумабом.

  27. In-text reference with the coordinate start=110432
    Prefix
    Обе когорты включали как ретроспективно проанализированных, так и пациентов текущего времени, но ни один из них не получал лечение экулизумабом. В целом, среднесрочный прогноз при аГУС неблагоприятный, причем более серьёзный у взрослых по сравнению с детьми. Через 3–5 лет после начала заболевания у 44
    Exact
    [17]
    Suffix
    – 48% [18] детей и у 67% взрослых [18] развились либо ТПН, либо летальный исход. Прогноз меняется в зависимости от генотипа (см. табл. 3 ). Худший прогноз отмечается у пациентов с мутацией CFH, тогда как наиболее благоприятный – у пациентов с мутацией MCP.

  28. In-text reference with the coordinate start=110942
    Prefix
    При мутации CFH смертность при первом эпизоде ГУС составила 20–30% у детей (эти цифры сейчас имеют историческое значение) и 4% у взрослых, у выживших заболевание прогрессировало до ТПН при первом эпизоде у 20–40% детей и у 48% взрослых
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    . Для сравнения ни один пациент с мутацией MCP ни из одной когорты не умер при первом эпизоде, ТПН развивалась лишь у 25% взрослых пациентов с мутацией MCP, у пациентов детского возраста с мутацией MCP ТПН не развивалась вовсе.

  29. In-text reference with the coordinate start=111418
    Prefix
    Среди пациентов с мутациями CFI при первом эпизоде или в течение первого года от начала заболевания у 50–60% развилась ТПН, тогда как у другой половины в основном при отсутствии последующих рецидивов отмечалось сохранение функции почек
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    . Через 3–5 лет наблюдения процент умерших или достигших ТПН пациентов составил примерно 75% пациентов с мутацией CFН и 50–60% пациентов с мутацией CFI как взрослых, так и дет ей [17, 18]. В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из италья

  30. In-text reference with the coordinate start=111606
    Prefix
    CFI при первом эпизоде или в течение первого года от начала заболевания у 50–60% развилась ТПН, тогда как у другой половины в основном при отсутствии последующих рецидивов отмечалось сохранение функции почек [17,18]. Через 3–5 лет наблюдения процент умерших или достигших ТПН пациентов составил примерно 75% пациентов с мутацией CFН и 50–60% пациентов с мутацией CFI как взрослых, так и дет ей
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18].

18
Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844–1859
Total in-text references: 64
  1. In-text reference with the coordinate start=8389
    Prefix
    Другим обозначением аГУС до настоящего времени являлся не-пост-диарейный (D-)ГУС, поскольку наиболее характерный для STEC-ГУС предшествующий болезни понос с кровью, лишь в редких случаях является главным симптомом. Однако, учитывая тот факт, что гастроэнтерит часто является триггером эпизодов комплемент-ГУС
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    , становится очевидной необходимость упразднения термина (D-) ГУС. На практике некоторые публикации, касающиеся (D-)ГУС/аГУС у детей, дополнительно включают S. pneumoniaeГУС, часто встречаемый вариант у детей [19].

  2. In-text reference with the coordinate start=8722
    Prefix
    На практике некоторые публикации, касающиеся (D-)ГУС/аГУС у детей, дополнительно включают S. pneumoniaeГУС, часто встречаемый вариант у детей [19]. Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС
    Exact
    [18, 20]
    Suffix
    , тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов) [17, 21–23]. Это моof patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutati

  3. In-text reference with the coordinate start=14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с

  4. In-text reference with the coordinate start=14707
    Prefix
    Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет )
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно) [18, 21]. У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17].

  5. In-text reference with the coordinate start=14850
    Prefix
    у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет ) [17, 18]. Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно)
    Exact
    [18, 21]
    Suffix
    . У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17]. Начало заболевания в возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения].

  6. In-text reference with the coordinate start=15395
    Prefix
    возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения]. Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов
    Exact
    [18]
    Suffix
    , а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31]. Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции [17] и у детей и взрослых в Италии [18] соответственно.

  7. In-text reference with the coordinate start=15645
    Prefix
    Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31]. Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции [17] и у детей и взрослых в Италии
    Exact
    [18]
    Suffix
    соответственно. Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС. У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что инт

  8. In-text reference with the coordinate start=16069
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея
    Exact
    [17, 18, 36, 37]
    Suffix
    . Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

  9. In-text reference with the coordinate start=16137
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин
    Exact
    [18, 38, 39]
    Suffix
    , причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39]. Указанные наблюдения подчеркивают всю сложность определения границы между аГУС, вызванного случайным фактором, и вторичным ГУС.

  10. In-text reference with the coordinate start=18127
    Prefix
    Возможно развитие сердечной недостаточности или неврологических осложнений (судороги) вследствие гипертензии. Большинство взрослых и половина всех пациентов детского возраста нуждаются в проведении гемодиализа при поступлении. Внепочечные проявления заболевания наблюдаются у 20% пациентов
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Наиболее частым из них является поражение ЦНС (10% пациентов), манифестирующее раздражительностью, сонливостью, судорогами, диплопией, корковой слепотой, гемипарезом или гемиплегией, ступором, комой.

  11. In-text reference with the coordinate start=19059
    Prefix
    и поражениями, обусловленными церебральной ТМА (в режимах FLAIR и T2 выявляется двусторонняя симметричная гиперинтенсивность базальных ганглиев, ножек мозга, хвостатого ядра, скорлупы, таламуса, гиппокампа, островка и, возможно, ствола мозга) [40]. Сообщается об инфаркте миокарда вследствие микроангиопатии сосудов сердца примерно у 3% пациентов, что объясняет случаи внезапной смерти
    Exact
    [18, 41]
    Suffix
    . Также может встречаться дистальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног [42]. Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м [

  12. In-text reference with the coordinate start=19467
    Prefix
    Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . У ряда пациентов (около 20% детей [17] и примерно такой же процент взрослых) отмечается постепенное начало с субклинической анемией и колебаниями тромбоцитопении в течение недель или месяцев и сохранной функцией почек на момент постановки диагноза.

  13. In-text reference with the coordinate start=29336
    Prefix
    Первым исследованным кандидатным геном был CFH, и впервые была продемонстрирована гетерозиготная мутация в SCR20 [57]. Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20
    Exact
    [18, 21, 31, 46]
    Suffix
    . В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58]. Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20 [38]. Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].

  14. In-text reference with the coordinate start=31146
    Prefix
    У 30–50% гетерозиготных пациентов с мутациями CFH отмечается снижение уровня С3 плазмы, причем чаще при мутациях первого, а не второго типа. Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот
    Exact
    [18, 31, 64]
    Suffix
    (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3) [18, 23, 31, 50]. Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдром

  15. In-text reference with the coordinate start=31312
    Prefix
    Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот [18, 31, 64] (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 31, 50]
    Suffix
    . Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдрома Мутация CFH Мутация CFI Мутация MCP Мутация C3 Мутация CFB Мутация THBD Анти-CFH Aт Без мутаций Снижение концентрации С3 (<2SD) (% пациентов) 30–50%20–30%0–27%70–80%10

  16. In-text reference with the coordinate start=33416
    Prefix
    Сниженная концентрация CFH может наблюдаться у пациентов с гетерозиготной мутацией CFH первого типа, а так же и при обострении ГУС, обусловленного антителами к CFH. Низкие уровни С4 плазмы были зарегистрированы от нуля до очень небольшого процента у пациентов из различных подгрупп
    Exact
    [18]
    Suffix
    . «Норма» и «снижение» без скобок означает – «чаще всего» норма или снижение, те же слова в скобках означают – возможно, но нечасто. «Норма или снижение» без скобок означает – норма или снижение одинаково часто.

  17. In-text reference with the coordinate start=34900
    Prefix
    CFH: фактор H, CFI: фактор I; MCP: мембранный кофакторный протеин; CFB: фактор B; THBD: тромбомодулин; Ab: антитела; ТПН: терминальная стадия почечной недостаточности; IS: иммуносупрессивная терапия. пользуя CFH MLPA (мультиплексная амплификация с лиганд-зависимой пробой – см. раздел Диагностические методы)
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Анти-CFH аутоантитела Впервые приобретенная дисфункция CFH, связанная с наличием анти-CFH антител , была описана в 2005 г. [65]. Анти–CFH IgG связываются с CFH SCR19 и 20 и таким образом ингибируют связывание CFH с C3b и с поверхност ью клеток [66–68].

  18. In-text reference with the coordinate start=35503
    Prefix
    У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79]. У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации
    Exact
    [18, 71]
    Suffix
    : из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].

  19. In-text reference with the coordinate start=35680
    Prefix
    У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами
    Exact
    [18, 37]
    Suffix
    , и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37]. Концентрация CFH плазмы была снижена в дебюте заболевания у 22% пациентов, исследованных M.

  20. In-text reference with the coordinate start=36129
    Prefix
    Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG [37] (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 37, 71, 72]
    Suffix
    . Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74].

  21. In-text reference with the coordinate start=37453
    Prefix
    У пациентов с мутациями МСР уровень C3 чаще всего оказывается нормальным, что представляется логичным, так как считается, что мутации MCP не активируют комплемент в жидкую фазу. Тем не менее, до 27% пациентов из Регистра Италии имеют снижение концентрации С3
    Exact
    [18]
    Suffix
    (см. таб л. 1, 2). Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23].

  22. In-text reference with the coordinate start=37671
    Prefix
    Тем не менее, до 27% пациентов из Регистра Италии имеют снижение концентрации С3 [18] (см. таб л. 1, 2). Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых
    Exact
    [18]
    Suffix
    , и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79].

  23. In-text reference with the coordinate start=37732
    Prefix
    Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 20, 23]
    Suffix
    . Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79].

  24. In-text reference with the coordinate start=38310
    Prefix
    CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот
    Exact
    [18, 28, 31, 76]
    Suffix
    (см. табл. 1, 2) . Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28].

  25. In-text reference with the coordinate start=39404
    Prefix
    У пациентов с мутацией CFB отмечается постоянная активация альтернативного пути с очень низким уровнем С3. Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС
    Exact
    [18, 23, 31, 81, 82]
    Suffix
    . Мутации C3 Впервые гетерозиготные мутации C3 были описаны в 2008 г. у 13 пациентов из 11 семей [83]. Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы.

  26. In-text reference with the coordinate start=39876
    Prefix
    Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы. У 70–80% пациентов уровни С3 плазмы низкие (см. табл. 1, 2)
    Exact
    [18, 83, 84]
    Suffix
    . Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3) [18, 23, 83]. Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты [18, 45].

  27. In-text reference with the coordinate start=39952
    Prefix
    Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы. У 70–80% пациентов уровни С3 плазмы низкие (см. табл. 1, 2) [18, 83, 84]. Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 83]
    Suffix
    . Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты [18, 45]. In vitro THBD связывается с C3b и CFH и отрицательно регулирует систему комплемента, ускоряя CFI-зависимую инактивацию C3b в присутствии кофакторов CFH или C4b-связывающего протеина.

  28. In-text reference with the coordinate start=40095
    Prefix
    Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3) [18, 23, 83]. Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    . In vitro THBD связывается с C3b и CFH и отрицательно регулирует систему комплемента, ускоряя CFI-зависимую инактивацию C3b в присутствии кофакторов CFH или C4b-связывающего протеина. Авторам удалось продемонстрировать, что варианты THBD были менее эффективны, чем немутантные типы THBD в отношении усиления CFI-зависимой инактивации C3b.

  29. In-text reference with the coordinate start=40817
    Prefix
    Клетки, экспрессирующие мутантный THBD, имеют сниженную способность к деградации C3b и к образованию активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, который расщепляет C3a и С5а. Уровень С3 снижен у половины пациентов с мутантным THBD (см. табл. 1). Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США [23] и Италии
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD [18, 23, 28, 31]. Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.

  30. In-text reference with the coordinate start=40977
    Prefix
    Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США [23] и Италии [18, 45] соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD
    Exact
    [18, 23, 28, 31]
    Suffix
    . Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.

  31. In-text reference with the coordinate start=41485
    Prefix
    Вполне ожидаемо, что процент пациентов в различных подгруппах варьирует от года к году в зависимости от стран и регистров. Наследственный аГУС, неполная пенетрантность и генетическая изменчивость При анализе родословных, приблизительно в 20%, наблюдаются семейн ые случаи заболевания
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . В случае семейного аГУС заболевание имеет аутосомно-рецессивный или доминантный тип наследования. Отсутствие семейной истории ГУС не исключает возможность генетической передачи заболевания.

  32. In-text reference with the coordinate start=42021
    Prefix
    У пациентов с аГУС большинство мутаций являются гетерозиготными. Мутации de novo являются исключением, и та же мутация практически постоянно присутствует у одного из родителей, обычно здорового , пробанда
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Установлено, что пенетрантность комплемент-аГУС составляет примерно 50%, поскольку у половины членов семьи, неРис. 5. Принцип наследованияи вариабельность фенотипа аГУС внутри семьи: пример из двух семей с гетерозиготной мутацией CFH .

  33. In-text reference with the coordinate start=42898
    Prefix
    Любезное разрешение проф. G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI
    Exact
    [18, 38, 46, 85]
    Suffix
    , CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  34. In-text reference with the coordinate start=42931
    Prefix
    Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3
    Exact
    [18, 83, 84]
    Suffix
    и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  35. In-text reference with the coordinate start=42952
    Prefix
    Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    . Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  36. In-text reference with the coordinate start=43377
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH
    Exact
    [18, 26, 85–87]
    Suffix
    , MCP [26, 86], CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

  37. In-text reference with the coordinate start=45903
    Prefix
    Корреляции генотип–фенотип Вне зависимости от типа аномалии комплемента возраст начала заболевания у взрослых одинаков. У детей, напротив, возраст начала варьирует в зависимости от аномалии комплемента
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Во французской педиатрической когорте начало заболевания в очень раннем возрасте отмечалось преимущественно у пациентов с мутациями CFH (в среднем 6 мес, от 3 дней до 3,6 года) или CFI (в среднем 2 мес, от 1 дня до 3,8 года), тогда как у детей с мутациями MCP не отмечалось начала заболевания до годовалого возраста (в среднем 4,6 года, от 1,6 до 11,3 года [17]).

  38. In-text reference with the coordinate start=47072
    Prefix
    Salomon (Hôpital Necker, Paris), Е. Berard (Hôpital де l'Archet, Nice) и Г. Deschenes (Hôpital Robert Debre, Paris). ского регистра наиболее раннее начало (от рождения до 1 года) отмечено у детей с мутациями CFH, C3 или THBD
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Таким образом, у большинства детей с мутациями CFH, CFI, C3 и THBD заболевание начинается до пятилетнего возраста. Напротив, у большинства детей с анти-CFH антителами (средний возраст 8,5 лет, от 8 мес до 14 лет, чаще всего от 7 до 11 лет) или мутациями MCP и у небольшого числа детей с мутациями THBD заболевание начиналось в позднем детском или подростковом возрасте (см. табл. 3) [17, 18, 37

  39. In-text reference with the coordinate start=47467
    Prefix
    Напротив, у большинства детей с анти-CFH антителами (средний возраст 8,5 лет, от 8 мес до 14 лет, чаще всего от 7 до 11 лет) или мутациями MCP и у небольшого числа детей с мутациями THBD заболевание начиналось в позднем детском или подростковом возрасте (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 37]
    Suffix
    . Исходы и прогноз в зависимости от аномалии системы комплемента указаны в разделе исходы и прогнозы. Диагностические методы Методы исследования системы комплемента приведены в табл. 4 и 5. За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий [61].

  40. In-text reference with the coordinate start=70835
    Prefix
    Плазмотерапия Плазмотерапия оставалась лечением первой очереди пациентов с аГУС до 2010 г., и основывалась в большей степени на мнении экспертов, чем на результатах клинических исследований [31, 90, 91, 103]. На сегодняшний день не выполнялось проспективных исследований. При ретроспективном анализе данны х
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    неблагоприятный исход в отношении почек может быть обусловлен запоздалой, недостаточной или слишком непродолжительной плазмотерапией. В вирус-инактивированной свежезамороженной плазме (СЗП) содержится нормальное количество CFH, CFI, CFB и С3.

  41. In-text reference with the coordinate start=72109
    Prefix
    Однако процент случаев полного выздоровления на фоне плазмотерапии составил только 5%, тогда как процент случаев прогрессирования заболевания до терминальной почечной недостаточности или смертельного исхода составил 37%
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH [17, 103–115].

  42. In-text reference with the coordinate start=73926
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти
    Exact
    [18]
    Suffix
    . У пяти пациентов с мутацией CFI (три из них – с ассоциированными факторами риска), получавших ПО или ПИ [36, 77, 103, 119], в острую фазу отмечалась полная или частичная ремиссия. У всех пациентов возникли рецидивы и у всех, за исключением одного, в течение нескольких недель или месяцев развилась ТПН.

  43. In-text reference with the coordinate start=74734
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией MCP Так как MCP не является циркулирующим протеином, у пациентов с МСР не приходится ожидать положительного эффекта плазмотерапии. По крайней мере у 90% пациентов отмечаются ремиссии после развития обострений, независимо от того, получали они плазмотерапию или нет
    Exact
    [17, 18, 21]
    Suffix
    . Тем не менее, при обострениях ГУС процедура ПО применяется самым активным образом для удаления токсичных факторов, таких как факторы агрегации/триггеры эндотелиального повреждения. Долговременные ПО, как представляется, не имеют преимущества у пациентов с MCP-ГУС [120].

  44. In-text reference with the coordinate start=75555
    Prefix
    У 57% пациентов с мутацией С3 и у 88% с мутацией THBD, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3 [84, 121] и у 3 пациентов с мутацией CFB [80–82] на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами.

  45. In-text reference with the coordinate start=80355
    Prefix
    новые проблемы и решения Риск рецидива аГУС после трансплантации в зависимости от аномалии комплемента Теоретически любой пациент с аГУС, течение которого осложнилось ТПН, является потенциальным кандидатом на трансплантацию почки. Однако общий риск рецидива аГУС после трансплантации почки составляет 50%, а риск отторжения трансплантата у пациентов с рецидивом составляет 80–90%
    Exact
    [18, 128–131]
    Suffix
    (см. табл. 3). У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131].

  46. In-text reference with the coordinate start=80852
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0%
    Exact
    [18]
    Suffix
    до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации. Вариабельность риска посттрансплантационного рецидива, например, у пациентов с мутациями CFI, C3 или MCP, должна интерпретироваться в соответствии с современными представлениями о широком распространении ассоциированных генетических факторов риска.

  47. In-text reference with the coordinate start=108838
    Prefix
    когорты пациентов смертность в острую фазу ГУС составила 8,6%, а у 24% выживших пациентов развивалась терминальная почечная недостаточность (ТПН) при первом эпизоде ГУС [17]. В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.

  48. In-text reference with the coordinate start=108942
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы)
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    , CFH (50%) [17,18], C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.

  49. In-text reference with the coordinate start=108962
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%)
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    , C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.

  50. In-text reference with the coordinate start=108980
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%)
    Exact
    [18,83,84]
    Suffix
    и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.

  51. In-text reference with the coordinate start=109023
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%)
    Exact
    [18, 37]
    Suffix
    . У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями. Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей [17,18] (см. табл. 3).

  52. In-text reference with the coordinate start=109289
    Prefix
    У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями. Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    (см. табл. 3). Было замечено, что у пациентов с аГУС рецидивы осложняются сердечно-сосудистыми ишемическими явлениями [18, 41]. У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий [177], у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии [178].

  53. In-text reference with the coordinate start=109420
    Prefix
    Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей [17,18] (см. табл. 3). Было замечено, что у пациентов с аГУС рецидивы осложняются сердечно-сосудистыми ишемическими явлениями
    Exact
    [18, 41]
    Suffix
    . У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий [177], у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии [178].

  54. In-text reference with the coordinate start=110106
    Prefix
    позволяют предположить, что аГУС с нарушением регуляции системы комплемента может также поражать крупные сосуды, что подтверждает логику ингибирования системы комплемента анти-C5 антителами. ПРОГНОЗ Данная статья представляет данные из двух основных когорт пациентов: французской педиатрической когорты [17] и итальянской когорты, включающей как детей, так и взрослых
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Обе когорты включали как ретроспективно проанализированных, так и пациентов текущего времени, но ни один из них не получал лечение экулизумабом. В целом, среднесрочный прогноз при аГУС неблагоприятный, причем более серьёзный у взрослых по сравнению с детьми.

  55. In-text reference with the coordinate start=110444
    Prefix
    Обе когорты включали как ретроспективно проанализированных, так и пациентов текущего времени, но ни один из них не получал лечение экулизумабом. В целом, среднесрочный прогноз при аГУС неблагоприятный, причем более серьёзный у взрослых по сравнению с детьми. Через 3–5 лет после начала заболевания у 44 [17] – 48%
    Exact
    [18]
    Suffix
    детей и у 67% взрослых [18] развились либо ТПН, либо летальный исход. Прогноз меняется в зависимости от генотипа (см. табл. 3 ). Худший прогноз отмечается у пациентов с мутацией CFH, тогда как наиболее благоприятный – у пациентов с мутацией MCP.

  56. In-text reference with the coordinate start=110473
    Prefix
    В целом, среднесрочный прогноз при аГУС неблагоприятный, причем более серьёзный у взрослых по сравнению с детьми. Через 3–5 лет после начала заболевания у 44 [17] – 48% [18] детей и у 67% взрослых
    Exact
    [18]
    Suffix
    развились либо ТПН, либо летальный исход. Прогноз меняется в зависимости от генотипа (см. табл. 3 ). Худший прогноз отмечается у пациентов с мутацией CFH, тогда как наиболее благоприятный – у пациентов с мутацией MCP.

  57. In-text reference with the coordinate start=110942
    Prefix
    При мутации CFH смертность при первом эпизоде ГУС составила 20–30% у детей (эти цифры сейчас имеют историческое значение) и 4% у взрослых, у выживших заболевание прогрессировало до ТПН при первом эпизоде у 20–40% детей и у 48% взрослых
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    . Для сравнения ни один пациент с мутацией MCP ни из одной когорты не умер при первом эпизоде, ТПН развивалась лишь у 25% взрослых пациентов с мутацией MCP, у пациентов детского возраста с мутацией MCP ТПН не развивалась вовсе.

  58. In-text reference with the coordinate start=111418
    Prefix
    Среди пациентов с мутациями CFI при первом эпизоде или в течение первого года от начала заболевания у 50–60% развилась ТПН, тогда как у другой половины в основном при отсутствии последующих рецидивов отмечалось сохранение функции почек
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    . Через 3–5 лет наблюдения процент умерших или достигших ТПН пациентов составил примерно 75% пациентов с мутацией CFН и 50–60% пациентов с мутацией CFI как взрослых, так и дет ей [17, 18]. В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из италья

  59. In-text reference with the coordinate start=111606
    Prefix
    CFI при первом эпизоде или в течение первого года от начала заболевания у 50–60% развилась ТПН, тогда как у другой половины в основном при отсутствии последующих рецидивов отмечалось сохранение функции почек [17,18]. Через 3–5 лет наблюдения процент умерших или достигших ТПН пациентов составил примерно 75% пациентов с мутацией CFН и 50–60% пациентов с мутацией CFI как взрослых, так и дет ей
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18].

  60. In-text reference with the coordinate start=111911
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3 [18, 83] или CFB [18, 80, 81] такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].

  61. In-text reference with the coordinate start=111956
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18]. Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3
    Exact
    [18, 83]
    Suffix
    или CFB [18, 80, 81] такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].

  62. In-text reference with the coordinate start=111974
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18]. Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3 [18, 83] или CFB
    Exact
    [18, 80, 81]
    Suffix
    такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].

  63. In-text reference with the coordinate start=112249
    Prefix
    Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3 [18, 83] или CFB [18, 80, 81] такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Среди пациентов с анти-CFH антителами у 35 [37] – 60% [18] в течение 3 лет наблюдения развивалась ТПН. Достигнутый за последнее время прогресс в диагностике (к примеру, раннее выявления анти-CFH антител), а также терапевтические возможности, включающие раннюю агрессивную и пролонгированную плазмотерапию и использование экулизумаба, скорее всего, приведут к более благопри

  64. In-text reference with the coordinate start=112323
    Prefix
    У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18]. Среди пациентов с анти-CFH антителами у 35 [37] – 60%
    Exact
    [18]
    Suffix
    в течение 3 лет наблюдения развивалась ТПН. Достигнутый за последнее время прогресс в диагностике (к примеру, раннее выявления анти-CFH антител), а также терапевтические возможности, включающие раннюю агрессивную и пролонгированную плазмотерапию и использование экулизумаба, скорее всего, приведут к более благоприятным исходам заболевания.

19
Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS, Christen E, Kaplan BS, Cnaan A, Trachtman H. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004;43:976–982
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=8618
    Prefix
    Однако, учитывая тот факт, что гастроэнтерит часто является триггером эпизодов комплемент-ГУС [17,18], становится очевидной необходимость упразднения термина (D-) ГУС. На практике некоторые публикации, касающиеся (D-)ГУС/аГУС у детей, дополнительно включают S. pneumoniaeГУС, часто встречаемый вариант у детей
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС [18, 20], тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов) [17, 21–23].

  2. In-text reference with the coordinate start=14036
    Prefix
    Целью это работы является освещение огромного прогресса, сделанного за последнее десятилетие в понимании этой болезни, а также продемонстрировать, как эти новые знания открыли путь к разработке новых методов терапии. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений [17, 18, 20–22, 26–28] и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента .

20
Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM, Arbeiter K, Patzer L, Budde K, Hoppe B, Zeier M, Lhotta K, Rybicki LA, Bock A, Berisha G, Neumann HP. Epidemiological approach to identifying genetic predispositions for atypical hemolytic uremic syndrome Ann Hum Genet 2010;74:17–26
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=8722
    Prefix
    На практике некоторые публикации, касающиеся (D-)ГУС/аГУС у детей, дополнительно включают S. pneumoniaeГУС, часто встречаемый вариант у детей [19]. Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС
    Exact
    [18, 20]
    Suffix
    , тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов) [17, 21–23]. Это моof patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutati

  2. In-text reference with the coordinate start=14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с

  3. In-text reference with the coordinate start=14550
    Prefix
    Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин
    Exact
    [20]
    Suffix
    . аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет ) [17, 18]. Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно) [18, 21].

  4. In-text reference with the coordinate start=37732
    Prefix
    Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 20, 23]
    Suffix
    . Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79].

  5. In-text reference with the coordinate start=42821
    Prefix
    Умершие отмечены перекрещенными символами. Носители мутации CFH отмечены звездочкой. Любезное разрешение проф. G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет
    Exact
    [20, 50]
    Suffix
    . Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной.

21
Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelleti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267–1279
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=8856
    Prefix
    Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС [18, 20], тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов)
    Exact
    [17, 21–23]
    Suffix
    . Это моof patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutations in the genes of C3 convertase proteins, C3 and factor B, in 2–10% and 1–4%.

  2. In-text reference with the coordinate start=14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с

  3. In-text reference with the coordinate start=14850
    Prefix
    у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет ) [17, 18]. Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно)
    Exact
    [18, 21]
    Suffix
    . У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17]. Начало заболевания в возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения].

  4. In-text reference with the coordinate start=29336
    Prefix
    Первым исследованным кандидатным геном был CFH, и впервые была продемонстрирована гетерозиготная мутация в SCR20 [57]. Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20
    Exact
    [18, 21, 31, 46]
    Suffix
    . В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58]. Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20 [38]. Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].

  5. In-text reference with the coordinate start=36472
    Prefix
    Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74]. В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью
    Exact
    [21, 75]
    Suffix
    . Большинство мутаций – гетерозиготные, некоторые – гомозиготные или сложные гетерозиготные. У большинства пациентов наблюдается снижение экспрессии MCP на периферических лейкоцитах (гранулоцитах или мононуклеарных клетках), что является важным диагностическим тестом.

  6. In-text reference with the coordinate start=74734
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией MCP Так как MCP не является циркулирующим протеином, у пациентов с МСР не приходится ожидать положительного эффекта плазмотерапии. По крайней мере у 90% пациентов отмечаются ремиссии после развития обострений, независимо от того, получали они плазмотерапию или нет
    Exact
    [17, 18, 21]
    Suffix
    . Тем не менее, при обострениях ГУС процедура ПО применяется самым активным образом для удаления токсичных факторов, таких как факторы агрегации/триггеры эндотелиального повреждения. Долговременные ПО, как представляется, не имеют преимущества у пациентов с MCP-ГУС [120].

22
Westra D, Volokhina E, van der Heijden E, Vos A, Huigen M, Jansen J, van Kaauwen E, van der Velden T, van de Kar N, van den Heuvel L. Genetic disorders in complement (regulating) genes in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS) Nephrol Dial Transplant 2010;25:2195–2202
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=8856
    Prefix
    Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС [18, 20], тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов)
    Exact
    [17, 21–23]
    Suffix
    . Это моof patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutations in the genes of C3 convertase proteins, C3 and factor B, in 2–10% and 1–4%.

  2. In-text reference with the coordinate start=14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с

23
Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum Mutat 2010;31:E1445–1460
Total in-text references: 8
  1. In-text reference with the coordinate start=8856
    Prefix
    Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС [18, 20], тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов)
    Exact
    [17, 21–23]
    Suffix
    . Это моof patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutations in the genes of C3 convertase proteins, C3 and factor B, in 2–10% and 1–4%.

  2. In-text reference with the coordinate start=14239
    Prefix
    В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений [17, 18, 20–22, 26–28] и одного реестра США
    Exact
    [23]
    Suffix
    , более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода

  3. In-text reference with the coordinate start=31312
    Prefix
    Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот [18, 31, 64] (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 31, 50]
    Suffix
    . Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдрома Мутация CFH Мутация CFI Мутация MCP Мутация C3 Мутация CFB Мутация THBD Анти-CFH Aт Без мутаций Снижение концентрации С3 (<2SD) (% пациентов) 30–50%20–30%0–27%70–80%10

  4. In-text reference with the coordinate start=37732
    Prefix
    Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 20, 23]
    Suffix
    . Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79].

  5. In-text reference with the coordinate start=39404
    Prefix
    У пациентов с мутацией CFB отмечается постоянная активация альтернативного пути с очень низким уровнем С3. Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС
    Exact
    [18, 23, 31, 81, 82]
    Suffix
    . Мутации C3 Впервые гетерозиготные мутации C3 были описаны в 2008 г. у 13 пациентов из 11 семей [83]. Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы.

  6. In-text reference with the coordinate start=39952
    Prefix
    Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы. У 70–80% пациентов уровни С3 плазмы низкие (см. табл. 1, 2) [18, 83, 84]. Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 83]
    Suffix
    . Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты [18, 45]. In vitro THBD связывается с C3b и CFH и отрицательно регулирует систему комплемента, ускоряя CFI-зависимую инактивацию C3b в присутствии кофакторов CFH или C4b-связывающего протеина.

  7. In-text reference with the coordinate start=40798
    Prefix
    Клетки, экспрессирующие мутантный THBD, имеют сниженную способность к деградации C3b и к образованию активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, который расщепляет C3a и С5а. Уровень С3 снижен у половины пациентов с мутантным THBD (см. табл. 1). Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США
    Exact
    [23]
    Suffix
    и Италии [18, 45] соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD [18, 23, 28, 31]. Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.

  8. In-text reference with the coordinate start=40977
    Prefix
    Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США [23] и Италии [18, 45] соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD
    Exact
    [18, 23, 28, 31]
    Suffix
    . Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.

24
Coppo P, Schwarzinger M, Buffet M, Wynckel A, Clabault K, Presne C, Poullin P, Malot S, Vanhille P, Azoulay E, Galicier L, Lemiale V, Mira JP, Ridel C, Rondeau E, Pourrat J, Girault S, Bordessoule D, Saheb S, Ramakers M, Hamidou M, Vernant JP, Guidet B, Wolf M, Veyradier A. French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Predictive features of severe acquired ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombotic microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One 2010;5:e10208
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12270
    Prefix
    Однако биологические методы исследования могут не подтвердить клинический диагноз, так как, по крайней мере, 10–25% пациентов с TTP имеют нормальную активность ADAMTS-13, и у 30% пациентов с аГУС аномалии системы комплемента не выявляются, что позволяет предположить наличие других, пока ещё неизвестных патофизиологических механизмов
    Exact
    [16, 24, 35]
    Suffix
    . ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГУС представляет собой триаду, включающую механическую, неиммунного генеза (отрицательная реакция Кумбса, за исключением случаев ложноположительных результатов при S. pneumoniae ГУС, см. раздел Дифференциальный диагноз) гемолитическую анемию (гемоглобин <10 г/дл) с фрагментированными эритроцитами (шизоциты), тромбоцитопению (тромбоциты <150,000/mm3 × 109 л) и почечную дисфун

26
Esparza-Gordillo J, Goicoechea de Jorge E, Buil A, Carreras Berges L, López-Trascasa M, Sánchez-Corral P, Rodríguez de Córdoba S. Predisposition to atypical hemolytic uremic syndrome involves the concurrence of different susceptibility alleles in the regulators of complement activation gene cluster in 1q32. Hum Mol Genet 2005;14:703–712
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с

  2. In-text reference with the coordinate start=43377
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH
    Exact
    [18, 26, 85–87]
    Suffix
    , MCP [26, 86], CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

  3. In-text reference with the coordinate start=43399
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH [18, 26, 85–87], MCP
    Exact
    [26, 86]
    Suffix
    , CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

  4. In-text reference with the coordinate start=44341
    Prefix
    Оказалось, что в некоторых семьях пробанд наследовал мутацию системы комплемента от одного родителя, а аллель, несущий полиморфизм CFH и/или MCP, – от другого родителя, в то время как здоровые носители мутации не наследовали полиморфизмы CFH и MCP, ассоциированные с аГУС
    Exact
    [26, 85, 86]
    Suffix
    . Однако даже в тех случаях, когда происходит сочетание вместе неблагоприятных факторов риска, заболевание может не манифестировать вплоть до среднего возраста, что предполагает наличие триггера (такого как инфекция или беременность), вызывающего, вероятно, повреждение эндотелиальной клетки, что необходимо для инициирования заболевания у лиц, неспособных контролировать активацию

27
Dragon-Durey MA, Blanc C, Marliot F, Loirat C, Blouin J, Sautes-Fridman C, Fridman WH, Frémeaux-Bacchi V. The high frequency of Complement Factor H-Related CFHR1 Gene deletion is restricted to specific subgroups of patients with atypical Haemolytic Uraemic Syndrome. J Med Genet 2009;46:447–450
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с

  2. In-text reference with the coordinate start=35418
    Prefix
    У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител
    Exact
    [27, 37, 69, 79]
    Suffix
    . У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].

28
Bienaimé F, Dragon-Durey M-A, Regnier CH, Nillson SC, Kwan WH, Blouin J, Jablonski M, Renault N, Rameix-Welti M-A, Loirat C, Sautés-Fridman C, Villoutreix BO, Blom AM, FremeauxBacchi V. Mutations in components of complement influences the outcome of Factor Iassociated atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 2009;77:339–349
Total in-text references: 7
  1. In-text reference with the coordinate start=14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с

  2. In-text reference with the coordinate start=37925
    Prefix
    Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными
    Exact
    [28, 58, 77–79]
    Suffix
    . CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов.

  3. In-text reference with the coordinate start=38120
    Prefix
    У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток
    Exact
    [28, 78, 79]
    Suffix
    . Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот [18, 28, 31, 76] (см. табл. 1, 2) .

  4. In-text reference with the coordinate start=38310
    Prefix
    CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот
    Exact
    [18, 28, 31, 76]
    Suffix
    (см. табл. 1, 2) . Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28].

  5. In-text reference with the coordinate start=38588
    Prefix
    Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Мутации CFB В 2007 и 2009 г. E. GoicoecheadeJorge и соавт. [80] и L.T. Roumenina и соавт. [81] сообщили о наличии четырёх гетерозиготных мутаций CFB у пациентов с аГУС. При этих мутациях, усиливающими функцию конечного продукта, белковый продукт экспрессии мутантного гена избыточно связывается с C3b, увеличивая стабильность и повышенную активность C3-конвертазы, устойчивой к расще

  6. In-text reference with the coordinate start=40977
    Prefix
    Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США [23] и Италии [18, 45] соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD
    Exact
    [18, 23, 28, 31]
    Suffix
    . Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.

  7. In-text reference with the coordinate start=81463
    Prefix
    Так как более чем у половины носителей мутации CFI, как показано, имеются дополнительные фактора предрасположенности к аГУС, то риск рецидива у пациентов с изолированными мутациями CFI должен быть пересмотрен
    Exact
    [28]
    Suffix
    . С этой же точки зрения, несколько пациентов с мутацией MCP, у которых сообщается о посттрансплантационном рецидиве, должны были бы быть обследованы на наличие аномалий системы комплемента, ответственных за рецидив.

29
Milford DV, Taylor CM, Guttridge B, Hall SM, Rowe B, Kleanthous H. Haemolytic uraemic syndromes in the British Isles 1985-8: association with verocytotoxin producing Escherichia coli. Part 1: Clinical and epidemiological aspects. Arch Dis Child 1990;65:716–721
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15134
    Prefix
    У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17]. Начало заболевания в возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев
    Exact
    [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения]
    Suffix
    . Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31].

30
Surveillance of post-diarrheal hemolytic uremic syndrome in children less than 15 years of age in France. Institut de Veille Sanitaire, Ministère de la Santé, France; http:// www.invs.sante.fr
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15134
    Prefix
    У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17]. Начало заболевания в возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев
    Exact
    [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения]
    Suffix
    . Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31].

31
Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008;23:1957–1972
Total in-text references: 8
  1. In-text reference with the coordinate start=15449
    Prefix
    Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов
    Exact
    [17, 31]
    Suffix
    . Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции [17] и у детей и взрослых в Италии [18] соответственно. Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС.

  2. In-text reference with the coordinate start=29336
    Prefix
    Первым исследованным кандидатным геном был CFH, и впервые была продемонстрирована гетерозиготная мутация в SCR20 [57]. Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20
    Exact
    [18, 21, 31, 46]
    Suffix
    . В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58]. Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20 [38]. Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].

  3. In-text reference with the coordinate start=31146
    Prefix
    У 30–50% гетерозиготных пациентов с мутациями CFH отмечается снижение уровня С3 плазмы, причем чаще при мутациях первого, а не второго типа. Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот
    Exact
    [18, 31, 64]
    Suffix
    (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3) [18, 23, 31, 50]. Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдром

  4. In-text reference with the coordinate start=31312
    Prefix
    Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот [18, 31, 64] (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 31, 50]
    Suffix
    . Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдрома Мутация CFH Мутация CFI Мутация MCP Мутация C3 Мутация CFB Мутация THBD Анти-CFH Aт Без мутаций Снижение концентрации С3 (<2SD) (% пациентов) 30–50%20–30%0–27%70–80%10

  5. In-text reference with the coordinate start=38310
    Prefix
    CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот
    Exact
    [18, 28, 31, 76]
    Suffix
    (см. табл. 1, 2) . Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28].

  6. In-text reference with the coordinate start=39404
    Prefix
    У пациентов с мутацией CFB отмечается постоянная активация альтернативного пути с очень низким уровнем С3. Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС
    Exact
    [18, 23, 31, 81, 82]
    Suffix
    . Мутации C3 Впервые гетерозиготные мутации C3 были описаны в 2008 г. у 13 пациентов из 11 семей [83]. Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы.

  7. In-text reference with the coordinate start=40977
    Prefix
    Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США [23] и Италии [18, 45] соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD
    Exact
    [18, 23, 28, 31]
    Suffix
    . Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.

  8. In-text reference with the coordinate start=70668
    Prefix
    Положительные стороны вакцинации, в особенности против гриппа (сезонный и H1N1, с использованием вакцины без адъюванта), скорее всего, перевешивают возможный риск. Плазмотерапия Плазмотерапия оставалась лечением первой очереди пациентов с аГУС до 2010 г., и основывалась в большей степени на мнении экспертов, чем на результатах клинических исследований
    Exact
    [31, 90, 91, 103]
    Suffix
    . На сегодняшний день не выполнялось проспективных исследований. При ретроспективном анализе данны х [17, 18] неблагоприятный исход в отношении почек может быть обусловлен запоздалой, недостаточной или слишком непродолжительной плазмотерапией.

32
Kwon T, Belot A, Ranchin B, Baudouin V, FremeauxBacchi V, Dragon-Durey MA, Cochat P, Loirat C. Varicella as a trigger of atypical haemolytic uraemic syndrome associated with complement dysfunction: two cases. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2752–2754
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16004
    Prefix
    Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС. У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа
    Exact
    [32]
    Suffix
    , вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

33
Bento D, Mapril J, Rocha C, Marchbank KJ, Kavanagh D, Barge D, Strain L, Goodship TH, Meneses-Oliveira C. Triggering of atypical hemolytic uremic syndrome by influenza A (H1N1) Ren Fail 2010;32:753–756
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16028
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1
    Exact
    [6, 33–35]
    Suffix
    и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

34
Trachtman H, Sethna C, Epstein R, D'Souza M, Rubin LG, Ginocchio CC. Atypical hemolytic uremic syndrome associated with H1N1 influenza A virus infection. Pediatr Nephrol 2011;26:145–146
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16028
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1
    Exact
    [6, 33–35]
    Suffix
    и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

35
Caltik A, Akyüz SG, Erdogan O, Demircin G. Hemolytic uremic syndrome triggered with a new pandemic virus: influenza A (H1N1) Pediatr Nephrol 2011;26:147–148
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=12270
    Prefix
    Однако биологические методы исследования могут не подтвердить клинический диагноз, так как, по крайней мере, 10–25% пациентов с TTP имеют нормальную активность ADAMTS-13, и у 30% пациентов с аГУС аномалии системы комплемента не выявляются, что позволяет предположить наличие других, пока ещё неизвестных патофизиологических механизмов
    Exact
    [16, 24, 35]
    Suffix
    . ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГУС представляет собой триаду, включающую механическую, неиммунного генеза (отрицательная реакция Кумбса, за исключением случаев ложноположительных результатов при S. pneumoniae ГУС, см. раздел Дифференциальный диагноз) гемолитическую анемию (гемоглобин <10 г/дл) с фрагментированными эритроцитами (шизоциты), тромбоцитопению (тромбоциты <150,000/mm3 × 109 л) и почечную дисфун

  2. In-text reference with the coordinate start=16028
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1
    Exact
    [6, 33–35]
    Suffix
    и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

36
Fang CJ, Fremeaux-Bacchi V, Liszewski MK, Pianetti G, Noris M, Goodship TH, Atkinson JP. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis and the HELLP syndrome. Blood 2007;111:624–632
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=16069
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея
    Exact
    [17, 18, 36, 37]
    Suffix
    . Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

  2. In-text reference with the coordinate start=74038
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти [18]. У пяти пациентов с мутацией CFI (три из них – с ассоциированными факторами риска), получавших ПО или ПИ
    Exact
    [36, 77, 103, 119]
    Suffix
    , в острую фазу отмечалась полная или частичная ремиссия. У всех пациентов возникли рецидивы и у всех, за исключением одного, в течение нескольких недель или месяцев развилась ТПН. Для того, чтобы подтвердить эффект плазмотерапии у пациентов с мутацией CFI, а также роль ассоциированных мутаций в ответе на плазмотерапию, необходимо большее число пациентов.

37
Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A, Blanc C, Blouin J, Ranchin B, André JL, Takagi N, Cheong H, Hari P, Le Quintrec M, Niaudet P, Loirat C, Fridman WH, Frémeaux-Bacchi V. Clinical features of anti-factor h autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180–2187
Total in-text references: 11
  1. In-text reference with the coordinate start=16069
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея
    Exact
    [17, 18, 36, 37]
    Suffix
    . Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].

  2. In-text reference with the coordinate start=35418
    Prefix
    У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител
    Exact
    [27, 37, 69, 79]
    Suffix
    . У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].

  3. In-text reference with the coordinate start=35680
    Prefix
    У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами
    Exact
    [18, 37]
    Suffix
    , и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37]. Концентрация CFH плазмы была снижена в дебюте заболевания у 22% пациентов, исследованных M.

  4. In-text reference with the coordinate start=35804
    Prefix
    Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Концентрация CFH плазмы была снижена в дебюте заболевания у 22% пациентов, исследованных M.A. Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG [37] (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3) [18, 37, 71, 72].

  5. In-text reference with the coordinate start=35975
    Prefix
    Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37]. Концентрация CFH плазмы была снижена в дебюте заболевания у 22% пациентов, исследованных M.A. Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG
    Exact
    [37]
    Suffix
    (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3) [18, 37, 71, 72]. Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г.

  6. In-text reference with the coordinate start=36129
    Prefix
    Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG [37] (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 37, 71, 72]
    Suffix
    . Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74].

  7. In-text reference with the coordinate start=47467
    Prefix
    Напротив, у большинства детей с анти-CFH антителами (средний возраст 8,5 лет, от 8 мес до 14 лет, чаще всего от 7 до 11 лет) или мутациями MCP и у небольшого числа детей с мутациями THBD заболевание начиналось в позднем детском или подростковом возрасте (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 37]
    Suffix
    . Исходы и прогноз в зависимости от аномалии системы комплемента указаны в разделе исходы и прогнозы. Диагностические методы Методы исследования системы комплемента приведены в табл. 4 и 5. За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий [61].

  8. In-text reference with the coordinate start=76238
    Prefix
    В связи с этим рекомендуется комбинация с иммуносупрессивной терапией и с использованием глюкокортикостероидов и азатиоприна, микофенолат мофетила, внутривенных циклофосфамида или анти-CD20
    Exact
    [37, 68, 72, 122–124]
    Suffix
    . Длительность плазмотерапии и выбор иммуносупрессивного препарата в настоящее время не регламентированы. В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений [37].

  9. In-text reference with the coordinate start=76571
    Prefix
    В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Практические рекомендации Так как на момент манифестации аГУС информация о системе комплемента и ADAMTS13 обычно отсутствует, по мнению экспертов, рекомендуется эмпирическое начало плазмотерапии в максимально ранние сроки, желательно в первые 24 ч [90, 91, 125].

  10. In-text reference with the coordinate start=109023
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%)
    Exact
    [18, 37]
    Suffix
    . У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями. Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей [17,18] (см. табл. 3).

  11. In-text reference with the coordinate start=112307
    Prefix
    У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18]. Среди пациентов с анти-CFH антителами у 35
    Exact
    [37]
    Suffix
    – 60% [18] в течение 3 лет наблюдения развивалась ТПН. Достигнутый за последнее время прогресс в диагностике (к примеру, раннее выявления анти-CFH антител), а также терапевтические возможности, включающие раннюю агрессивную и пролонгированную плазмотерапию и использование экулизумаба, скорее всего, приведут к более благоприятным исходам заболевания.

38
Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361:1676–1687
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=16137
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин
    Exact
    [18, 38, 39]
    Suffix
    , причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39]. Указанные наблюдения подчеркивают всю сложность определения границы между аГУС, вызванного случайным фактором, и вторичным ГУС.

  2. In-text reference with the coordinate start=29525
    Prefix
    Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20 [18, 21, 31, 46]. В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58]. Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].

  3. In-text reference with the coordinate start=36364
    Prefix
    Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС
    Exact
    [38, 50, 58, 74]
    Suffix
    . В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью [21, 75]. Большинство мутаций – гетерозиготные, некоторые – гомозиготные или сложные гетерозиготные.

  4. In-text reference with the coordinate start=42898
    Prefix
    Любезное разрешение проф. G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI
    Exact
    [18, 38, 46, 85]
    Suffix
    , CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  5. In-text reference with the coordinate start=47931
    Prefix
    За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий [61]. Список лабораторий, выполняющих специализированные исследования системы комплемента, доступен в ссылках
    Exact
    [38, 90]
    Suffix
    . Кроме случаев исследования экспрессии MCP на периферических лейкоцитах и скрининга мутаций, образцы крови необходимо взять до инфузии плазмы (ПИ) или плазмообмена (ПО). Нормальный диапазон значений для каждого белка должен быть определен для каждой методики в каждой лаборатории с использованием 100 здоровых доноров той же этнической принадлежности, что и пациенты.

  6. In-text reference with the coordinate start=62840
    Prefix
    При диагностике ТТР значимой является только снижение активности ADAMTS13 ниже 10% от нормы. В настоящее время с помощью методики Elisa возможно определение концентрации ADAMTS13 в плазме в течение менее чем 24 ч [97]. Список лабораторий, определяющих ADAMTS13, указан в
    Exact
    [38, 90]
    Suffix
    . 3). Скрининг нарушения метаболизма кобаламина (гомоцистинурия с метилмалоновой ацидурией) является обязательным у всех детей с аГУС. У пациентов с неонатальной формой этой внутриклеточной аномалии метаболизма витамина В12, при развитии ГУС отмечается чрезвычайно высокий уровень смертности, обусловленный полиорганной недостаточностью [12, 14].

39
Fakhouri F, Roumenina L, Provot F, Sallée M, Caillard S, Couzi L, Essig M, Ribes D, Dragon-Durey MA, Bridoux F, Rondeau E, Frémeaux-Bacchi V. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol 2010;21:859-867
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=16137
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин
    Exact
    [18, 38, 39]
    Suffix
    , причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39]. Указанные наблюдения подчеркивают всю сложность определения границы между аГУС, вызванного случайным фактором, и вторичным ГУС.

  2. In-text reference with the coordinate start=16293
    Prefix
    Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Указанные наблюдения подчеркивают всю сложность определения границы между аГУС, вызванного случайным фактором, и вторичным ГУС. Клинические проявления Начало заболевания, как правило, внезапное.

  3. In-text reference with the coordinate start=58809
    Prefix
    Беременность может являться триггером как ГУС, так и ТТР, хотя ТТР, обусловленная беременностью, проявляется в основном во втором и третьем триместрах, а ГУС, связанный с беременностью, развивается в основном в послеродовом периоде
    Exact
    [39]
    Suffix
    . ТТР и ГУС, как правило, имеют различную клиническую картину, с превалированием неврологической симптоматики в случае ТТР Таблица 7 Клинические проявления различных подгрупп гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры,исследования, используемые для подтверждения диагноза Возраст дебюта и клинические проявленияВероятный диагноз Исследования для подтвержден

  4. In-text reference with the coordinate start=64307
    Prefix
    У пациентов с ВИЧ-аГУС или ГУС после трансплантации костного мозга не выявлялось дисфункции комплемента, в то время как у 36% женщин с HELLP -синдромом [100], у 86% женщин с ГУС, ассоциированным с беременностью
    Exact
    [39]
    Suffix
    , и у 29% пациентов, с de novo диагностироТаблица 8 Обследования, рекомендованные у пациентов с верифицированным аГУС, адаптировано из [90] Обследования 1. STEC-инфекцияАнализ кала и ректальных мазков: посев на STEC (MacConkey для 0157:H7); ПЦР наStx.

40
Koehl B, Boyer O, Biebuyck-Gougé N, Kossorotoff M, Frémeaux-Bacchi V, Boddaert N, Niaudet P. Neurological involvement in a child with atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2010;25:2539–2542
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18912
    Prefix
    гипертензией (синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии с задней гиперинтенсивностью белого вещества в теменно-затылочных областях) и поражениями, обусловленными церебральной ТМА (в режимах FLAIR и T2 выявляется двусторонняя симметричная гиперинтенсивность базальных ганглиев, ножек мозга, хвостатого ядра, скорлупы, таламуса, гиппокампа, островка и, возможно, ствола мозга)
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Сообщается об инфаркте миокарда вследствие микроангиопатии сосудов сердца примерно у 3% пациентов, что объясняет случаи внезапной смерти [18, 41]. Также может встречаться дистальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног [42].

41
Sallée M, Daniel L, Piercecchi MD, Jaubert D, FremeauxBacchi V, Berland Y, Burtey S. Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2028–2032
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=19059
    Prefix
    и поражениями, обусловленными церебральной ТМА (в режимах FLAIR и T2 выявляется двусторонняя симметричная гиперинтенсивность базальных ганглиев, ножек мозга, хвостатого ядра, скорлупы, таламуса, гиппокампа, островка и, возможно, ствола мозга) [40]. Сообщается об инфаркте миокарда вследствие микроангиопатии сосудов сердца примерно у 3% пациентов, что объясняет случаи внезапной смерти
    Exact
    [18, 41]
    Suffix
    . Также может встречаться дистальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног [42]. Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м [

  2. In-text reference with the coordinate start=109420
    Prefix
    Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей [17,18] (см. табл. 3). Было замечено, что у пациентов с аГУС рецидивы осложняются сердечно-сосудистыми ишемическими явлениями
    Exact
    [18, 41]
    Suffix
    . У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий [177], у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии [178].

42
Kaplan BS, Garcia CD, Chesney RW, Segar WE, Giugno K, Chem R. Peripheral gangrene complicating idiopathic and recessive hemolytic uremic syndromes. Pediatr Nephrol 2000;14:985–989
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19172
    Prefix
    Сообщается об инфаркте миокарда вследствие микроангиопатии сосудов сердца примерно у 3% пациентов, что объясняет случаи внезапной смерти [18, 41]. Также может встречаться дистальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м [17, 18].

43
Cameron JS, Vick R. Letter: Plasma-C3 in haemolyticuraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet 1973;2:975
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=20857
    Prefix
    У взрослых пациентов, напротив, анализ клинической картины затруднен и комплемент-ГУС следует подозревать всегда, независимо от клинических данных. ПАТОГЕНЕЗ Еще в 1970–1980 гг. было замечено, что ряд пациентов с аГУС имели низкий уровень C3 плазмы крови
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Впечатляющий прогресс был достигнут в течение последних 10 лет, продемонстрировавший, что 4 регуляторных белка альтернативного пути активации комплемента – фактор H (CFH), мембранный кофакторный белок (MCP или CD46), фактор I (CFI) и тромбомодулин (THBD), а также 2 протеина С3-конвертазы, С3 и фактор B (CFB) играют роль в патогенезе аГУС.

  2. In-text reference with the coordinate start=28708
    Prefix
    Нарушение регуляции системы комплемента при аГУС Мутации CFH Мутации CFH были первыми выявленными мутациями. Снижение уровня C3 плазмы впервые было обнаружено в 1973 г. у 5 пациентов с тяжелым ГУС
    Exact
    [43]
    Suffix
    . В 1981 г. была продемонстрирована связь аГУС с низким уровнем CFH плазмы [56]. Тем не менее, лишь в 1998 г. P. Warwicker и соавт., проведя генетическое обследование трёх семей, смогли установить связь между аГУС и локусом RCA (регуляторы активации комплемента) хромосомы 1q32, где расположены гены CFH и MCP.

44
Walport MJ. Complement. First of two parts. N Engl J Med 2001;344:1058–1066
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=23040
    Prefix
    Система комплемента и её регуляция Система комплемента является основным механизмом антибактериальной защиты. Существуют три пути активации системы комплемента: классический, лектиновый и альтернативный
    Exact
    [44]
    Suffix
    (рис. 1). Все эти три пути сходятся в точке расщепления C3 фракции комплемента. В то время как активация классического и лектинового путей начинается после связывания с иммунными комплексами или микроорганизмами соответственно, альтернативный путь активируется постоянно с образованием C3b, который беспорядочно связывается с патогенами и клетками хозяина.

45
Delvaeye M, Noris M, De Vriese A, Esmon CT, Esmon NL, Ferrell G, Del-Favero J, Plaisance S, Claes B, Lambrechts D, Zoja C, Remuzzi G, Conway EM. Thrombomodulin mutations in atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. N Engl J Med 2009;361:345–357
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=24539
    Prefix
    плазмы, которая расщепляет и инактивирует C3b с формированием iC3b в присутствии кофакторов, включающих МСР (нециркулирующий гликопротеин, встроенный в мембраны всех клеток, кроме эритроцитов) и, возможно, THBD. THBD – эндотелиальный гликопротеин, обладающий антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, также являющийся регуляторным белком системы комплемента
    Exact
    [45]
    Suffix
    . В присутствии CFH отмечается конкуренция CFH и CFB за связывание C3b, что ограничивает образование С3-конвертазы. Когда CFH связан с C3b, закрепленным на поверхности клетки, CFB более не имеет возможности принимать участие в формировании С3-конвертазы (рис. 2 ).

  2. In-text reference with the coordinate start=40095
    Prefix
    Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3) [18, 23, 83]. Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    . In vitro THBD связывается с C3b и CFH и отрицательно регулирует систему комплемента, ускоряя CFI-зависимую инактивацию C3b в присутствии кофакторов CFH или C4b-связывающего протеина. Авторам удалось продемонстрировать, что варианты THBD были менее эффективны, чем немутантные типы THBD в отношении усиления CFI-зависимой инактивации C3b.

  3. In-text reference with the coordinate start=40817
    Prefix
    Клетки, экспрессирующие мутантный THBD, имеют сниженную способность к деградации C3b и к образованию активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, который расщепляет C3a и С5а. Уровень С3 снижен у половины пациентов с мутантным THBD (см. табл. 1). Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США [23] и Италии
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD [18, 23, 28, 31]. Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.

  4. In-text reference with the coordinate start=42952
    Prefix
    Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    . Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  5. In-text reference with the coordinate start=80734
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD
    Exact
    [45]
    Suffix
    после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации.

46
Rodrigues de Cordoba SR, de Jorge EG. Translational mini-review series on complement factor H: genetics and disease associations of human complement factor H. Clin Exp Immunol 2008;151:1–13
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=25708
    Prefix
    Защита клеток хозяина зависит от инактивации поверхностно-связанного C3b, вторичной по отношению к связыванию CFH с поверхностно-связанным C3b. Все последние научные исследования наглядно продемонстрируют роль SCR19–20 в защите эндотелиальных клеток
    Exact
    [46–48]
    Suffix
    . Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента [46, 49–51].

  2. In-text reference with the coordinate start=26033
    Prefix
    Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента
    Exact
    [46, 49–51]
    Suffix
    . В целом, все идентифицированные генетические дефекты приводят к усилению образования C3-конвертазы, а следовательно, и С5-конвертазы, и расщеплению C5. Вследствие этого усиливается высвобождение С5а и МАК на поверхности клеток эндотелия, вызывающее дополнительное их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса и образованием тромбов.

  3. In-text reference with the coordinate start=29336
    Prefix
    Первым исследованным кандидатным геном был CFH, и впервые была продемонстрирована гетерозиготная мутация в SCR20 [57]. Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20
    Exact
    [18, 21, 31, 46]
    Suffix
    . В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58]. Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20 [38]. Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].

  4. In-text reference with the coordinate start=42898
    Prefix
    Любезное разрешение проф. G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI
    Exact
    [18, 38, 46, 85]
    Suffix
    , CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

47
Kajander T, Lehtinen MJ, Hyvärinen S, Bhattacharjee A, Leung E, Isenman DE, Meri S, Goldman A, Jokiranta TS. Dual interaction of factor H with C3d and glycosaminoglycans in hostnonhost discrimination by complement. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:2897–2902
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25708
    Prefix
    Защита клеток хозяина зависит от инактивации поверхностно-связанного C3b, вторичной по отношению к связыванию CFH с поверхностно-связанным C3b. Все последние научные исследования наглядно продемонстрируют роль SCR19–20 в защите эндотелиальных клеток
    Exact
    [46–48]
    Suffix
    . Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента [46, 49–51].

48
Morgan HP, Schmidt CQ, Guariento M, Blaum BS, Gillespie D, Herbert AP, Kavanagh D, Mertens HD, Svergun DI, Johansson CM, Uhrín D, Barlow PN, Hannan JP. Structural basis for engagement by complement factor H of C3b on a self surface. Nat Struct Mol Biol 2011;18:463–470
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25708
    Prefix
    Защита клеток хозяина зависит от инактивации поверхностно-связанного C3b, вторичной по отношению к связыванию CFH с поверхностно-связанным C3b. Все последние научные исследования наглядно продемонстрируют роль SCR19–20 в защите эндотелиальных клеток
    Exact
    [46–48]
    Suffix
    . Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента [46, 49–51].

49
Kavanagh D, Richards A, Atkinson J. Complement regulatory genes and haemolytic uremic syndromes. Annu Rev Med 2008;59:293–309
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=26033
    Prefix
    Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента
    Exact
    [46, 49–51]
    Suffix
    . В целом, все идентифицированные генетические дефекты приводят к усилению образования C3-конвертазы, а следовательно, и С5-конвертазы, и расщеплению C5. Вследствие этого усиливается высвобождение С5а и МАК на поверхности клеток эндотелия, вызывающее дополнительное их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса и образованием тромбов.

50
Kavanagh D, Goodship T. Genetics and complement in atypical HUS. Pediatr Nephrol 2010;25:2431–2442
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=26033
    Prefix
    Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента
    Exact
    [46, 49–51]
    Suffix
    . В целом, все идентифицированные генетические дефекты приводят к усилению образования C3-конвертазы, а следовательно, и С5-конвертазы, и расщеплению C5. Вследствие этого усиливается высвобождение С5а и МАК на поверхности клеток эндотелия, вызывающее дополнительное их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса и образованием тромбов.

  2. In-text reference with the coordinate start=29736
    Prefix
    Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20
    Exact
    [50, 59–61]
    Suffix
    . Ряд мутаций (именуемые мутациями 1-го типа) ассоциированы с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме крови), но многие, в том числе большинство мутаций SCR19 и 20, ассоциированы с нормальным уровнями CFH плазмы, в этом случае имеется функциональный дефицит CFH (мутация 2-го типа).

  3. In-text reference with the coordinate start=31312
    Prefix
    Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот [18, 31, 64] (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 31, 50]
    Suffix
    . Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдрома Мутация CFH Мутация CFI Мутация MCP Мутация C3 Мутация CFB Мутация THBD Анти-CFH Aт Без мутаций Снижение концентрации С3 (<2SD) (% пациентов) 30–50%20–30%0–27%70–80%10

  4. In-text reference with the coordinate start=36364
    Prefix
    Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС
    Exact
    [38, 50, 58, 74]
    Suffix
    . В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью [21, 75]. Большинство мутаций – гетерозиготные, некоторые – гомозиготные или сложные гетерозиготные.

  5. In-text reference with the coordinate start=42821
    Prefix
    Умершие отмечены перекрещенными символами. Носители мутации CFH отмечены звездочкой. Любезное разрешение проф. G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет
    Exact
    [20, 50]
    Suffix
    . Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной.

51
Sánchez-Corral P, Melgosa M. Advances in understanding the aetiology of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome. Br J Haematol 2010;150:529–542
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=26033
    Prefix
    Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента
    Exact
    [46, 49–51]
    Suffix
    . В целом, все идентифицированные генетические дефекты приводят к усилению образования C3-конвертазы, а следовательно, и С5-конвертазы, и расщеплению C5. Вследствие этого усиливается высвобождение С5а и МАК на поверхности клеток эндотелия, вызывающее дополнительное их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса и образованием тромбов.

52
Stahl AL, Vaziri-Sani F, Heinen S, Kristoffersson AC, Gydell KH, Raafat R, Gutierrez A, Beringer O, Zipfel PF, Karpman D. Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. Blood 2008;111:5307–5315
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=26680
    Prefix
    Любое повреждение эндотелиальных клеток (воспаление, апоптоз) может участвовать в этом процессе. Кроме того, продемонстрирована значительная роль CFH в регуляции структуры и функции тромбоцитов
    Exact
    [52, 53]
    Suffix
    . При наличии С-концевых мутаций способность CFH связываться с тромбоцитами снижается, что приводит к Рис. 3. Фактор H. Фактор Н образован 20 короткими консенсусными повторами (SCR). Два связывающих участка для C3b находятся в SCR 1-4 и 19-20.

  2. In-text reference with the coordinate start=27679
    Prefix
    Это, в свою очередь, вызывает активацию тромбоцитов, их агрегацию, высвобождение тканевого фактора, экспрессирующего микрочастицы, и содействует образованию тромбов в микроциркуля торном русле
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Данная патофизиологическая модель подтверждается моделями на трансгенных животных. У мышей, экспрессирующих вариант CFH с недостатком С-концевых 16–20 доменов, развивается ГУС, подобный ГУС у людей, включая гломерулярное повреждения по типу ТМА [54].

53
Licht C, Pluthero FG, Li L, Christensen H, Habbig S, Hoppe B, Geary DF, Zipfel PF, Kahr WH. Platelet-associated complement factor H in normal individuals and patients with atypical HUS. Blood 2009;114:4538–4545
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=26680
    Prefix
    Любое повреждение эндотелиальных клеток (воспаление, апоптоз) может участвовать в этом процессе. Кроме того, продемонстрирована значительная роль CFH в регуляции структуры и функции тромбоцитов
    Exact
    [52, 53]
    Suffix
    . При наличии С-концевых мутаций способность CFH связываться с тромбоцитами снижается, что приводит к Рис. 3. Фактор H. Фактор Н образован 20 короткими консенсусными повторами (SCR). Два связывающих участка для C3b находятся в SCR 1-4 и 19-20.

54
Pickering MC, de Jorge EG, Martinez-Barricarte R, Recalde S, Garcia-Layana A, Rose KL, Moss J, Walport MJ, Cook HT, de Córdoba SR, Botto M. Spontaneous hemolytic uremic syndrome triggered by complement factor H lacking surface recognition domains. J Exp Med 2007;204:1249–1256
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=27934
    Prefix
    Данная патофизиологическая модель подтверждается моделями на трансгенных животных. У мышей, экспрессирующих вариант CFH с недостатком С-концевых 16–20 доменов, развивается ГУС, подобный ГУС у людей, включая гломерулярное повреждения по типу ТМА
    Exact
    [54]
    Suffix
    . В этой модели на мышах CFH регулирует активацию C3 в плазме, но не может связываться с эндотелиальными клетками, так же как и мутантный CFH у пациентов с аГУС. Знаменательно, что эта модель на мышах позволила продемонстрировать ключевую роль С5 компонента комплемента в развитии ГУС.

55
Goicoechea de Jorge E, Paixao-Cavalcante D, Rose KL, Tedesco F, Cook HT, Botto M, Pickering MC. The development of atypical haemolytic uremic syndrome depends on complement C5. J Am Soc Nephrol 2011;22:137–145
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=28350
    Prefix
    Знаменательно, что эта модель на мышах позволила продемонстрировать ключевую роль С5 компонента комплемента в развитии ГУС. Когда эти мыши были скрещены с мышами с дефицитом C5, наблюдалась полная защита от гломерулярного повреждения и ГУС
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Это показывает, что активация C5, вероятно через неконтролируемую продукцию C5 конвертазы, является краеугольным камнем в развитии аГУС. Нарушение регуляции системы комплемента при аГУС Мутации CFH Мутации CFH были первыми выявленными мутациями.

  2. In-text reference with the coordinate start=92788
    Prefix
    Таким образом, решение о комбинированной трансплантация для лечения этого заболевания требует точной оценки рисков/преимуществ в каждом отдельном случае. ИНГИБИТОРЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА: НОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ В 2010–2011 гг. Экулизумаб (Eculizumab) Для развития аГУС необходима активация C5 фракции компонента
    Exact
    [55, 148]
    Suffix
    . Экулизумаб (Soliris®, Alexion Pharmaceuаticals, Cheshire, CT, USA) представляет собой рекомбинантное гуманизированное иммуноглобулин G антитело к C5 компоненту комплемента. Экулизумаб блокирует расщепление C5 до C5b, предотвращая, в конечном итоге, образование провоспалительного пептида C5b и цитотоксического мембраноатакующего комплекса C5b-9 (рис . 10).

56
Thompson RA, Winterborn MH. Hypocomplementaemia due to a genetic deficiency of beta 1H globulin. Clin Exp Immunol 1981;46:110–119
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28789
    Prefix
    Нарушение регуляции системы комплемента при аГУС Мутации CFH Мутации CFH были первыми выявленными мутациями. Снижение уровня C3 плазмы впервые было обнаружено в 1973 г. у 5 пациентов с тяжелым ГУС [43]. В 1981 г. была продемонстрирована связь аГУС с низким уровнем CFH плазмы
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Тем не менее, лишь в 1998 г. P. Warwicker и соавт., проведя генетическое обследование трёх семей, смогли установить связь между аГУС и локусом RCA (регуляторы активации комплемента) хромосомы 1q32, где расположены гены CFH и MCP.

57
Warwicker P, Goodship TH, Donne RL, Pirson Y, Nicholls A, Ward RM, Turnpenny P, Goodship JA. Genetic studies into inherited and sporadic haemolytic uremic syndrome. Kidney Int 1998;53:836–844
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=29154
    Prefix
    Warwicker и соавт., проведя генетическое обследование трёх семей, смогли установить связь между аГУС и локусом RCA (регуляторы активации комплемента) хромосомы 1q32, где расположены гены CFH и MCP. Первым исследованным кандидатным геном был CFH, и впервые была продемонстрирована гетерозиготная мутация в SCR20
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20 [18, 21, 31, 46]. В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58].

58
Saunders RE, Abarrategui-Garrido C, Fremeaux-Bacchi V, Goicoechea de Jorge E, Goodship TH, López Trascasa M, Noris M, Ponce Castro IM, Remuzzi G, Rodríguez de Córdoba S, Sánchez-Corral P, Skerka C, Zipfel PF, Perkins SJ. et al. The interactive Factor H-atypical hemolytic uremic syndrome mutation database and website: update and integration of membrane cofactor protein and Factor I mutations with structural models. Hum Mutat 2007;28:222–234
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=29473
    Prefix
    Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20 [18, 21, 31, 46]. В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20 [38]. Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].

  2. In-text reference with the coordinate start=36364
    Prefix
    Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС
    Exact
    [38, 50, 58, 74]
    Suffix
    . В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью [21, 75]. Большинство мутаций – гетерозиготные, некоторые – гомозиготные или сложные гетерозиготные.

  3. In-text reference with the coordinate start=37925
    Prefix
    Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными
    Exact
    [28, 58, 77–79]
    Suffix
    . CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов.

59
Ferreira VP, Herbert AP, Cortes C, McKee KA, Blaum BS, Esswein ST, Uhrin D, Barlow PN, Pangburn MK, Kavanagh D. The binding of factor H to a complex physiological polyanions and C3b on cells is impaired in atypical hemolytic uremic syndrome. J Immunol 2009;182:7009-7018
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=29736
    Prefix
    Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20
    Exact
    [50, 59–61]
    Suffix
    . Ряд мутаций (именуемые мутациями 1-го типа) ассоциированы с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме крови), но многие, в том числе большинство мутаций SCR19 и 20, ассоциированы с нормальным уровнями CFH плазмы, в этом случае имеется функциональный дефицит CFH (мутация 2-го типа).

60
Lehtinen MJ, Rops AL, Isenman DE, van der Vlag J, Jokiranta TS. Mutations in factor H impair regulation of surface-bound C3b by three mechanisms in atypical hemolytic uremic syndrome. Biol Chem 2009;284:15650–15658
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=29736
    Prefix
    Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20
    Exact
    [50, 59–61]
    Suffix
    . Ряд мутаций (именуемые мутациями 1-го типа) ассоциированы с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме крови), но многие, в том числе большинство мутаций SCR19 и 20, ассоциированы с нормальным уровнями CFH плазмы, в этом случае имеется функциональный дефицит CFH (мутация 2-го типа).

61
Roumenina LT, Loirat C, Dragon-Durey MA, HalbwachsMecarelli L, Sautes-Fridman C, Fremeaux-Bacchi V. Alternative complement pathway assessment in patients with atypical HUS. J Immunol Methods 2011;365:8–26
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=29736
    Prefix
    Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20
    Exact
    [50, 59–61]
    Suffix
    . Ряд мутаций (именуемые мутациями 1-го типа) ассоциированы с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме крови), но многие, в том числе большинство мутаций SCR19 и 20, ассоциированы с нормальным уровнями CFH плазмы, в этом случае имеется функциональный дефицит CFH (мутация 2-го типа).

  2. In-text reference with the coordinate start=47817
    Prefix
    Диагностические методы Методы исследования системы комплемента приведены в табл. 4 и 5. За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Список лабораторий, выполняющих специализированные исследования системы комплемента, доступен в ссылках [38, 90]. Кроме случаев исследования экспрессии MCP на периферических лейкоцитах и скрининга мутаций, образцы крови необходимо взять до инфузии плазмы (ПИ) или плазмообмена (ПО).

  3. In-text reference with the coordinate start=48573
    Prefix
    Основной проблемой является отсутствие международных стандартов для CFH и CFI. В дополнение к физиологической вариабельности концентрации CFH плазмы доза CFH представляет особую проблему, что объясняет различия результатов в разных лаборатория х
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Определение уровней С3, С4, CFH, CFI и CFB плазмы, экспрессии MCP на мембранах лейкоцитов крови и скрининг анти-CFH антител являются обязательными и получение результатов необходимо в кратчайшие сроки.

  4. In-text reference with the coordinate start=56012
    Prefix
    Скрининг мутаций и анти-CFH антител является обязательным перед трансплантацией, в особенности у пациентов, наблюдаемых в течение длительного времени и планируемых на трансплантацию (см. раздел Трансплантация). 9). Функциональное последствие каждой генетической аномалии должно быть определено in vitro путем мутагенеза, если оно уже не определено
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Взаимодействие между практикующим врачом и исследователем, работающим в специализированной лаборатории, касательно патогенности мутаций (доказано/ возможно/ маловероятно/ неизвестно), является плодотворным и должно быть настоятельно рекомендовано.

62
Heinen S, Sanchez-Corral P, Jackson MS, Strain L, Goodship JA, Kemp EJ, Skerka C, Jokiranta TS, Meyers K, Wagner E, Robitaille P, Esparza-Gordillo J, Rodriguez de Cordoba S, Zipfel PF, Goodship TH. De novo gene conversion in the RCA gene cluster (1q32) causes mutations in complement factor H associated with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum Mutat 2006;27:292–293
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=30716
    Prefix
    Гены, относящиеся к фактору Н комплемента (CFHR), и их аномалии при аГУС: генетические перестройки между CFH и смежными генами CFHR1 и CFHR3 или делеция CFHR1–CFHR3. дирующих SCR1–18) и двух С-концевых экзонов CFH-R1
    Exact
    [62, 63]
    Suffix
    (см. рис. 4 ). Могут наблюдаться гомозиготные мутации. У этих пациентов отмечаются очень низкие концентрации C3 и CFH плазмы. Но большинство мутаций являются гетерозиготными. У 30–50% гетерозиготных пациентов с мутациями CFH отмечается снижение уровня С3 плазмы, причем чаще при мутациях первого, а не второго типа.

63
Venables JP, Strain L, Routledge D, Bourn D, Powell HM, Warwicker P, Diaz-Torres ML, Sampson A, Mead P, Webb M, Pirson Y, Jackson MS, Hughes A, Wood KM, Goodship JA, Goodship TH. Atypical haemolytic uraemic syndrome associated with a hybrid complement gene. PLoS Med 2006;3:e431
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=30716
    Prefix
    Гены, относящиеся к фактору Н комплемента (CFHR), и их аномалии при аГУС: генетические перестройки между CFH и смежными генами CFHR1 и CFHR3 или делеция CFHR1–CFHR3. дирующих SCR1–18) и двух С-концевых экзонов CFH-R1
    Exact
    [62, 63]
    Suffix
    (см. рис. 4 ). Могут наблюдаться гомозиготные мутации. У этих пациентов отмечаются очень низкие концентрации C3 и CFH плазмы. Но большинство мутаций являются гетерозиготными. У 30–50% гетерозиготных пациентов с мутациями CFH отмечается снижение уровня С3 плазмы, причем чаще при мутациях первого, а не второго типа.

64
Neumann HP, Salzmann M, Bohnert-Iwan B, Mannuelian T, Skerka C, Lenk D, Bender BU, Cybulla M, Riegler P, Königsrainer A, Neyer U, Bock A, Widmer U, Male DA, Franke G, Zipfel PF. Haemolytic uraemic syndrome and mutations of the factor H gene: a registry-based study of German speaking countries. J Med Genet 2003;40:676–681
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31146
    Prefix
    У 30–50% гетерозиготных пациентов с мутациями CFH отмечается снижение уровня С3 плазмы, причем чаще при мутациях первого, а не второго типа. Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот
    Exact
    [18, 31, 64]
    Suffix
    (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3) [18, 23, 31, 50]. Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдром

65
Dragon-Durey MA, Loirat C, Cloarec S, Macher MA, Blouin J, Nivet H, Weiss L, Fridman WH, Fremeaux-Bacchi V. Anti-Factor H autoantibodies associated with atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005;16:555–563
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=35029
    Prefix
    кофакторный протеин; CFB: фактор B; THBD: тромбомодулин; Ab: антитела; ТПН: терминальная стадия почечной недостаточности; IS: иммуносупрессивная терапия. пользуя CFH MLPA (мультиплексная амплификация с лиганд-зависимой пробой – см. раздел Диагностические методы) [18]. Анти-CFH аутоантитела Впервые приобретенная дисфункция CFH, связанная с наличием анти-CFH антител , была описана в 2005 г.
    Exact
    [65]
    Suffix
    . Анти–CFH IgG связываются с CFH SCR19 и 20 и таким образом ингибируют связывание CFH с C3b и с поверхност ью клеток [66–68]. У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79

66
Józsi M, Strobel S, Dahse HM, Liu WS, Hoyer PF, Oppermann M, Skerka C, Zipfel PF. Anti factor H autoantibodies block C-terminal recognition function of factor H in hemolytic uremic syndrome. Blood 2007;110:1516–1518
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=35151
    Prefix
    Анти-CFH аутоантитела Впервые приобретенная дисфункция CFH, связанная с наличием анти-CFH антител , была описана в 2005 г. [65]. Анти–CFH IgG связываются с CFH SCR19 и 20 и таким образом ингибируют связывание CFH с C3b и с поверхност ью клеток
    Exact
    [66–68]
    Suffix
    . У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79].

67
Skerka C, Jozsi M, Zipfel PF, Dragon-Durey MA, FremeauxBacchi V. Autoantibodies in haemolytic uraemic syndrome (HUS) Thromb Haemost 2009;101:227–232
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=35151
    Prefix
    Анти-CFH аутоантитела Впервые приобретенная дисфункция CFH, связанная с наличием анти-CFH антител , была описана в 2005 г. [65]. Анти–CFH IgG связываются с CFH SCR19 и 20 и таким образом ингибируют связывание CFH с C3b и с поверхност ью клеток
    Exact
    [66–68]
    Suffix
    . У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79].

68
Strobel S, Hoyer PF, Mache CJ, Sulyok E, Liu WS, Richter H, Oppermann M, Zipfel PF, Józsi M. Functional analyses indicate a pathogenic role of factor H autoantibodies in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2010;25:136–144
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=35151
    Prefix
    Анти-CFH аутоантитела Впервые приобретенная дисфункция CFH, связанная с наличием анти-CFH антител , была описана в 2005 г. [65]. Анти–CFH IgG связываются с CFH SCR19 и 20 и таким образом ингибируют связывание CFH с C3b и с поверхност ью клеток
    Exact
    [66–68]
    Suffix
    . У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79].

  2. In-text reference with the coordinate start=76238
    Prefix
    В связи с этим рекомендуется комбинация с иммуносупрессивной терапией и с использованием глюкокортикостероидов и азатиоприна, микофенолат мофетила, внутривенных циклофосфамида или анти-CD20
    Exact
    [37, 68, 72, 122–124]
    Suffix
    . Длительность плазмотерапии и выбор иммуносупрессивного препарата в настоящее время не регламентированы. В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений [37].

69
Zipfel PF, Edey M, Heinen S, Józsi M, Richter H, Misselwitz J, Hoppe B, Routledge D, Strain L, Hughes AE, Goodship JA, Licht C, Goodship TH, Skerka C. Deletion of Complement Factor Hrelated genes CFHR1 and CFHR3 is associated with atypical haemolytic uremic syndrome. PLoS Genetics 2007;3:e41
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=35418
    Prefix
    У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител
    Exact
    [27, 37, 69, 79]
    Suffix
    . У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].

71
Moore I, Strain L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow PN, Herbert AP, Schmidt CQ, Staniforth SJ, Holmes LV, Ward R, Morgan L, Goodship TH, Marchbank KJ. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4 and with mutations in CFH, CFI, CD46, and C3 in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome. Blood 2010;115:379-387
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=35503
    Prefix
    У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79]. У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации
    Exact
    [18, 71]
    Suffix
    : из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].

  2. In-text reference with the coordinate start=35597
    Prefix
    тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79]. У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].

  3. In-text reference with the coordinate start=36129
    Prefix
    Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG [37] (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 37, 71, 72]
    Suffix
    . Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74].

  4. In-text reference with the coordinate start=83183
    Prefix
    Снижение уровней анти-CFH антител с использованием ПО и терапии ритуксимабом позволили успешно произвести трансплантацию у двух пациентов [ 37, 122, 133]. Имеются публикации о выполнении трансплантации без последующих рецидивов у пациентов с анти-CFH антителами в отсутствии специфической т ерапии
    Exact
    [71, 134]
    Suffix
    . Однако претрансплантационный скрининг анти-CFH антител или определение их титра не были представлены в этих наблюдениях. Определение риска посттрансплантационного рецидива осложняется тем, что у пациентов с анти-CFH антителами также могут выявляться мутации CFH, CFI, MCP или C3 [ 71].

72
Lee BH, Kwak SH, Shin JI, Lee SH, Choi HJ, Kang HG, Ha IS, Lee JS, Dragon-Durey MA, Choi Y, Cheong HI. Atypical hemolytic uremic syndrome associated with complement factor H autoantibodies and CFHR1/CFHR3 deficiency. Pediatr Res 2009;66:336–340
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=36129
    Prefix
    Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG [37] (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 37, 71, 72]
    Suffix
    . Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74].

  2. In-text reference with the coordinate start=76238
    Prefix
    В связи с этим рекомендуется комбинация с иммуносупрессивной терапией и с использованием глюкокортикостероидов и азатиоприна, микофенолат мофетила, внутривенных циклофосфамида или анти-CD20
    Exact
    [37, 68, 72, 122–124]
    Suffix
    . Длительность плазмотерапии и выбор иммуносупрессивного препарата в настоящее время не регламентированы. В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений [37].

73
Richards A, Kemp EJ, Liszewski MK, Goodship JA, Lampe AK, Decorte R, Müslümanoğlu MH, Kavukcu S, Filler G, Pirson Y, Wen LS, Atkinson JP, Goodship TH. Mutations in human complement regulator, membrane cofactor protein (CD46), predispose to development of familial hemolytic uremic syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:12966–12971
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=36271
    Prefix
    В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3) [18, 37, 71, 72]. Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат.
    Exact
    [73]
    Suffix
    . В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74]. В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью [21, 75].

74
Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Bresin E, Porrati F, Gamba S, Remuzzi G. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation. Lancet 2003;362:1542–1547
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=36364
    Prefix
    Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС
    Exact
    [38, 50, 58, 74]
    Suffix
    . В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью [21, 75]. Большинство мутаций – гетерозиготные, некоторые – гомозиготные или сложные гетерозиготные.

75
Fremeaux-Bacchi V, Moulton EA, Kavanagh D, DragonDurey MA, Blouin J, Caudy A, Arzouk N, Cleper R, Francois M, Guest G, Pourrat J, Seligman R, Fridman WH, Loirat C, Atkinson JP. Genetic and functional analyses of membrane cofactor protein (CD46) mutations in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2006;17:2017–2025
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=36472
    Prefix
    Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74]. В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью
    Exact
    [21, 75]
    Suffix
    . Большинство мутаций – гетерозиготные, некоторые – гомозиготные или сложные гетерозиготные. У большинства пациентов наблюдается снижение экспрессии MCP на периферических лейкоцитах (гранулоцитах или мононуклеарных клетках), что является важным диагностическим тестом.

76
Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J, Vigneau C, Kuypers D, Boudailliez B, Loirat C, Rondeau E, Fridman WH. Complement factor I: a susceptibility gene for atypical haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet 2004;41:e84
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=37825
    Prefix
    Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС
    Exact
    [76]
    Suffix
    . У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79].

  2. In-text reference with the coordinate start=38310
    Prefix
    CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот
    Exact
    [18, 28, 31, 76]
    Suffix
    (см. табл. 1, 2) . Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28].

77
Kavanagh D, Kemp EJ, Mayland E, Winney RJ, Duffield JS, Warwick G, Richards A, Ward R, Goodship JA, Goodship TH. Mutations in complement factor I predispose to development of atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005;16:2150–2155
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=37925
    Prefix
    Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными
    Exact
    [28, 58, 77–79]
    Suffix
    . CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов.

  2. In-text reference with the coordinate start=74038
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти [18]. У пяти пациентов с мутацией CFI (три из них – с ассоциированными факторами риска), получавших ПО или ПИ
    Exact
    [36, 77, 103, 119]
    Suffix
    , в острую фазу отмечалась полная или частичная ремиссия. У всех пациентов возникли рецидивы и у всех, за исключением одного, в течение нескольких недель или месяцев развилась ТПН. Для того, чтобы подтвердить эффект плазмотерапии у пациентов с мутацией CFI, а также роль ассоциированных мутаций в ответе на плазмотерапию, необходимо большее число пациентов.

78
Kavanagh D, Richards A, Noris M, Hauhart R, Liszewski MK, Karpman D, Goodship JA, Fremeaux-Bacchi V, Remuzzi G, Goodship TH, Atkinson JP. Characterization of mutations in complement factor I (CFI) associated with hemolytic uremic syndrome. Mol Immunol 2008;45:95–105
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=37925
    Prefix
    Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными
    Exact
    [28, 58, 77–79]
    Suffix
    . CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов.

  2. In-text reference with the coordinate start=38120
    Prefix
    У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток
    Exact
    [28, 78, 79]
    Suffix
    . Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот [18, 28, 31, 76] (см. табл. 1, 2) .

79
Nillson SC, Nilsson SC, Kalchishkova N, Trouw LA, Fremeaux-Bacchi V, Villoutreix BO, Blom AM. Mutations in complement factor I as found in atypical hemolytic uremic syndrome lead either to altered secretion or altered function of factor I. Eur J Immunol 2010;40:172–185
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=35418
    Prefix
    У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител
    Exact
    [27, 37, 69, 79]
    Suffix
    . У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].

  2. In-text reference with the coordinate start=37925
    Prefix
    Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными
    Exact
    [28, 58, 77–79]
    Suffix
    . CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов.

  3. In-text reference with the coordinate start=38120
    Prefix
    У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток
    Exact
    [28, 78, 79]
    Suffix
    . Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот [18, 28, 31, 76] (см. табл. 1, 2) .

80
Goicoechea de Jorge E, Harris CL, Esparza-Gordillo J, Carreras L, Arranz EA, Garrido CA, López-Trascasa M, Sánchez-Corral P, Morgan BP, Rodríguez de Córdoba S. Gain-offunction mutations in complement factor B are associated with atypical hemolytic uremic syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:240–245
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=38653
    Prefix
    Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28]. Мутации CFB В 2007 и 2009 г. E. GoicoecheadeJorge и соавт.
    Exact
    [80]
    Suffix
    и L.T. Roumenina и соавт. [81] сообщили о наличии четырёх гетерозиготных мутаций CFB у пациентов с аГУС. При этих мутациях, усиливающими функцию конечного продукта, белковый продукт экспрессии мутантного гена избыточно связывается с C3b, увеличивая стабильность и повышенную активность C3-конвертазы, устойчивой к расщеплению CFH, что приводит к усилению формирования комплексов

  2. In-text reference with the coordinate start=42921
    Prefix
    G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB
    Exact
    [80]
    Suffix
    , C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  3. In-text reference with the coordinate start=75665
    Prefix
    , получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода [18]. Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3 [84, 121] и у 3 пациентов с мутацией CFB
    Exact
    [80–82]
    Suffix
    на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами. Плазмообмен с удалением антител является терапией первой линии у пациентов с ГУС, индуцированным анти- CFH антителами.

  4. In-text reference with the coordinate start=80701
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB
    Exact
    [80, 81]
    Suffix
    и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации.

  5. In-text reference with the coordinate start=111974
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18]. Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3 [18, 83] или CFB
    Exact
    [18, 80, 81]
    Suffix
    такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].

81
Roumenina LT, Jablonski M, Hue C, Blouin J, Dimitrov JD, Dragon-Durey MA, Cayla M, Fridman WH, Macher MA, Ribes D, Moulonguet L, Rostaing L, Satchell SC, Mathieson PW, Sautes-Fridman C, Loirat C, Regnier CH, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V. Hyperfunctional C3 convertase leads to complement deposition on endothelial cells and contributes to atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2009;114:2837– 2845
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=38685
    Prefix
    У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28]. Мутации CFB В 2007 и 2009 г. E. GoicoecheadeJorge и соавт. [80] и L.T. Roumenina и соавт.
    Exact
    [81]
    Suffix
    сообщили о наличии четырёх гетерозиготных мутаций CFB у пациентов с аГУС. При этих мутациях, усиливающими функцию конечного продукта, белковый продукт экспрессии мутантного гена избыточно связывается с C3b, увеличивая стабильность и повышенную активность C3-конвертазы, устойчивой к расщеплению CFH, что приводит к усилению формирования комплексов C5b-9 и отложению С3-фрагме

  2. In-text reference with the coordinate start=39130
    Prefix
    При этих мутациях, усиливающими функцию конечного продукта, белковый продукт экспрессии мутантного гена избыточно связывается с C3b, увеличивая стабильность и повышенную активность C3-конвертазы, устойчивой к расщеплению CFH, что приводит к усилению формирования комплексов C5b-9 и отложению С3-фрагментов на поверхности клеток эндотелия
    Exact
    [81]
    Suffix
    . У пациентов с мутацией CFB отмечается постоянная активация альтернативного пути с очень низким уровнем С3. Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС [18, 23, 31, 81, 82].

  3. In-text reference with the coordinate start=39404
    Prefix
    У пациентов с мутацией CFB отмечается постоянная активация альтернативного пути с очень низким уровнем С3. Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС
    Exact
    [18, 23, 31, 81, 82]
    Suffix
    . Мутации C3 Впервые гетерозиготные мутации C3 были описаны в 2008 г. у 13 пациентов из 11 семей [83]. Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы.

  4. In-text reference with the coordinate start=75665
    Prefix
    , получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода [18]. Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3 [84, 121] и у 3 пациентов с мутацией CFB
    Exact
    [80–82]
    Suffix
    на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами. Плазмообмен с удалением антител является терапией первой линии у пациентов с ГУС, индуцированным анти- CFH антителами.

  5. In-text reference with the coordinate start=80701
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB
    Exact
    [80, 81]
    Suffix
    и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации.

  6. In-text reference with the coordinate start=111974
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18]. Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3 [18, 83] или CFB
    Exact
    [18, 80, 81]
    Suffix
    такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].

82
Tawadrous H, Maga T, Sharma J, Kupferman J, Smith RJ, Schoeneman M. A novel mutation in the complement factor B gene (CFB) and atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2010;25:947–951
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=39404
    Prefix
    У пациентов с мутацией CFB отмечается постоянная активация альтернативного пути с очень низким уровнем С3. Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС
    Exact
    [18, 23, 31, 81, 82]
    Suffix
    . Мутации C3 Впервые гетерозиготные мутации C3 были описаны в 2008 г. у 13 пациентов из 11 семей [83]. Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы.

  2. In-text reference with the coordinate start=75665
    Prefix
    , получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода [18]. Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3 [84, 121] и у 3 пациентов с мутацией CFB
    Exact
    [80–82]
    Suffix
    на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами. Плазмообмен с удалением антител является терапией первой линии у пациентов с ГУС, индуцированным анти- CFH антителами.

83
Fremeaux-Bacchi V, Miller EC, Liszewski MK, Strain L, Blouin J, Brown AL, Moghal N, Kaplan BS, Weiss RA, Lhotta K, Kapur G, Mattoo T, Nivet H, Wong W, Gie S, Hurault de Ligny B, Fischbach M, Gupta R, Hauhart R, Meunier V, Loirat C, DragonDurey MA, Fridman WH, Janssen BJ, Goodship TH, Atkinson JP. Mutations in complement C3 predispose to development of atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2008;112:4948–4952
Total in-text references: 7
  1. In-text reference with the coordinate start=39569
    Prefix
    Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС [18, 23, 31, 81, 82]. Мутации C3 Впервые гетерозиготные мутации C3 были описаны в 2008 г. у 13 пациентов из 11 семей
    Exact
    [83]
    Suffix
    . Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы.

  2. In-text reference with the coordinate start=39876
    Prefix
    Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы. У 70–80% пациентов уровни С3 плазмы низкие (см. табл. 1, 2)
    Exact
    [18, 83, 84]
    Suffix
    . Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3) [18, 23, 83]. Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты [18, 45].

  3. In-text reference with the coordinate start=39952
    Prefix
    Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы. У 70–80% пациентов уровни С3 плазмы низкие (см. табл. 1, 2) [18, 83, 84]. Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 83]
    Suffix
    . Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты [18, 45]. In vitro THBD связывается с C3b и CFH и отрицательно регулирует систему комплемента, ускоряя CFI-зависимую инактивацию C3b в присутствии кофакторов CFH или C4b-связывающего протеина.

  4. In-text reference with the coordinate start=42931
    Prefix
    Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3
    Exact
    [18, 83, 84]
    Suffix
    и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  5. In-text reference with the coordinate start=80660
    Prefix
    У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70%
    Exact
    [83, 131]
    Suffix
    . Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации.

  6. In-text reference with the coordinate start=108980
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%)
    Exact
    [18,83,84]
    Suffix
    и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.

  7. In-text reference with the coordinate start=111956
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18]. Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3
    Exact
    [18, 83]
    Suffix
    или CFB [18, 80, 81] такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].

84
Lhotta K, Janecke AR, Scheiring J, Petzlberger B, Giner T, Fally V, Würzner R, Zimmerhackl LB, Mayer G, Fremeaux-Bacchi V. A large family with a gain-of-function mutation of complement C3 predisposing to atypical hemolytic uremic syndrome, microhematuria, hypertension and chronic renal failure. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1356–1362
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=39876
    Prefix
    Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы. У 70–80% пациентов уровни С3 плазмы низкие (см. табл. 1, 2)
    Exact
    [18, 83, 84]
    Suffix
    . Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3) [18, 23, 83]. Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты [18, 45].

  2. In-text reference with the coordinate start=42931
    Prefix
    Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3
    Exact
    [18, 83, 84]
    Suffix
    и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  3. In-text reference with the coordinate start=75622
    Prefix
    с мутацией С3 и у 88% с мутацией THBD, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода [18]. Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3
    Exact
    [84, 121]
    Suffix
    и у 3 пациентов с мутацией CFB [80–82] на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами. Плазмообмен с удалением антител является терапией первой линии у пациентов с ГУС, индуцированным анти- CFH антителами.

  4. In-text reference with the coordinate start=108980
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%)
    Exact
    [18,83,84]
    Suffix
    и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.

85
Esparza-Gordillo J, Jorge EG, Garrido CA, Carreras L, López-Trascasa M, Sánchez-Corral P, de Córdoba SR. Insights into hemolytic uremic syndrome: Segregation of three independent predisposition factors in a large, multiple affected pedigree. Mol Immunol 2006;43:1769–1775
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=42898
    Prefix
    Любезное разрешение проф. G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI
    Exact
    [18, 38, 46, 85]
    Suffix
    , CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).

  2. In-text reference with the coordinate start=43377
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH
    Exact
    [18, 26, 85–87]
    Suffix
    , MCP [26, 86], CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

  3. In-text reference with the coordinate start=44341
    Prefix
    Оказалось, что в некоторых семьях пробанд наследовал мутацию системы комплемента от одного родителя, а аллель, несущий полиморфизм CFH и/или MCP, – от другого родителя, в то время как здоровые носители мутации не наследовали полиморфизмы CFH и MCP, ассоциированные с аГУС
    Exact
    [26, 85, 86]
    Suffix
    . Однако даже в тех случаях, когда происходит сочетание вместе неблагоприятных факторов риска, заболевание может не манифестировать вплоть до среднего возраста, что предполагает наличие триггера (такого как инфекция или беременность), вызывающего, вероятно, повреждение эндотелиальной клетки, что необходимо для инициирования заболевания у лиц, неспособных контролировать активацию

86
Fremeaux-Bacchi V, Kemp EJ, Goodship JA, DragonDurey MA, Strain L, Loirat C, Deng HW, Goodship TH. The development of atypical HUS is influenced by susceptibility factors in factor H and membrane cofactor protein-evidence from two independent cohorts. J Med Genet 2005;42:852–856
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=43377
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH
    Exact
    [18, 26, 85–87]
    Suffix
    , MCP [26, 86], CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

  2. In-text reference with the coordinate start=43399
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH [18, 26, 85–87], MCP
    Exact
    [26, 86]
    Suffix
    , CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

  3. In-text reference with the coordinate start=44341
    Prefix
    Оказалось, что в некоторых семьях пробанд наследовал мутацию системы комплемента от одного родителя, а аллель, несущий полиморфизм CFH и/или MCP, – от другого родителя, в то время как здоровые носители мутации не наследовали полиморфизмы CFH и MCP, ассоциированные с аГУС
    Exact
    [26, 85, 86]
    Suffix
    . Однако даже в тех случаях, когда происходит сочетание вместе неблагоприятных факторов риска, заболевание может не манифестировать вплоть до среднего возраста, что предполагает наличие триггера (такого как инфекция или беременность), вызывающего, вероятно, повреждение эндотелиальной клетки, что необходимо для инициирования заболевания у лиц, неспособных контролировать активацию

87
Caprioli J, Castelletti F, Bucchioni S, Bettinaglio P, Bresin E, Pianetti G, Gamba S, Brioschi S, Daina E, Remuzzi G, Noris M. International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. Hum Mol Genet 2003;12:3385–3395
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=43377
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH
    Exact
    [18, 26, 85–87]
    Suffix
    , MCP [26, 86], CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

88
Abarrategui-Garrido C, Martínez-Barricarte R, LópezTrascasa M, de Córdoba SR, Sánchez-Corral P. Characterization of complement factor H-related (CFHR) proteins in plasma reveals novel genetic variations of CFHR1 associated with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2009;114:4261–4271
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=43416
    Prefix
    Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH [18, 26, 85–87], MCP [26, 86], CFHR1
    Exact
    [88]
    Suffix
    или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

89
Blom AM, Bergström F, Edey M, Diaz-Torres M, Kavanagh D, Lampe A, Goodship JA, Strain L, Moghal N, McHugh M, Inward C, Tomson C, Frémeaux-Bacchi V, Villoutreix BO, Goodship TH. A novel non-synonymous polymorphism (p.Arg240His) in C4bbinding protein is associated with atypical hemolytic uremic syndrome and leads to impaired alternative pathway cofactor activity. J Immunol 2008;180:6385–6391
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=43433
    Prefix
    Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH [18, 26, 85–87], MCP [26, 86], CFHR1 [88] или C4b-ВР
    Exact
    [89]
    Suffix
    . Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.

90
Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, Loirat C, Pecoraro C, Tylor C, Van De Kar N, Van De Wall J, Zimmerhackl L. Guidelines for the investigation and initial therapy of diarrhea negative haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24:687–696
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=47931
    Prefix
    За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий [61]. Список лабораторий, выполняющих специализированные исследования системы комплемента, доступен в ссылках
    Exact
    [38, 90]
    Suffix
    . Кроме случаев исследования экспрессии MCP на периферических лейкоцитах и скрининга мутаций, образцы крови необходимо взять до инфузии плазмы (ПИ) или плазмообмена (ПО). Нормальный диапазон значений для каждого белка должен быть определен для каждой методики в каждой лаборатории с использованием 100 здоровых доноров той же этнической принадлежности, что и пациенты.

  2. In-text reference with the coordinate start=57419
    Prefix
    ГУС: гемолитико-уремический синдром; ТТП: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; STEC: E.coli, продуцирующая шига-токсин; ADAMTS 13, дезинтегрин и металлопротеиназа с последовательностью тромбоспондина типа 1, 13. большинства пациентов доступно биологическое подтверждение диагноза
    Exact
    [90, 91]
    Suffix
    . У новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, комплемент-ГУС является диагнозом первой очереди, однако пневмококк-индуцированный ГУС также требует незамедлительной диагностики и лечения [92–94], тогда как врожденные наследственные ТТP и метилмалоновая ацидурия – оба – чрезвычайно редкие заболевания – являются альтернативными диагнозами и требуют специальных методов диагностик

  3. In-text reference with the coordinate start=62840
    Prefix
    При диагностике ТТР значимой является только снижение активности ADAMTS13 ниже 10% от нормы. В настоящее время с помощью методики Elisa возможно определение концентрации ADAMTS13 в плазме в течение менее чем 24 ч [97]. Список лабораторий, определяющих ADAMTS13, указан в
    Exact
    [38, 90]
    Suffix
    . 3). Скрининг нарушения метаболизма кобаламина (гомоцистинурия с метилмалоновой ацидурией) является обязательным у всех детей с аГУС. У пациентов с неонатальной формой этой внутриклеточной аномалии метаболизма витамина В12, при развитии ГУС отмечается чрезвычайно высокий уровень смертности, обусловленный полиорганной недостаточностью [12, 14].

  4. In-text reference with the coordinate start=64455
    Prefix
    У пациентов с ВИЧ-аГУС или ГУС после трансплантации костного мозга не выявлялось дисфункции комплемента, в то время как у 36% женщин с HELLP -синдромом [100], у 86% женщин с ГУС, ассоциированным с беременностью [39], и у 29% пациентов, с de novo диагностироТаблица 8 Обследования, рекомендованные у пациентов с верифицированным аГУС, адаптировано из
    Exact
    [90]
    Suffix
    Обследования 1. STEC-инфекцияАнализ кала и ректальных мазков: посев на STEC (MacConkey для 0157:H7); ПЦР наStx. Сыворотка: анти-ЛПС антитела к наиболее распространенным серотипам в данной местности 2.

  5. In-text reference with the coordinate start=70668
    Prefix
    Положительные стороны вакцинации, в особенности против гриппа (сезонный и H1N1, с использованием вакцины без адъюванта), скорее всего, перевешивают возможный риск. Плазмотерапия Плазмотерапия оставалась лечением первой очереди пациентов с аГУС до 2010 г., и основывалась в большей степени на мнении экспертов, чем на результатах клинических исследований
    Exact
    [31, 90, 91, 103]
    Suffix
    . На сегодняшний день не выполнялось проспективных исследований. При ретроспективном анализе данны х [17, 18] неблагоприятный исход в отношении почек может быть обусловлен запоздалой, недостаточной или слишком непродолжительной плазмотерапией.

  6. In-text reference with the coordinate start=76840
    Prefix
    Практические рекомендации Так как на момент манифестации аГУС информация о системе комплемента и ADAMTS13 обычно отсутствует, по мнению экспертов, рекомендуется эмпирическое начало плазмотерапии в максимально ранние сроки, желательно в первые 24 ч
    Exact
    [90, 91, 125]
    Suffix
    . Терапией первой линии должен являться ПО, с обменом до 1,5 л плазмы (60–75 мл/ кг) за сеанс с замещением СЗП. В случае невозможности выполнения ПО в первые 24 ч госпитализации, при отсутствии у пациента перегрузки объёмом и/или гипертензии, а также симптомов сердечной недостаточности, целесообразно выполнение ПИ (10–20 мл/кг).

91
Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship TH. Clinical Practice Guidelines for the management of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol 2010;148:37–47
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=57419
    Prefix
    ГУС: гемолитико-уремический синдром; ТТП: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; STEC: E.coli, продуцирующая шига-токсин; ADAMTS 13, дезинтегрин и металлопротеиназа с последовательностью тромбоспондина типа 1, 13. большинства пациентов доступно биологическое подтверждение диагноза
    Exact
    [90, 91]
    Suffix
    . У новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, комплемент-ГУС является диагнозом первой очереди, однако пневмококк-индуцированный ГУС также требует незамедлительной диагностики и лечения [92–94], тогда как врожденные наследственные ТТP и метилмалоновая ацидурия – оба – чрезвычайно редкие заболевания – являются альтернативными диагнозами и требуют специальных методов диагностик

  2. In-text reference with the coordinate start=70668
    Prefix
    Положительные стороны вакцинации, в особенности против гриппа (сезонный и H1N1, с использованием вакцины без адъюванта), скорее всего, перевешивают возможный риск. Плазмотерапия Плазмотерапия оставалась лечением первой очереди пациентов с аГУС до 2010 г., и основывалась в большей степени на мнении экспертов, чем на результатах клинических исследований
    Exact
    [31, 90, 91, 103]
    Suffix
    . На сегодняшний день не выполнялось проспективных исследований. При ретроспективном анализе данны х [17, 18] неблагоприятный исход в отношении почек может быть обусловлен запоздалой, недостаточной или слишком непродолжительной плазмотерапией.

  3. In-text reference with the coordinate start=76840
    Prefix
    Практические рекомендации Так как на момент манифестации аГУС информация о системе комплемента и ADAMTS13 обычно отсутствует, по мнению экспертов, рекомендуется эмпирическое начало плазмотерапии в максимально ранние сроки, желательно в первые 24 ч
    Exact
    [90, 91, 125]
    Suffix
    . Терапией первой линии должен являться ПО, с обменом до 1,5 л плазмы (60–75 мл/ кг) за сеанс с замещением СЗП. В случае невозможности выполнения ПО в первые 24 ч госпитализации, при отсутствии у пациента перегрузки объёмом и/или гипертензии, а также симптомов сердечной недостаточности, целесообразно выполнение ПИ (10–20 мл/кг).

92
Huang DT, Chi H, Lee HC, Chiu NC, Huang FY. T-antigen activation for prediction of pneumococcus-induced hemolytic uremic syndrome and hemolytic anemia. Pediatr Infect Dis J 2006;25:608–610
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=57626
    Prefix
    У новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, комплемент-ГУС является диагнозом первой очереди, однако пневмококк-индуцированный ГУС также требует незамедлительной диагностики и лечения
    Exact
    [92–94]
    Suffix
    , тогда как врожденные наследственные ТТP и метилмалоновая ацидурия – оба – чрезвычайно редкие заболевания – являются альтернативными диагнозами и требуют специальных методов диагностики и лечения.

93
Waters AM, Kerecuk L, Luk D, Haq MR, Fitzpatrick MM, Gilbert RD, Inward C, Jones C, Pichon B, Reid C, Slack MP, Van’t Hoff W, Dillon MJ, Taylor CM, Tullus K. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive pneumococcal disease: the United Kingdom experience. J Pediatr 2007;151:140–144
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=57626
    Prefix
    У новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, комплемент-ГУС является диагнозом первой очереди, однако пневмококк-индуцированный ГУС также требует незамедлительной диагностики и лечения
    Exact
    [92–94]
    Suffix
    , тогда как врожденные наследственные ТТP и метилмалоновая ацидурия – оба – чрезвычайно редкие заболевания – являются альтернативными диагнозами и требуют специальных методов диагностики и лечения.

94
Copelovitch L, Kaplan BS. Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008;23:1951–1956
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=57626
    Prefix
    У новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, комплемент-ГУС является диагнозом первой очереди, однако пневмококк-индуцированный ГУС также требует незамедлительной диагностики и лечения
    Exact
    [92–94]
    Suffix
    , тогда как врожденные наследственные ТТP и метилмалоновая ацидурия – оба – чрезвычайно редкие заболевания – являются альтернативными диагнозами и требуют специальных методов диагностики и лечения.

95
Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr Nephrol 2009;24:19–29
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=58346
    Prefix
    У детей предподросткового возраста и у подростков в большинстве случаев встречается комплемент-ГУС, преимущественно MCP-ГУС и с анти- CFH ГУС. Интересно, что для этого возраста также типично развитие приобретенной TTP, обусловленной антиADAMTS13 антителами
    Exact
    [95]
    Suffix
    (рис. 8). У взрослых вторичный аГУС или иммунная ТТР могут иметь общие причины, такие как аутоиммунные заболевания [системная красная волчанка (СКВ) или антифосфолипидный синдром (АФС)]. (см. рис. 8).

96
Noris M, Bucchioni S, Galbusera M, Donadelli R, Bresin E, Castelletti F, Caprioli J, Brioschi S, Scheiflinger F, Remuzzi G. International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. J Am soc Nephrol 2005;16:1177–1183
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=62506
    Prefix
    У всех пациентов с подозрением на аГУС необходимо определение активности ADAMTS13, поскольку проявления аГУС и ТТР могут быть схожими. Кроме того, имеются данные о сочетании мутации CFH и полной наследственной недостаточности ADAMTS13
    Exact
    [96]
    Suffix
    . Образцы крови необходимо забирать до ПИ и ПО. При диагностике ТТР значимой является только снижение активности ADAMTS13 ниже 10% от нормы. В настоящее время с помощью методики Elisa возможно определение концентрации ADAMTS13 в плазме в течение менее чем 24 ч [97].

97
Kokame K, Nobe Y, Kokubo Y, Okayama A, Miyata T. FRETSVWF73, a first fluorogenic substrate for ADAMTS13 assay. Br J Haematol 2005;129:93–100
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=62780
    Prefix
    При диагностике ТТР значимой является только снижение активности ADAMTS13 ниже 10% от нормы. В настоящее время с помощью методики Elisa возможно определение концентрации ADAMTS13 в плазме в течение менее чем 24 ч
    Exact
    [97]
    Suffix
    . Список лабораторий, определяющих ADAMTS13, указан в [38, 90]. 3). Скрининг нарушения метаболизма кобаламина (гомоцистинурия с метилмалоновой ацидурией) является обязательным у всех детей с аГУС.

98
Bouts AH, Roofthooft MT, Salomons GS, Davin JC. CD46-associated atypical hemolytic uremic syndrome with uncommon course caused by cblC deficiency. Pediatr Nephrol 2010;25:2547–2548
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=63727
    Prefix
    Исход подобных случаев как в отношении ГУС, так и в отношении метаболического заболевания, при постоянной терапии B12 представляется благоприятным [13]. Следует отметить также, что сообщается о сочетании метилмалоновой ацидурии с мутацией MCP
    Exact
    [98]
    Suffix
    или CFH [99], что еще раз подчёркивает мультифакториальную природу аГУС. 4). Взрослых с аГУС необходимо систематически обследовать на ВИЧ-инфекцию и аутоиммунные заболевания (см. табл. 8). 5).

99
Guigonis V, Frémeaux-Bacchi V, Giraudier S, Favier R, Borderie D, Massy Z, Mougenot B, Rosenblatt DS, Deschênes G. Late-onset thrombocytic microangiopathy caused by cblC disease: association with a factor H mutation. Am J Kidney Dis 2005;45:588–595
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=63741
    Prefix
    Исход подобных случаев как в отношении ГУС, так и в отношении метаболического заболевания, при постоянной терапии B12 представляется благоприятным [13]. Следует отметить также, что сообщается о сочетании метилмалоновой ацидурии с мутацией MCP [98] или CFH
    Exact
    [99]
    Suffix
    , что еще раз подчёркивает мультифакториальную природу аГУС. 4). Взрослых с аГУС необходимо систематически обследовать на ВИЧ-инфекцию и аутоиммунные заболевания (см. табл. 8). 5). Женщины с HELLP-синдромом или послеродовым ГУС, а также пациенты с пост трансплантационным ГУС требуют обследования системы комплемента.

100
Fakhouri F, Jablonski M, Lepercq J, Blouin J, Benachi A, Hourmant M, Pirson Y, Dürrbach A, Grünfeld JP, Knebelmann B, Frémeaux-Bacchi V. Factor H, membrane cofactor protein, and factor I mutations in patients with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome. Blood 2008;112:4542–4545
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=64236
    Prefix
    Женщины с HELLP-синдромом или послеродовым ГУС, а также пациенты с пост трансплантационным ГУС требуют обследования системы комплемента. У пациентов с ВИЧ-аГУС или ГУС после трансплантации костного мозга не выявлялось дисфункции комплемента, в то время как у 36% женщин с HELLP -синдромом
    Exact
    [100]
    Suffix
    , у 86% женщин с ГУС, ассоциированным с беременностью [39], и у 29% пациентов, с de novo диагностироТаблица 8 Обследования, рекомендованные у пациентов с верифицированным аГУС, адаптировано из [90] Обследования 1.

101
Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, Karras A, Barbier S, Buchler M, Fakhouri F, Provost F, Fridman WH, Thervet E, Legendre C, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V. Complement mutationassociated de novo thrombotic microangiopathy following kidney transplantation. Am J Transplant 2008;8:1694–1701
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=66162
    Prefix
    с последовательностью тромбоспондина типа 1, 13; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; HELLP: гемолиз, повышенный уровень печеночных энзимов, низкий уровень тромбоцитов; MCP: мембранный кофакторный протеин; FACS: клеточный сортер активации флюоресценции; MMACHC: метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия; ИФА: иммуносорбентный ферментный анализ. ванным ГУС после трансплантации почки
    Exact
    [101]
    Suffix
    , были обнаружены мутации системы комплемента. Примечательно, что мутации системы комплемента также были выявлены у 18% пациентов с СКВ и/или АФС, у которых развивалась преэклампсия, а также у 8,5% пациентов с преэклампсией и отсутствием данных в пользу аутоиммунного заболевани я [102].

102
Salmon JE, Heuser C, Triebwasser M, Liszewski MK, Kavanagh D, Roumenina L, Branch DW, Goodship T, FremeauxBacchi V, Atkinson JP. Mutations in Complement Regulatory Proteins Predispose to Preeclampsia: A Genetic Analysis of the PROMISSE Cohort. PLoS Med 2011;8:e1001013
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=66467
    Prefix
    Примечательно, что мутации системы комплемента также были выявлены у 18% пациентов с СКВ и/или АФС, у которых развивалась преэклампсия, а также у 8,5% пациентов с преэклампсией и отсутствием данных в пользу аутоиммунного заболевани я
    Exact
    [102]
    Suffix
    . Частота встречаемости предсуществующих аномалий системы комплемента в случаях аГУС, осложняющего течение злокачественной гипертензии, не исследовалась. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ И ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Выявление мутации de novo чаще является исключением, и при обследовании одного из родителей пробанда, как правило, выявляется мутация.

103
Loirat C, Garnier A, Sellier-Leclerc AL, Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost 2010;36:673–681
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=70668
    Prefix
    Положительные стороны вакцинации, в особенности против гриппа (сезонный и H1N1, с использованием вакцины без адъюванта), скорее всего, перевешивают возможный риск. Плазмотерапия Плазмотерапия оставалась лечением первой очереди пациентов с аГУС до 2010 г., и основывалась в большей степени на мнении экспертов, чем на результатах клинических исследований
    Exact
    [31, 90, 91, 103]
    Suffix
    . На сегодняшний день не выполнялось проспективных исследований. При ретроспективном анализе данны х [17, 18] неблагоприятный исход в отношении почек может быть обусловлен запоздалой, недостаточной или слишком непродолжительной плазмотерапией.

  2. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

  3. In-text reference with the coordinate start=73318
    Prefix
    после плазмотерапии, но у двух после 4 лет [107] и 7 лет [115] развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года
    Exact
    [103, 113, 116–118]
    Suffix
    . Эффект, оказываемый плазмотерапией, может различаться в зависимости от генотипа. Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH [113, 114].

  4. In-text reference with the coordinate start=74038
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти [18]. У пяти пациентов с мутацией CFI (три из них – с ассоциированными факторами риска), получавших ПО или ПИ
    Exact
    [36, 77, 103, 119]
    Suffix
    , в острую фазу отмечалась полная или частичная ремиссия. У всех пациентов возникли рецидивы и у всех, за исключением одного, в течение нескольких недель или месяцев развилась ТПН. Для того, чтобы подтвердить эффект плазмотерапии у пациентов с мутацией CFI, а также роль ассоциированных мутаций в ответе на плазмотерапию, необходимо большее число пациентов.

104
Pichette V, Quérin S, Schürch W, Brun G, Lehner-Netsch G, Delâge JM. Familial hemolyticuremic syndrome and homozygous factor H deficiency 1994;24:936–941
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

105
Landau D, Shalev H, Levy-Finer G, Polonsky A, Segev Y, Katchko L. Familial hemolytic uremic syndrome associated with complement factor H deficiency. J Pediatr 2001;138:412–417
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

106
Nathanson S, Frémeaux-Bacchi V, Deschênes G. Successful plasma therapy in hemolytic uremic syndrome with factor H deficiency. Pediatr Nephrol 2001;16:554–556
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

107
Nathanson S, Ulinski T, Frémeaux-Bacchi V, Deschênes G. Secondary failure of plasma therapy in factor H deficiency. Pediatr Nephrol 2006;21:1769–1771
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

  2. In-text reference with the coordinate start=72966
    Prefix
    У большинства пациентов отмечались рецидивы, связанные с инфекциями, с которыми удалось справиться интенсификацией плазмотерапии. У десяти из двенадцати пациентов функция почек была сохранна через 1–6 лет наблюдения после плазмотерапии, но у двух после 4 лет
    Exact
    [107]
    Suffix
    и 7 лет [115] развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года [103, 113, 116–118].

108
Licht C, Weyersberg A, Heinen S, Stapenhorst L, Devenge J, Beck B, Waldherr R, Kirschfink M, Zipfel PF, Hoppe B. Successful plasma therapy for atypical hemolytic uremic syndrome caused by factor H deficiency owing to a novel mutation in the complement cofactor protein domain 15. Am J Kidney Dis 2005;45:415–421
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

109
Cho HY, Lee BS, Moon KC, Ha IS, Cheong HI, Choi Y. Complete factor H deficiencyassociated atypical hemolytic uremic syndrome in a neonate. Pediatr Nephrol 2007;22:874–880
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

110
Stratton JD, Warwicker P. Successful treatment of factor H-related haemolytic uraemic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2002;17:684–685
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

111
Gerber A, Kirchhoff-Moradpour AH, Obieglo S, Brandis M, Kirschfink M, Zipfel PF, Goodship JA, Zimmerhackl LB. Successful (?) therapy of hemolytic-uremic syndrome with factor H abnormality. Pediatr Nephrol 2003;18:952–955
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

112
Filler G, Radhakrishnan S, Strain L, Hill A, Knoll G, Goodship TH. Challenges in the management of infantile factor H associated hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2004;19:908
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

113
Davin JC, Strain L, Goodship THJ. Plasma therapy in atypical haemolytic uremic syndrome: lessons from a family with a factor H mutation. Pediatr Nephrol 2008;23:1517–1521
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

  2. In-text reference with the coordinate start=73318
    Prefix
    после плазмотерапии, но у двух после 4 лет [107] и 7 лет [115] развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года
    Exact
    [103, 113, 116–118]
    Suffix
    . Эффект, оказываемый плазмотерапией, может различаться в зависимости от генотипа. Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH [113, 114].

  3. In-text reference with the coordinate start=73673
    Prefix
    Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH
    Exact
    [113, 114]
    Suffix
    . Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти [18].

114
Lapeyraque AL, Wagner E, Phan V, Clermont MJ, Merouani A, Frémeaux-Bacchi V, Goodship TH, Robitaille P. Efficacy of plasma therapy in atypical hemolytic uremic syndrome with complement factor H mutations. Pediatr Nephrol 2008;8:1363–1366
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

  2. In-text reference with the coordinate start=73673
    Prefix
    Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH
    Exact
    [113, 114]
    Suffix
    . Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти [18].

115
S, Waters AM, Segal AO, Trautmann A, Harvey EA, Licht C. Severe atypical HUS caused by CFH S1191L-case presentation and review of treatment options. Pediatr Nephrol 2010;25:97–104
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).

  2. In-text reference with the coordinate start=72981
    Prefix
    У большинства пациентов отмечались рецидивы, связанные с инфекциями, с которыми удалось справиться интенсификацией плазмотерапии. У десяти из двенадцати пациентов функция почек была сохранна через 1–6 лет наблюдения после плазмотерапии, но у двух после 4 лет [107] и 7 лет
    Exact
    [115]
    Suffix
    развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года [103, 113, 116–118].

  3. In-text reference with the coordinate start=93968
    Prefix
    Drug Administration) для лечения аГУС, как лекарственное средство,эффективное при редких, угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях (Orphan Medicinal Product) в мае 2009 г., а в августе 2009 г. – Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). В течение последних лет этот новый препарат был объектом напряженного ожидания со стороны пациентов и врачей
    Exact
    [115, 152, 153]
    Suffix
    . Впервые экулизумаб был использован для лечения пациентов с аГУС в 2009 и 2010 г. Блокада терминальных путей активации комплемента вызывает повышенный риск развития инфекции Neisseria meningitis [154].

116
Ohali M, Shalev H, Schlesinger M, Katz Y, Kachko L, Carmi R, Sofer S, Landau D. Hypocomplementemic autosomal recessive hemolytic uremic syndrome with decreased factor H. Pediatr Nephrol 1998;12:619–624
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=73318
    Prefix
    после плазмотерапии, но у двух после 4 лет [107] и 7 лет [115] развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года
    Exact
    [103, 113, 116–118]
    Suffix
    . Эффект, оказываемый плазмотерапией, может различаться в зависимости от генотипа. Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH [113, 114].

117
Abarrategui-Garrido C, Melgosa M, Peña-Carrión A, de Jorge EG, de Córdoba SR, López-Trascasa M, Sánchez-Corral P. Mutations in proteins of the alternative pathway of complement and the pathogenesis of atypical hemolytic uremic syndrome. Am J Kidney Dis 2008;52:171–180
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=73318
    Prefix
    после плазмотерапии, но у двух после 4 лет [107] и 7 лет [115] развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года
    Exact
    [103, 113, 116–118]
    Suffix
    . Эффект, оказываемый плазмотерапией, может различаться в зависимости от генотипа. Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH [113, 114].

118
Sethi SK, Dragon-Durey MA, Thaker N, Hari P, Bagga A. Hemolytic uremic syndrome due to homozygous factor H deficiency. Clin Exp Nephrol 2009;13:526–530
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=73318
    Prefix
    после плазмотерапии, но у двух после 4 лет [107] и 7 лет [115] развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года
    Exact
    [103, 113, 116–118]
    Suffix
    . Эффект, оказываемый плазмотерапией, может различаться в зависимости от генотипа. Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH [113, 114].

119
Nilsson SC, Karpman D, Vaziri-Sani F, Kristoffersson AC, Salomon R, Provot F, Fremeaux-Bacchi V, Trouw LA, Blom AM. A mutation in factor I that is associated with atypical hemolytic uremic syndrome does not affect the function of factor I in complement regulation. Mol Immunol 2007;44:1835–1844
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=74038
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти [18]. У пяти пациентов с мутацией CFI (три из них – с ассоциированными факторами риска), получавших ПО или ПИ
    Exact
    [36, 77, 103, 119]
    Suffix
    , в острую фазу отмечалась полная или частичная ремиссия. У всех пациентов возникли рецидивы и у всех, за исключением одного, в течение нескольких недель или месяцев развилась ТПН. Для того, чтобы подтвердить эффект плазмотерапии у пациентов с мутацией CFI, а также роль ассоциированных мутаций в ответе на плазмотерапию, необходимо большее число пациентов.

120
Davin JC, Buter N, Groothoff J, van Wijk J, Bouts A, Strain L, Goodship T. Prophylactic plasma exchange in CD46associated atypical haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24:1757–1760
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=75019
    Prefix
    Тем не менее, при обострениях ГУС процедура ПО применяется самым активным образом для удаления токсичных факторов, таких как факторы агрегации/триггеры эндотелиального повреждения. Долговременные ПО, как представляется, не имеют преимущества у пациентов с MCP-ГУС
    Exact
    [120]
    Suffix
    . Плазмотерапия у пациентов с мутациями C3, CFB или THBD Данные о пользе плазмотерапии у пациентов этих подгрупп мало документированы. У 57% пациентов с мутацией С3 и у 88% с мутацией THBD, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% паци

121
Chatelet V, Frémeaux-Bacchi V, Lobbedez T, Ficheux M, de Ligny BH. Safety and long-term efficacy of eculizumab in a renal transplant patient with recurrent atypical hemolytic-uremic syndrome. Am J Transplant 2009;9:2644–2645
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=75622
    Prefix
    с мутацией С3 и у 88% с мутацией THBD, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода [18]. Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3
    Exact
    [84, 121]
    Suffix
    и у 3 пациентов с мутацией CFB [80–82] на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами. Плазмообмен с удалением антител является терапией первой линии у пациентов с ГУС, индуцированным анти- CFH антителами.

  2. In-text reference with the coordinate start=87081
    Prefix
    Насколько нам известно, превентивная плазмотерапия оказалась успешной для профилактики рецидивов у десяти реципиентов почки, в том числе у 5 с мутацией гена CFH [ 1 13, 131, 136, 138], у трех с мутацией CFI [ 1 31,139] и у двух с мутацие й С3
    Exact
    [121, 131]
    Suffix
    . Эффективность профилактической плазмотерапии, предшествующей трансплантации почки, может быть продемонстрирована на примере одной семьи [ 113, 137]. У трех сиблингов, включая двух однояйцевых близнецов, был аГУС с мутацией CFH S1191L, SCR20.

  3. In-text reference with the coordinate start=95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

122
Kwon T, Dragon-Durey MA, Macher MA, Baudouin V, Maisin A, Peuchmaur M, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Successful pre-transplant management of a patient with anti-factor H autoantibodies-associated haemolytic uraemic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2088–2090
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=76238
    Prefix
    В связи с этим рекомендуется комбинация с иммуносупрессивной терапией и с использованием глюкокортикостероидов и азатиоприна, микофенолат мофетила, внутривенных циклофосфамида или анти-CD20
    Exact
    [37, 68, 72, 122–124]
    Suffix
    . Длительность плазмотерапии и выбор иммуносупрессивного препарата в настоящее время не регламентированы. В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений [37].

123
Lionet A, Provot F, Glowacki F, Veronique FremeauxBacchi V, Hazzan M. A case of adult atypical haemolytic uraemic syndrome related to anti-factor H autoantibodies successfully treated by plasma exchange, corticosteroids and rituximab. NDT Plus 2009;2:458–460
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=76238
    Prefix
    В связи с этим рекомендуется комбинация с иммуносупрессивной терапией и с использованием глюкокортикостероидов и азатиоприна, микофенолат мофетила, внутривенных циклофосфамида или анти-CD20
    Exact
    [37, 68, 72, 122–124]
    Suffix
    . Длительность плазмотерапии и выбор иммуносупрессивного препарата в настоящее время не регламентированы. В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений [37].

124
Boyer O, Balzamo E, Charbit M, Biebuyck-Gougé N, Salomon R, Dragon-Durey MA, Frémeaux-Bacchi V, Niaudet P. Pulse cyclophosphamide therapy and clinical remission in atypical hemolytic uremic syndrome with anti-complement factor H autoantibodies. Am J Kidney Dis 2010;55:923–927
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=76238
    Prefix
    В связи с этим рекомендуется комбинация с иммуносупрессивной терапией и с использованием глюкокортикостероидов и азатиоприна, микофенолат мофетила, внутривенных циклофосфамида или анти-CD20
    Exact
    [37, 68, 72, 122–124]
    Suffix
    . Длительность плазмотерапии и выбор иммуносупрессивного препарата в настоящее время не регламентированы. В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений [37].

125
Saland JM, Ruggenenti P, Remuzzi G. Consensus Study Group. Liver-kidney transplantation to cure atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2009;20:940–949
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=76840
    Prefix
    Практические рекомендации Так как на момент манифестации аГУС информация о системе комплемента и ADAMTS13 обычно отсутствует, по мнению экспертов, рекомендуется эмпирическое начало плазмотерапии в максимально ранние сроки, желательно в первые 24 ч
    Exact
    [90, 91, 125]
    Suffix
    . Терапией первой линии должен являться ПО, с обменом до 1,5 л плазмы (60–75 мл/ кг) за сеанс с замещением СЗП. В случае невозможности выполнения ПО в первые 24 ч госпитализации, при отсутствии у пациента перегрузки объёмом и/или гипертензии, а также симптомов сердечной недостаточности, целесообразно выполнение ПИ (10–20 мл/кг).

  2. In-text reference with the coordinate start=86305
    Prefix
    Тем не менее, по данным большинства исследований, плазмотерапия во время рецидива часто не способна спасти функцию почки и предотвратить потерю трансплантата [ 1 28–131]. Поэтому в настоящее время рекомендуется п ревентивная плазмотерапия
    Exact
    [125]
    Suffix
    . Как и для плазмотерапии, рекомендованной для пациентов с аГУС и нативными почками, следует провести один сеанс ПО непосредственно перед трансплантации, инфузию СЗП во время трансплантации и продолжить сеансы ПО ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, с последующим уменьшением количества сеансов до 5 в неделю в течение 2 нед, затем до 3 сеансов в неделю в течение 2 нед, и последующим по

  3. In-text reference with the coordinate start=88940
    Prefix
    Эти исследования также показывают, что программа плазмотерапии после трансплантации может быть только эмпирической. Рис. 9. Рекомендации к проведению плазмотерапии для предотвращения рецидивов ГУС после трансплантации почки в соответствии с Consensus Study Group
    Exact
    [125]
    Suffix
    . Следует подчеркнуть, что в настоящее время для пациентов с очень высоким риском рецидива.должна обсуждаться превентивная терапия экулизумабом (начатая до трансплантации).

  4. In-text reference with the coordinate start=90319
    Prefix
    У одного из них после повторной трансплантации печени отмечалась ремиссия с отсутствием симптомов ГУС в течение 3 лет, подтвердив, что трансплантация печени действительно вылечивает ГУС, но, конечном итоге, пациент скончался от неврологических осложнений, обусловленных печеночной энцефалопатие й
    Exact
    [125, 140]
    Suffix
    . Другой ребенок умер в раннем посттрансплантационном периоде [141]. У третьего ребенка в течение приблизительно одного года после изолированной трансплантации печени также отмечалось отсутствие симптомов ГУС, вновь подтверждая эффективность процедуры, однако, пациент также умер от посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания [ 142].

126
Michon B, Moghrabi A, Winikoff R, Barrette S, Bernstein ML, Champagne J, David M, Duval M, Hume HA, Robitaille N, Bélisle A, Champagne MA. Complications of apheresis in children. Transfusion 2007;47:1837–1842
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=79451
    Prefix
    Ограничения в плазмотерапии Ряд трудностей, касающихся материальнотехнического обеспечения, может ограничить возможность выполнения ПО в течение длительного времени. Для выполнения ПО необходимо наличие квалифицированного персонала, особенно при проведении плазмотерапии у детей
    Exact
    [126, 127]
    Suffix
    . В случае отсутствия у пациента артериовенозной фистулы, необходима постановка центрального венозного катетера, схожего с тем, который используется для проведения гемодиализа, что увеличивает риск центрального венозного тромбоза, особенно у детей, и инфекционных осложнений.

127
Witt V, Stegmayr B, Ptak J, Wikström B, Berlin G, Axelsson CG, Griskevicius A, Centoni PE, Liumbruno GM, Molfettini P, Audzijoniene J, Mokvist K, Sojka BN, Norda R, Ramlow W, Blaha M, Evergren M, Tomaz J. World apheresis registry data from 2003 to 2007, the pediatric and adolescent side of the registry. Transfus Apher Sci 2008;39:255–260
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=79451
    Prefix
    Ограничения в плазмотерапии Ряд трудностей, касающихся материальнотехнического обеспечения, может ограничить возможность выполнения ПО в течение длительного времени. Для выполнения ПО необходимо наличие квалифицированного персонала, особенно при проведении плазмотерапии у детей
    Exact
    [126, 127]
    Suffix
    . В случае отсутствия у пациента артериовенозной фистулы, необходима постановка центрального венозного катетера, схожего с тем, который используется для проведения гемодиализа, что увеличивает риск центрального венозного тромбоза, особенно у детей, и инфекционных осложнений.

128
Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship HT, Remuzzi G. Outcome of renal transplantation in patients with Non-Shiga-Toxin associated hemolytic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88–99
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=80355
    Prefix
    новые проблемы и решения Риск рецидива аГУС после трансплантации в зависимости от аномалии комплемента Теоретически любой пациент с аГУС, течение которого осложнилось ТПН, является потенциальным кандидатом на трансплантацию почки. Однако общий риск рецидива аГУС после трансплантации почки составляет 50%, а риск отторжения трансплантата у пациентов с рецидивом составляет 80–90%
    Exact
    [18, 128–131]
    Suffix
    (см. табл. 3). У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131].

129
Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Hemolytic uremic syndrome recurrence after renal transplantation. Pediatr Transpl 2008;12:619–629
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=80355
    Prefix
    новые проблемы и решения Риск рецидива аГУС после трансплантации в зависимости от аномалии комплемента Теоретически любой пациент с аГУС, течение которого осложнилось ТПН, является потенциальным кандидатом на трансплантацию почки. Однако общий риск рецидива аГУС после трансплантации почки составляет 50%, а риск отторжения трансплантата у пациентов с рецидивом составляет 80–90%
    Exact
    [18, 128–131]
    Suffix
    (см. табл. 3). У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131].

  2. In-text reference with the coordinate start=81931
    Prefix
    Посттрансплантационный рецидив у пациентов с CFH мутациями обычно отмечается в очень ранние сроки – в течение первых дней или первого месяца в половине случаев и между вторым и шестым месяцем у остальных больных (данные, полученные из ссылок в
    Exact
    [129]
    Suffix
    ). Однако у ряда пациентов рецидив развивается лишь через несколько лет. Наиболее вариабелен период времени до рецидива, как представляется, у пациентов с мутацией CFI – он возникает или в течение первых дней после трансплантации, или после нескольких месяцев или даже лет [ 129, 132].

130
Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Am J Transplant 2010;10:1517–1523
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=80355
    Prefix
    новые проблемы и решения Риск рецидива аГУС после трансплантации в зависимости от аномалии комплемента Теоретически любой пациент с аГУС, течение которого осложнилось ТПН, является потенциальным кандидатом на трансплантацию почки. Однако общий риск рецидива аГУС после трансплантации почки составляет 50%, а риск отторжения трансплантата у пациентов с рецидивом составляет 80–90%
    Exact
    [18, 128–131]
    Suffix
    (см. табл. 3). У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131].

131
Zuber J, Le Quintrec M, Sberro-Soussan R, Loirat C, Frémeaux-Bacchi V, Legendre C. New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. Nat Rev Nephrol 2011;7:23–35
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=21897
    Prefix
    CFA: фактор H, CFI: фактор I, CFB: фактор D, MCP: мембранный кофакторный протеин. Рис.2 Регулируемая и нерулируемая активация альтернативного пути системы комплемента. Рисунок и пояснения воспроизведены из работы Zuber at al.
    Exact
    [131]
    Suffix
    . а – CFH конкурирует с CFB за связывание С3b, что препятствует образованию С3 конвертазы. CFH связывается с гликозаминогликанами на поверхности эндотелиальных клеток, и такие как МСР факторы могут выступать как кофакторы для CFI-опосредованного расщепления С3b с образованием iC3b (инактивированного С3b).

  2. In-text reference with the coordinate start=80355
    Prefix
    новые проблемы и решения Риск рецидива аГУС после трансплантации в зависимости от аномалии комплемента Теоретически любой пациент с аГУС, течение которого осложнилось ТПН, является потенциальным кандидатом на трансплантацию почки. Однако общий риск рецидива аГУС после трансплантации почки составляет 50%, а риск отторжения трансплантата у пациентов с рецидивом составляет 80–90%
    Exact
    [18, 128–131]
    Suffix
    (см. табл. 3). У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131].

  3. In-text reference with the coordinate start=80660
    Prefix
    У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70%
    Exact
    [83, 131]
    Suffix
    . Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации.

  4. In-text reference with the coordinate start=80867
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20%
    Exact
    [131]
    Suffix
    ) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации. Вариабельность риска посттрансплантационного рецидива, например, у пациентов с мутациями CFI, C3 или MCP, должна интерпретироваться в соответствии с современными представлениями о широком распространении ассоциированных генетических факторов риска.

  5. In-text reference with the coordinate start=87081
    Prefix
    Насколько нам известно, превентивная плазмотерапия оказалась успешной для профилактики рецидивов у десяти реципиентов почки, в том числе у 5 с мутацией гена CFH [ 1 13, 131, 136, 138], у трех с мутацией CFI [ 1 31,139] и у двух с мутацие й С3
    Exact
    [121, 131]
    Suffix
    . Эффективность профилактической плазмотерапии, предшествующей трансплантации почки, может быть продемонстрирована на примере одной семьи [ 113, 137]. У трех сиблингов, включая двух однояйцевых близнецов, был аГУС с мутацией CFH S1191L, SCR20.

  6. In-text reference with the coordinate start=95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

134
Waters AM, Pappworth I, Marchbank K, Bockenhauer D, Tullus K, Pickering MC, Strain L, Sebire N, Shroff R, Marks SD, Goodship TH, Rees L. Successful renal transplantation in factor H autoantibody associated HUS with CFHR1 and 3 deficiency and CFH variant G2850T. Am J Transplant 2010;10:168–172
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=83183
    Prefix
    Снижение уровней анти-CFH антител с использованием ПО и терапии ритуксимабом позволили успешно произвести трансплантацию у двух пациентов [ 37, 122, 133]. Имеются публикации о выполнении трансплантации без последующих рецидивов у пациентов с анти-CFH антителами в отсутствии специфической т ерапии
    Exact
    [71, 134]
    Suffix
    . Однако претрансплантационный скрининг анти-CFH антител или определение их титра не были представлены в этих наблюдениях. Определение риска посттрансплантационного рецидива осложняется тем, что у пациентов с анти-CFH антителами также могут выявляться мутации CFH, CFI, MCP или C3 [ 71].

135
Oyen O, Strøm EH, Midtvedt K, Bentdal O, Hartmann A, Bergan S, Pfeffer P, Brekke IB. Calcineurin inhibitor-free immunosuppression in renal allograft recipients with thrombotic microangiopathy/hemolytic uremic syndrome. Am J Transplant 2006;6:412–418
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=85056
    Prefix
    К сожалению, это не уменьшает риск посттрансплантационного рецидива аГУС [ 17]. Отказ от ингибиторов кальциневрина Ряд исследователей предположили, что отказ от применения ингибиторов кальциневрина, обладающих эндотелиальной токсичностью, может ок азаться полезным
    Exact
    [135]
    Suffix
    , в то время как результаты других – оказываются противоречивы [ 1 28, 129, 131]. Одним из объяснений этого может являться то, что схемы лечения, не включающие кальциневрин, часто используют сиролимус, который, как показано в настоящее время, оказывает токсическое действие на эгдотелий, через подавление VEGF [ 7–11].

137
Davin JC, Gracchi V, Bouts A, Groothoff J, Strain L, Goodship T. Maintenance of Kidney Function Following Treatment With Eculizumab and Discontinuation of Plasma Exchange After a Third Kidney Transplant for Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Associated With a CFH Mutation. Am J Kidney Dis 2010;55:708–711
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=88184
    Prefix
    У самой старшей сестры произошла потеря второго трансплантата несмотря на профилактические сеансы ПО, развившаяся при уменьшении их числа от 1 в неделю до 1 в две недели [ 113]. Третья трансплантация была успешной на фоне двух сеансов ПО в неделю, однако у ребенка развилась иммунная реакция на плазму, в связи с чем она была переведена на терапию экулизумабом
    Exact
    [137]
    Suffix
    . Примечательно, что у двух других пациентов с мутацией CFH R1210C в SCR20, получавших сеансы ПО/ ПИ до, во время и после оперативного вмешательства в течение лишь 2,5 и 3 мес соответственно, не отмечалось рецидивов в течение 1 года и 3 лет соответственно [ 136, 138].

  2. In-text reference with the coordinate start=95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

140
Remuzzi G, Ruggenenti P, Codazzi D, Noris M, Caprioli J, Locatelli G, Gridelli B. Combined kidney and liver transplantation for familial haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2002;359:1671– 1672
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=90319
    Prefix
    У одного из них после повторной трансплантации печени отмечалась ремиссия с отсутствием симптомов ГУС в течение 3 лет, подтвердив, что трансплантация печени действительно вылечивает ГУС, но, конечном итоге, пациент скончался от неврологических осложнений, обусловленных печеночной энцефалопатие й
    Exact
    [125, 140]
    Suffix
    . Другой ребенок умер в раннем посттрансплантационном периоде [141]. У третьего ребенка в течение приблизительно одного года после изолированной трансплантации печени также отмечалось отсутствие симптомов ГУС, вновь подтверждая эффективность процедуры, однако, пациент также умер от посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания [ 142].

141
Remuzzi G, Ruggenenti P, Colledan M, Gridelli B, Bertani A, Bettinaglio P, Bucchioni S, Sonzogni A, Bonanomi E, Sonzogni V, Platt JL, Perico N, Noris M. Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. Am J Transplant 2005;5:1146–1150
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=90393
    Prefix
    У одного из них после повторной трансплантации печени отмечалась ремиссия с отсутствием симптомов ГУС в течение 3 лет, подтвердив, что трансплантация печени действительно вылечивает ГУС, но, конечном итоге, пациент скончался от неврологических осложнений, обусловленных печеночной энцефалопатие й [125, 140]. Другой ребенок умер в раннем посттрансплантационном периоде
    Exact
    [141]
    Suffix
    . У третьего ребенка в течение приблизительно одного года после изолированной трансплантации печени также отмечалось отсутствие симптомов ГУС, вновь подтверждая эффективность процедуры, однако, пациент также умер от посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания [ 142].

148
Salant DJ. Targeting Complement C5 in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. J Am Soc Nephrol 2011;22:7–9
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=92788
    Prefix
    Таким образом, решение о комбинированной трансплантация для лечения этого заболевания требует точной оценки рисков/преимуществ в каждом отдельном случае. ИНГИБИТОРЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА: НОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ В 2010–2011 гг. Экулизумаб (Eculizumab) Для развития аГУС необходима активация C5 фракции компонента
    Exact
    [55, 148]
    Suffix
    . Экулизумаб (Soliris®, Alexion Pharmaceuаticals, Cheshire, CT, USA) представляет собой рекомбинантное гуманизированное иммуноглобулин G антитело к C5 компоненту комплемента. Экулизумаб блокирует расщепление C5 до C5b, предотвращая, в конечном итоге, образование провоспалительного пептида C5b и цитотоксического мембраноатакующего комплекса C5b-9 (рис . 10).

149
Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev 2008;22:65–74
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=91856
    Prefix
    Учитывая этот успешный опыт, были опубликованы рекомендации по интенсивной пред- и операционной плазмотерапии, с целью уменьшения активации комплемента при реперфузии печени [ 125]. Из 14 комбинированных трансплантаций, выполненных с предварительным ПО и инфузиями плазмы, 12 были успешныРис.10. Блокада заключительных этапов активации системы комплемента, адаптировано из
    Exact
    [149]
    Suffix
    . Экулизумаб связывается с С5 и предотвращает формирование мембраноатакующего комплекса путём уменьшения расщепления C5 на С5а и C5b. ми. Тем не менее, 2 ребенка умерли вследствие интраоперационных сосудистых осложнений (тромбоз печеночной артерии в одном случае, ишемия головного мозга вследствие синдрома верхней полой вены при манипуляции на нижней полой вене в другом) [личные контакты с Дж.

  2. In-text reference with the coordinate start=93457
    Prefix
    Экулизумаб одобрен по всему миру для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (НПГ), и его эффективность и хорошая переносимость были доказаны на примере сотен пациентов с этим заболеванием, некоторые из которых получали терапию с десятилетнего возраста
    Exact
    [149–151]
    Suffix
    . Экулизумаб получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами, США (U.S. Food and Drug Administration) для лечения аГУС, как лекарственное средство,эффективное при редких, угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях (Orphan Medicinal Product) в мае 2009 г., а в августе 2009 г.

150
Parker C. Eculizumab for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Lancet 2009;373:759-767
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=93457
    Prefix
    Экулизумаб одобрен по всему миру для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (НПГ), и его эффективность и хорошая переносимость были доказаны на примере сотен пациентов с этим заболеванием, некоторые из которых получали терапию с десятилетнего возраста
    Exact
    [149–151]
    Suffix
    . Экулизумаб получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами, США (U.S. Food and Drug Administration) для лечения аГУС, как лекарственное средство,эффективное при редких, угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях (Orphan Medicinal Product) в мае 2009 г., а в августе 2009 г.

151
Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, Brooksbank GL, Richards SJ, Cullen M, Mitchell LD, Cohen DR, Gregory WM, Hillmen P. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood 2011;117:6786–6792
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=93457
    Prefix
    Экулизумаб одобрен по всему миру для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (НПГ), и его эффективность и хорошая переносимость были доказаны на примере сотен пациентов с этим заболеванием, некоторые из которых получали терапию с десятилетнего возраста
    Exact
    [149–151]
    Suffix
    . Экулизумаб получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами, США (U.S. Food and Drug Administration) для лечения аГУС, как лекарственное средство,эффективное при редких, угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях (Orphan Medicinal Product) в мае 2009 г., а в августе 2009 г.

152
Rosales A, Riedl M, Zimmerhackl LB. Thrombotic microangiopathy: atypical HUS: current diagnostic and therapeutic approaches. Nat Rev Nephrol 2010;6:504–506
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=93968
    Prefix
    Drug Administration) для лечения аГУС, как лекарственное средство,эффективное при редких, угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях (Orphan Medicinal Product) в мае 2009 г., а в августе 2009 г. – Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). В течение последних лет этот новый препарат был объектом напряженного ожидания со стороны пациентов и врачей
    Exact
    [115, 152, 153]
    Suffix
    . Впервые экулизумаб был использован для лечения пациентов с аГУС в 2009 и 2010 г. Блокада терминальных путей активации комплемента вызывает повышенный риск развития инфекции Neisseria meningitis [154].

153
Waters AM, Licht C. aHUS caused by complement dysregulation: new therapies on the horizon. Pediatr Nephrol 2011;26:41–57
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=93968
    Prefix
    Drug Administration) для лечения аГУС, как лекарственное средство,эффективное при редких, угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях (Orphan Medicinal Product) в мае 2009 г., а в августе 2009 г. – Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). В течение последних лет этот новый препарат был объектом напряженного ожидания со стороны пациентов и врачей
    Exact
    [115, 152, 153]
    Suffix
    . Впервые экулизумаб был использован для лечения пациентов с аГУС в 2009 и 2010 г. Блокада терминальных путей активации комплемента вызывает повышенный риск развития инфекции Neisseria meningitis [154].

154
Ram S, Lewis LA, Rice PA. Infections of people with complement deficiencies and patients who have undergone splenectomy. Clin Microbiol Rev 2010;23:740–780
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=94193
    Prefix
    Впервые экулизумаб был использован для лечения пациентов с аГУС в 2009 и 2010 г. Блокада терминальных путей активации комплемента вызывает повышенный риск развития инфекции Neisseria meningitis
    Exact
    [154]
    Suffix
    . В связи с этим, перед началом терапии экулизумабом требуется проводить вакцинацию пациентов против Neisseria meningitis. Однако, учитывая, что в настоящее время не существует вакцины против серотипа В, пациенты и врачи должны знать о возможности появления симптомов, которые потребуют срочного начала диагностических мероприятий и антибиотикотерапии.

155
Gruppo RA, Rother RP. Eculizumab for congenital atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;360:544–546
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95925
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками
    Exact
    [155–161]
    Suffix
    (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

156
Fremont OT, Gordon CA, Hand MM. Eculizumab treatment for aHUS in a child with positive family history. PUB715, 42nd Annual Meeting of the American Society of Nephrology, San Diego, California, USA. 2009
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95925
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками
    Exact
    [155–161]
    Suffix
    (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

157
Mache CJ, Acham-Roschitz B, Frémeaux-Bacchi V, Kirschfink M, Zipfel PF, Roedl S, Vester U, Ring E. Complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1312–1316
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=95925
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками
    Exact
    [155–161]
    Suffix
    (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

  2. In-text reference with the coordinate start=96913
    Prefix
    У всех пяти пациентов, длительное время получавших поддерживающую терапию экулизумабом, при наблюдении в динамике от 10 нед до 2 лет 4 мес отмечалась сохранная функция почек. У двух пациентов, получивших однократную дозу экулизумаба, после рецидива ГУС после отмены препарата через 1 мес
    Exact
    [157]
    Suffix
    и 2 мес [158] отмечалось прогрессирование заболевания до ТПН. Необходимо отметить также, что один из них получал терапию на поздних стадиях заболевания, после приблизительно пятидесяти дней на гемодиализ е [157].

  3. In-text reference with the coordinate start=97152
    Prefix
    У двух пациентов, получивших однократную дозу экулизумаба, после рецидива ГУС после отмены препарата через 1 мес [157] и 2 мес [158] отмечалось прогрессирование заболевания до ТПН. Необходимо отметить также, что один из них получал терапию на поздних стадиях заболевания, после приблизительно пятидесяти дней на гемодиализ е
    Exact
    [157]
    Suffix
    . Из 10 пациентов, получавших терапию с целью профилактики или лечения посттрансплантационных рецидивов, у 6 ранее была потеря одного или двух трансплантатов вследствие рецидивов (табл .10).

158
Köse O, Zimmerhackl LB, Jungraithmayr T, Mache C, Nürnberger J. New treatment options for atypical hemolytic uremic syndrome with the complement inhibitor eculizumab. Semin Thromb Hemost 2010;36:669–672
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=95925
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками
    Exact
    [155–161]
    Suffix
    (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

  2. In-text reference with the coordinate start=96933
    Prefix
    У всех пяти пациентов, длительное время получавших поддерживающую терапию экулизумабом, при наблюдении в динамике от 10 нед до 2 лет 4 мес отмечалась сохранная функция почек. У двух пациентов, получивших однократную дозу экулизумаба, после рецидива ГУС после отмены препарата через 1 мес [157] и 2 мес
    Exact
    [158]
    Suffix
    отмечалось прогрессирование заболевания до ТПН. Необходимо отметить также, что один из них получал терапию на поздних стадиях заболевания, после приблизительно пятидесяти дней на гемодиализ е [157].

159
Lapeyraque AL, Frémeaux-Bacchi V, Robitaille P. Efficacy of eculizumab in a patient with factor-H-associated atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2011;26:621–624
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95925
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками
    Exact
    [155–161]
    Suffix
    (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

160
Prescott HC, Wu HM, Cataland SR, Baiocchi RA. Eculizumab therapy in an adult with plasma exchange-refractory atypical hemolytic uremic syndrome. Am J Hematol 2010;5:976–977
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95925
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками
    Exact
    [155–161]
    Suffix
    (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

161
Ohanian M, Cable C, Halka K. Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical haemolytic uremic syndrome. Clin Pharmacology: Advances and Applications 2011;3:5–12
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95925
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками
    Exact
    [155–161]
    Suffix
    (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

162
Nürnberger J, Philipp T, Witzke O, Opazo Saez A, Vester U, Baba HA, Kribben A, Zimmerhackl LB, Janecke AR, Nagel M, Kirschfink M. Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;360:542–544
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

  2. In-text reference with the coordinate start=97863
    Prefix
    У всех 8 пациентов, находящиеся на длительной поддерживающей терапии экулизумабом, была сохранная функция трансплантата и ремиссия ГУС в течение периода наблюдения от 4 мес до 2 лет 5 мес. У двух пациентов, получивших разовую дозу, впоследствии, через 11 мес и 21 мес, развились рецидивы ГУС, сопровождавшиеся, в конечном итоге, потерей трансплантата
    Exact
    [162, 165]
    Suffix
    . Международные многоцентровые проспективные исследования второй фазы были проведены в 2009–2010 гг. среди взрослых и подростков (≥ 12 лет) с аГУС (первичное заболевания или посттрансплантационный рецидив) как у пациентов, резистентных к плазмотерапии (17 человек), так и чувствительных к ней (хроническая плазмотерапия) (20 человек), которых переключили с плазмотерапии на

163
Châtelet V, Lobbedez T, Frémeaux-Bacchi V, Ficheux M, Ryckelynck JP, Hurault de Ligny B. Eculizumab: safety and efficacy after 17 months of treatment in a renal transplant patient with recurrent atypical hemolytic-uremic syndrome: case report. Transplant Proc 2010;42:4353–4355
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

164
Legault DJ, Boelkins MR. Successful treatment of aHUS recurrence and arrest of plasma exchange resistant TMA post-renal transplantation with the terminal complement inhibitor eculizumab. Poster 2421, 51st Meeting of the American Society of Hematology, New Orleans, LA, USA. 2009
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

165
Larrea CF, Cofan F, Oppenheimer F, Campistol JM, Escolar G, Lozano M. Efficacy of eculizumab in the treatment of recurrent atypical hemolytic-uremic syndrome after renal transplantation. Transplantation 2010;89:903–904
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

  2. In-text reference with the coordinate start=97863
    Prefix
    У всех 8 пациентов, находящиеся на длительной поддерживающей терапии экулизумабом, была сохранная функция трансплантата и ремиссия ГУС в течение периода наблюдения от 4 мес до 2 лет 5 мес. У двух пациентов, получивших разовую дозу, впоследствии, через 11 мес и 21 мес, развились рецидивы ГУС, сопровождавшиеся, в конечном итоге, потерей трансплантата
    Exact
    [162, 165]
    Suffix
    . Международные многоцентровые проспективные исследования второй фазы были проведены в 2009–2010 гг. среди взрослых и подростков (≥ 12 лет) с аГУС (первичное заболевания или посттрансплантационный рецидив) как у пациентов, резистентных к плазмотерапии (17 человек), так и чувствительных к ней (хроническая плазмотерапия) (20 человек), которых переключили с плазмотерапии на

166
Al-Akash SI, Almond PS, Savell VH Jr, Gharaybeh SI, Hogue C. Eculizumab induces longterm remission in recurrent post-transplant HUS associated with C3 gene mutation. Pediatr Nephrol 2011;26:613–619
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

167
Zimmerhackl LB, Hofer J, Cortina G, Mark W, Wurzner R, Jungraithmayr TC, Khursigara G, Kliche KO, Radauer W. Prophylactic eculizumab after renal transplantation in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2010;362:1746–1748
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95966
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики
    Exact
    [167–169]
    Suffix
    , или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

168
Weitz M, Amon O, Bassler D, Koenigsrainer A, Nadalin S. Prophylactic eculizumab prior to kidney transplantation for atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2011;26:1325–1329
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95966
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики
    Exact
    [167–169]
    Suffix
    , или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

169
Nester C, Stewart Z, Myers D, Jetton J, Nair R, Reed A, Thomas C, Smith R, Brophy P. Pre-emptive Eculizumab and Plasmapheresis for Renal Transplant in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1488–1494
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=95966
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики
    Exact
    [167–169]
    Suffix
    , или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.

170
Legendre C, Babu S, Furman RR, Sheerin NS, Cohen DJ, Gaber AO, Eitner F, Delmas Y, Loirat c, Greenbaum LA, Zimmerhackl LB. Safety and efficacy of Eculizumab in aHUS resistant to plasma Therapy: interim analysis from a Phase II trial. FC 406, 43rd Annual Meeting of the American Society of Nephrology, Denver, CO, USA. 2010. pp. 16–21
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=104055
    Prefix
    многоцентровые проспективные исследования второй фазы были проведены в 2009–2010 гг. среди взрослых и подростков (≥ 12 лет) с аГУС (первичное заболевания или посттрансплантационный рецидив) как у пациентов, резистентных к плазмотерапии (17 человек), так и чувствительных к ней (хроническая плазмотерапия) (20 человек), которых переключили с плазмотерапии на экулизумаб
    Exact
    [170, 171]
    Suffix
    . Эти исследования подтвердили, что экулизумаб ингибирует развитие ТМА у пациентов с аГУС, с обратным развитием тромбоцитопении, прекращением гемолиза и улучшением функции почек, вне зависимости от того, были они резистентны к плазмотерапии или получали её постоянно перед началом терапии экулизумабом.

171
Muus P, Legendre C, Douglas K, Hourmant M, Delmas Y, Herthelius BM, Trivelli A, Loirat C, Goodship TH, Licht C. Safety and efficacy of eculizumab in aHUS patients on chronic plasma therapy: Interim analysis of a phase II trial. Poster 1274, 43rd Annual Meeting of the American Society of Nephrology, Denver, CO, USA. 2010. pp. 16–21
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=104055
    Prefix
    многоцентровые проспективные исследования второй фазы были проведены в 2009–2010 гг. среди взрослых и подростков (≥ 12 лет) с аГУС (первичное заболевания или посттрансплантационный рецидив) как у пациентов, резистентных к плазмотерапии (17 человек), так и чувствительных к ней (хроническая плазмотерапия) (20 человек), которых переключили с плазмотерапии на экулизумаб
    Exact
    [170, 171]
    Suffix
    . Эти исследования подтвердили, что экулизумаб ингибирует развитие ТМА у пациентов с аГУС, с обратным развитием тромбоцитопении, прекращением гемолиза и улучшением функции почек, вне зависимости от того, были они резистентны к плазмотерапии или получали её постоянно перед началом терапии экулизумабом.

172
List of the various Open Label Multicenter Trials of Eculizumab In Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. http:// clinicaltrials.gov
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=105102
    Prefix
    Проспективное исследование у детей в возрасте от 1 мес до 18 лет, а также новое исследование у взрослых были начаты в конце 2010 г., включающее пациентов с первичным ГУС или с посттрансплантационным рецидивом, получавших плазмотерапию или без неё
    Exact
    [172]
    Suffix
    . В целом, эти результаты свидетельствуют о перспективе экулизумаба, как препарата, являющегося новым стандартом лечения пациентов с аГУС. 2011 г., возможно, станет переломным годом. Многие врачи, особенно педиатры, вследствие трудностей в проведении ПО у детей, считают, что экулизумаб может назначаться без предварительной плазмотерапии.

173
Emlen W, Li W, Kirschfink M. Therapeutic complement inhibition: new developments. 2010;36:660–668
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=107015
    Prefix
    Новые методы лечения на ближайшее будущее В ближайшем будущем станут доступны другие блокаторы системы комплемента, блокирующие активацию комплемента на эндотелиальной поверхности, без его блокады в жидкую фазу
    Exact
    [173]
    Suffix
    . Человеческий плазменный концентрат CFH, полученный исследователями из Laboratoire Français du Fractionnementetdes Biotechnologies, получил европейский знак Orphan Drug («“офранное” или “сиротское” лекарственное средство для лечения редкого заболевания») в январе 2007 г. и в скором времени будет доступен для клинических испытаний.

174
Fakhouri F, de Jorge EG, Brune F, Azam P, Cook HT, Pickering MC. Treatment with human complement factor H rapidly reverses renal complement deposition in factor H-deficient mice. Kidney Int 2010;78:279–286
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=107705
    Prefix
    Действие концентрата CFH было исследовано на нокаутных по Cfh-гену мышах, у которых развивались недостаточность С3 плазмы и массивные отложения С3 на гломерулярной базальной мембране. В результате действия CFH-концентрата отмечалась быстрая нормализация уровня С3 плазмы и растворение депозитов С3 на гломерулярной базальной мембра не
    Exact
    [174]
    Suffix
    . Возможно, в будущем также будет доступен рекомбинантный CFH [175, 176]. ИСХОДЫ Данные относительно прогнозов и исходов основываются, главным образом, на временных сериях, включающих пациентов, которые либо не получали плазмотерапию, или получали варианты плазмотерапии, которые в настоящее время признаны неадекватными [слишком позднее начало, недостаточно агрессивное лечение (ПИ вме

175
Schmidt CQ, Slingsby FC, Richards A, Barlow PN. Production of biologically active complement factor H in therapeutically useful quantities. Protein Expr Purif 2011;76:254–263
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=107773
    Prefix
    В результате действия CFH-концентрата отмечалась быстрая нормализация уровня С3 плазмы и растворение депозитов С3 на гломерулярной базальной мембра не [174]. Возможно, в будущем также будет доступен рекомбинантный CFH
    Exact
    [175, 176]
    Suffix
    . ИСХОДЫ Данные относительно прогнозов и исходов основываются, главным образом, на временных сериях, включающих пациентов, которые либо не получали плазмотерапию, или получали варианты плазмотерапии, которые в настоящее время признаны неадекватными [слишком позднее начало, недостаточно агрессивное лечение (ПИ вместо ПО), слишком ранее прекращение плазмотерапии].

176
Büttner-Mainik A, Parsons J, Jérôme H, Hartmann A, Lamer S, Schaaf A, Schlosser A, Zipfel PF, Reski R, Decker EL. Production of biologically active recombinant human factor H in Physcomitrella. Plant Biotechnol J 2011;9:373–383
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=107773
    Prefix
    В результате действия CFH-концентрата отмечалась быстрая нормализация уровня С3 плазмы и растворение депозитов С3 на гломерулярной базальной мембра не [174]. Возможно, в будущем также будет доступен рекомбинантный CFH
    Exact
    [175, 176]
    Suffix
    . ИСХОДЫ Данные относительно прогнозов и исходов основываются, главным образом, на временных сериях, включающих пациентов, которые либо не получали плазмотерапию, или получали варианты плазмотерапии, которые в настоящее время признаны неадекватными [слишком позднее начало, недостаточно агрессивное лечение (ПИ вместо ПО), слишком ранее прекращение плазмотерапии].

177
Loirat C, Macher MA, Elmaleh-Berges M, Kwon T, Deschênes G, Goodship TH, Majoie C, Davin JC, Blanc R, Savatovsky J, Moret J, Fremeaux-Bacchi V. Non-atheromatous arterial stenoses in atypical haemolytic uraemic syndrome associated with complement dysregulation. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3421–3425
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=109604
    Prefix
    Было замечено, что у пациентов с аГУС рецидивы осложняются сердечно-сосудистыми ишемическими явлениями [18, 41]. У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий
    Exact
    [177]
    Suffix
    , у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии [178]. Эти наблюдения позволяют предположить, что аГУС с нарушением регуляции системы комплемента может также поражать крупные сосуды, что подтверждает логику ингибирования системы комплемента анти-C5 антителами.

178
Davin JC, Majoie C, Groothoff J, Gracchi V, Bouts A, Goodship TH, Loirat C. Prevention of large-vessel stenoses in atypical hemolytic uremic syndrome associated with complement dysregulation. Pediatr Nephrol 2011;26:155–157 Перевод с английского Воронковой Е.В.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=109690
    Prefix
    У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий [177], у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии
    Exact
    [178]
    Suffix
    . Эти наблюдения позволяют предположить, что аГУС с нарушением регуляции системы комплемента может также поражать крупные сосуды, что подтверждает логику ингибирования системы комплемента анти-C5 антителами.