The 42 reference contexts in paper R. Golubev V., A. Smirnov V., Р. Голубев В., А. Смирнов В. (2017) “РАСШИРЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О МЕХАНИЗМАХ ДЕЙСТВИЯ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИХ ДИАЛИЗИРУЮЩИХ РАСТВОРОВ // EXPANDING THE FRONTIERS OF SUCCINATE-CONTAINING DIALYSATE’S EFFECTS” / spz:neicon:nefr:y:2017:i:1:p:19-24

  1. Start
    3202
    Prefix
    Некоторые результаты, полученные нами, могут послужить практическим подтверждением экспериментальных данных из литературных источников. Ввиду того, что многие аспекты биохимического действия сукцината были рассмотрены в наших предыдущих публикациях
    Exact
    [1– 5]
    Suffix
    , в этом сообщении хотелось бы прежде всего остановиться на взаимоотношениях сукцината и фактора, индуцируемого гипоксией. В соответствии с современными представлениями, сукцинат является метаболитом стресс-сигнала, в первую очередь – гипоксического [6–8].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3475
    Prefix
    Ввиду того, что многие аспекты биохимического действия сукцината были рассмотрены в наших предыдущих публикациях [1– 5], в этом сообщении хотелось бы прежде всего остановиться на взаимоотношениях сукцината и фактора, индуцируемого гипоксией. В соответствии с современными представлениями, сукцинат является метаболитом стресс-сигнала, в первую очередь – гипоксического
    Exact
    [6–8]
    Suffix
    . Схема биохимических процессов, приводящих к увеличению продукции сукцината в условиях гипоксии, представлена в статье де Кастро Фонсеки и соавт. Данный механизм адаптации клеток к гипоксии является, по всей видимости, эволюционно древним и присутствует, к примеру, в гетеротрофных тканях растений, где при недостатке кислорода также происходит альтернативный приток м
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4067
    Prefix
    Данный механизм адаптации клеток к гипоксии является, по всей видимости, эволюционно древним и присутствует, к примеру, в гетеротрофных тканях растений, где при недостатке кислорода также происходит альтернативный приток метаболитов в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл Кребса), а сам цикл претерпевает бифуркацию на «восстановительную» и «окислительную» части
    Exact
    [9]
    Suffix
    . К этому необходимо добавить, что в организме человека и животных увеличение продукции сукцината в митохондриях в условиях гипоксии, вероятно, обусловлено не только частичным обращением ЦТК и неферментативным декарбоксилированием α-кетоглутарата, но и активизацией части цикла Кребса в «прямом» направлении, а именно, стимуляцией ферментативного
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4785
    Prefix
    Как справедливо указано в статье де Кастро Фонсеки, при недостатке кислорода возникает дефицит окисленного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), необходимого для целого ряда ключевых биохимических процессов, в том числе, для функционирования ЦТК
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Однако в этих условиях α-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс может производить сукцинил-КоА, используя НАД+ , который образуется в результате превращения оксалацетата в малат (см. схему обращения цикла Кребса в статье Фонсеки), а также генерируется митохондриальными ферментами из группы диафораз [6, 11].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5115
    Prefix
    Однако в этих условиях α-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс может производить сукцинил-КоА, используя НАД+ , который образуется в результате превращения оксалацетата в малат (см. схему обращения цикла Кребса в статье Фонсеки), а также генерируется митохондриальными ферментами из группы диафораз
    Exact
    [6, 11]
    Suffix
    . Далее сукцинил-КоА-лигаза катализирует реакцию, в которой из сукцинил-КоА и АДФ (или ГДФ) образуется АТФ (ГТФ), сукцинат и КоАSH (так называемое субстратное фосфорилирование). Данный процесс частично компенсирует торможение окислительного фосфорилирования, обеспечивая потребности митохондрии в АТФ в условиях гипоксии [6, 11].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5459
    Prefix
    Далее сукцинил-КоА-лигаза катализирует реакцию, в которой из сукцинил-КоА и АДФ (или ГДФ) образуется АТФ (ГТФ), сукцинат и КоАSH (так называемое субстратное фосфорилирование). Данный процесс частично компенсирует торможение окислительного фосфорилирования, обеспечивая потребности митохондрии в АТФ в условиях гипоксии
    Exact
    [6, 11]
    Suffix
    . Вышеуказанные предположения отчасти гипотетичны, однако важно подчеркнуть, что к настоящему времени общепринятым стало понятие того, что структура и функционирование цикла Кребса не являются жестко запрограммированными, но могут существенно модулироваться для приспособления к меняющимся метаболическим потребностям.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6328
    Prefix
    Но не менее важным механизмом является стабилизация сукцинатом фактора, индуцируемого гипоксией (HIF). HIF – гетеродимер, состоящий из субъединиц HIFα (существуют изоформы HIF-1α, -2α и -3α, несколько различающиеся по структуре и функциям) и HIFβ
    Exact
    [12,13]
    Suffix
    . В условиях нормоксии HIFα быстро инактивируется ферментами из группы пролилгидроксилаз (prolyl hydroxylase domains, PHDs), из которых в тканях организма человека наиболее широко представлена изоформа PHD2.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6876
    Prefix
    Гидроксилирование HIFα требует присутствия кислорода и α-кетоглутарата; при этом происходит образование СО2 и сукцината. Гидроксилированный HIFα связывается с убиквитиновым комплексом фон Гиппеля–Линдау (pVHL-Е3убиквитинлигаза) и далее подвергается протеасомальной деградации
    Exact
    [12–14]
    Suffix
    . При недостатке кислорода замедляется захват HIFα убиквитинлигазой, в результате чего содержание HIFα в клетке возрастает. HIFα поступает в ядро клетки, где связывается с субъединицей HIFβ.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    7333
    Prefix
    Данный димер активирует целый ряд (по некоторым данным, более тысячи) генов, ответственных за продукцию сосудистых факторов роста (VEGF) и ангиогенез, метаболизм глюкозы, пролиферацию эритроцитов и других клеток
    Exact
    [6, 8]
    Suffix
    . Так, HIF активирует гликолиз, индуцируя гены, кодирующие транспортеры глюкозы (GLUT1, GLUT3), апрегулирует лактатдегидрогеназу А, которая конвертирует пируват в лактат и регенерирует NAD+ , необходимый для гликолиза, а также монокарбоксилатный транспортер 4 (MCT4), переносящий лактат за пределы клетки [14, 15].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    7674
    Prefix
    Так, HIF активирует гликолиз, индуцируя гены, кодирующие транспортеры глюкозы (GLUT1, GLUT3), апрегулирует лактатдегидрогеназу А, которая конвертирует пируват в лактат и регенерирует NAD+ , необходимый для гликолиза, а также монокарбоксилатный транспортер 4 (MCT4), переносящий лактат за пределы клетки
    Exact
    [14, 15]
    Suffix
    . HIF ингибирует пируватдегидрогеназу, замедляя тем самым конверсию пирувата в ацетил-КоА и увеличивая шунтирование пирувата из клетки. Вследствие этого происходит подавление цикла Кребса и окислительного фосфорилирования. [14].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7925
    Prefix
    HIF ингибирует пируватдегидрогеназу, замедляя тем самым конверсию пирувата в ацетил-КоА и увеличивая шунтирование пирувата из клетки. Вследствие этого происходит подавление цикла Кребса и окислительного фосфорилирования.
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Снижение интенсивности митохондриального дыхания понижает потребности митохондрий в кислороде и уменьшает образование активных форм кислорода (АФК), которые могут оказывать повреждающее действие на клеточные структуры.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8283
    Prefix
    Снижение интенсивности митохондриального дыхания понижает потребности митохондрий в кислороде и уменьшает образование активных форм кислорода (АФК), которые могут оказывать повреждающее действие на клеточные структуры. Активация HIF приводит к торможению липолиза и, соответственно, к ограничению утилизации свободных жирных кислот
    Exact
    [14]
    Suffix
    . При гликолизе на синтез одной молекулы АТФ расходуется на 35– 40% меньше кислорода, чем при окислении жирных кислот, поэтому в условиях гипоксии предпочтительным является процесс окисления глюкозы [16, 17].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8508
    Prefix
    При гликолизе на синтез одной молекулы АТФ расходуется на 35– 40% меньше кислорода, чем при окислении жирных кислот, поэтому в условиях гипоксии предпочтительным является процесс окисления глюкозы
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . Аналогичный механизм действия имеет известный препарат триметазидин из группы p-FOXингибиторов, который тормозит бета-окисление жирных кислот в митохондриях, блокируя фермент 3-кетоацил-КоА-тиолазу, что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности синтеза АТФ и одновременным уменьшением образования свободных радик
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8923
    Prefix
    механизм действия имеет известный препарат триметазидин из группы p-FOXингибиторов, который тормозит бета-окисление жирных кислот в митохондриях, блокируя фермент 3-кетоацил-КоА-тиолазу, что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности синтеза АТФ и одновременным уменьшением образования свободных радикалов
    Exact
    [3, 18, 19]
    Suffix
    . HIF увеличивает экспрессию цитохрома b (DcytB), восстанавливающего трехвалентное железо до двухвалентного, и транспортера дивалентных ионов металлов (DMT1), усиливая тем самым всасывание железа в кишечнике [20, 21].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9203
    Prefix
    HIF увеличивает экспрессию цитохрома b (DcytB), восстанавливающего трехвалентное железо до двухвалентного, и транспортера дивалентных ионов металлов (DMT1), усиливая тем самым всасывание железа в кишечнике
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    . Кофактором PHD2 является α-кетоглутарат. В ходе реакции гидроксилирования HIFα происходит, как было указано выше, образование сукцината в результате окисления и декарбоксилирования α-кетоглутарата.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    9534
    Prefix
    В ходе реакции гидроксилирования HIFα происходит, как было указано выше, образование сукцината в результате окисления и декарбоксилирования α-кетоглутарата. Сукцинат по механизму обратной связи ингибирует пролилгидроксилазы, способствуя стабилизации HIF
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Таким образом, повышение концентрации сукцината в тканях, в том числе за счет его экзогенного поступления, приводит к развертыванию всех многочисленных эффектов, обусловленных HIF (рисунок).
    (check this in PDF content)

  17. Start
    10142
    Prefix
    Так, во всех проведенных исследованиях, посвященных изучению эффектов применения сукцинатсодержащих диализирующих растворов (СДР), было отмечено достоверное, хотя и умеренное, повышение концентрации гемоглобина в крови пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом, а также гипохолестеринемический эффект
    Exact
    [1–4]
    Suffix
    . Имеющий большое клиническое значение для этой группы пациентов гипонатриемический эффект СДР, как нам представляется, также может быть HIF-опосредованным. В организме человека значительные количества натрия депонируются в соединительной ткани (преимущественно, в интерстиции кожи) путем связывания с глюкозоаминогликанами [22–24].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    10486
    Prefix
    Имеющий большое клиническое значение для этой группы пациентов гипонатриемический эффект СДР, как нам представляется, также может быть HIF-опосредованным. В организме человека значительные количества натрия депонируются в соединительной ткани (преимущественно, в интерстиции кожи) путем связывания с глюкозоаминогликанами
    Exact
    [22–24]
    Suffix
    . Стабилизация сукцинатом HIF приводит к активации ангиогенеза, в том числе, новообразованию лимфатических капилляров в интерстиции, что способствует выведению натрия из интерстициального депо в кровоток и улучшает эквилибрацию натрия в крови и межклеточной жидкости во время сеанса гемодиализа [4, 23, 24].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10807
    Prefix
    Стабилизация сукцинатом HIF приводит к активации ангиогенеза, в том числе, новообразованию лимфатических капилляров в интерстиции, что способствует выведению натрия из интерстициального депо в кровоток и улучшает эквилибрацию натрия в крови и межклеточной жидкости во время сеанса гемодиализа
    Exact
    [4, 23, 24]
    Suffix
    . Помимо этого, применение СДР можно рассматривать как своего рода гипоксическое или, точнее, псевдогипоксическое прекондиционирование. Около 30 лет назад было показано, что короткие повторные эпизоды гипоксии уменьшают клеточный ответ на недостаток кислорода и оказывают протективное в отношении последующих эпизодов ишемии действие на миокард и головной м
    (check this in PDF content)

  20. Start
    11221
    Prefix
    Около 30 лет назад было показано, что короткие повторные эпизоды гипоксии уменьшают клеточный ответ на недостаток кислорода и оказывают протективное в отношении последующих эпизодов ишемии действие на миокард и головной мозг
    Exact
    [25, 26]
    Suffix
    . Различные методики гипоксического прекондиционирования (гипобарическое, нормобарическое, гипоксическое) широко используются, в частности, в спортивной медицине [27]. Данный феномен хорошо укладывается в рамки одного из базовых принципов физиологии – гормезиса, под которым понимают стимулирующее влияние малых доз различных стрессорных факторов при наличии ингибирующего
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11396
    Prefix
    показано, что короткие повторные эпизоды гипоксии уменьшают клеточный ответ на недостаток кислорода и оказывают протективное в отношении последующих эпизодов ишемии действие на миокард и головной мозг [25, 26]. Различные методики гипоксического прекондиционирования (гипобарическое, нормобарическое, гипоксическое) широко используются, в частности, в спортивной медицине
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Данный феномен хорошо укладывается в рамки одного из базовых принципов физиологии – гормезиса, под которым понимают стимулирующее влияние малых доз различных стрессорных факторов при наличии ингибирующего эффекта в высоких дозах Схема взаимодействия сукцината и фактора, индуцируемого гипоксией (HIF).
    (check this in PDF content)

  22. Start
    12190
    Prefix
    сукцината в цитоплазме, вызванное гипоксией или экзогенным поступлением сукцината, по механизму обратной связи ингибирует пролилгидроксилазы, препятствуя гидроксилированию и последующей деградации HIF. Стабилизация и накопление HIF приводят к развертыванию указанных на рисунке эффектов. ме обструктивного ночного апноэ, который четко ассоциирован с развитием сердечно-сосудистой патологии
    Exact
    [29, 34]
    Suffix
    . Сукцинат, накопившийся в клетке во время эпизода ишемии, в условиях реоксигенации после восстановления перфузии активно окисляется с образованием большого количества АФК.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    12543
    Prefix
    Сукцинат, накопившийся в клетке во время эпизода ишемии, в условиях реоксигенации после восстановления перфузии активно окисляется с образованием большого количества АФК. «Взрывная» продукция АФК митохондриями считается одним из основных патогенных факторов ишемическо-реперфузионного повреждения
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Негативные последствия оксидативного стресса хорошо известны, однако само по себе повышение образования АФК не является его синонимом. В соответствии с современными представлениями, оксидативный стресс – не просто отклонение от нейтрального баланса между продукцией и утилизацией АФК.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    13228
    Prefix
    Концепция оксидативного стресса на сегодняшний день обязательно включает в себя дополнительные сведения о преимущественной локализации АФК (субклеточной или тканевой), химической природе АФК (свободнорадикальные или нерадикальные, такие как перекись водорода, гипохлорит, пероксинитрит и др.), данные о кинетике образования и деградации АФК
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Состояние восстановительного стресса, могущее возникать в том числе и при гипоксии, не менее (а возможно, и более) опасно для организма, чем оксидативный стресс [37]. АФК являются естественными и необходимыми сигнальными метаболитами организма [38].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    13413
    Prefix
    субклеточной или тканевой), химической природе АФК (свободнорадикальные или нерадикальные, такие как перекись водорода, гипохлорит, пероксинитрит и др.), данные о кинетике образования и деградации АФК [36]. Состояние восстановительного стресса, могущее возникать в том числе и при гипоксии, не менее (а возможно, и более) опасно для организма, чем оксидативный стресс
    Exact
    [37]
    Suffix
    . АФК являются естественными и необходимыми сигнальными метаболитами организма [38]. К примеру, показано, что при гипоксии митохондрии – один из главных источников АФК в организме – образуют кластер вблизи ядра; при этом содержание АФК в ядре увеличивается, что является необходимым условием для связывания HIF1α с VEGF-промоутером и экспрессии VEGF [39].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    13497
    Prefix
    Состояние восстановительного стресса, могущее возникать в том числе и при гипоксии, не менее (а возможно, и более) опасно для организма, чем оксидативный стресс [37]. АФК являются естественными и необходимыми сигнальными метаболитами организма
    Exact
    [38]
    Suffix
    . К примеру, показано, что при гипоксии митохондрии – один из главных источников АФК в организме – образуют кластер вблизи ядра; при этом содержание АФК в ядре увеличивается, что является необходимым условием для связывания HIF1α с VEGF-промоутером и экспрессии VEGF [39].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    13799
    Prefix
    К примеру, показано, что при гипоксии митохондрии – один из главных источников АФК в организме – образуют кластер вблизи ядра; при этом содержание АФК в ядре увеличивается, что является необходимым условием для связывания HIF1α с VEGF-промоутером и экспрессии VEGF
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Физические упражнения являются зачастую недооцениваемым, но доказанно эффективным методом профилактики и лечения десятков болезней [40]. Так, регулярные физические нагрузки снижают резистентность к инсулину и увеличивают продолжительность жизни больных с сахарным диабетом 2-го типа, несмотря на то, что при физических упражнениях происходит усиленная выработка АФК [28
    (check this in PDF content)

  28. Start
    13942
    Prefix
    – один из главных источников АФК в организме – образуют кластер вблизи ядра; при этом содержание АФК в ядре увеличивается, что является необходимым условием для связывания HIF1α с VEGF-промоутером и экспрессии VEGF [39]. Физические упражнения являются зачастую недооцениваемым, но доказанно эффективным методом профилактики и лечения десятков болезней
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Так, регулярные физические нагрузки снижают резистентность к инсулину и увеличивают продолжительность жизни больных с сахарным диабетом 2-го типа, несмотря на то, что при физических упражнениях происходит усиленная выработка АФК [28].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    14200
    Prefix
    Так, регулярные физические нагрузки снижают резистентность к инсулину и увеличивают продолжительность жизни больных с сахарным диабетом 2-го типа, несмотря на то, что при физических упражнениях происходит усиленная выработка АФК
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Более того, назначение антиоксидантов ослабляет или даже полностью исключает этот протективный эффект [41]. Таким образом, кратковременное увеличение продукции АФК за счет окисления накопившегося во время эпизода ишемии сукцината может являться не только неизбежной платой за выживание клеток в условиях гипоксии, но и адаптационным механизмом.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    14318
    Prefix
    Так, регулярные физические нагрузки снижают резистентность к инсулину и увеличивают продолжительность жизни больных с сахарным диабетом 2-го типа, несмотря на то, что при физических упражнениях происходит усиленная выработка АФК [28]. Более того, назначение антиоксидантов ослабляет или даже полностью исключает этот протективный эффект
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Таким образом, кратковременное увеличение продукции АФК за счет окисления накопившегося во время эпизода ишемии сукцината может являться не только неизбежной платой за выживание клеток в условиях гипоксии, но и адаптационным механизмом.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    14676
    Prefix
    Таким образом, кратковременное увеличение продукции АФК за счет окисления накопившегося во время эпизода ишемии сукцината может являться не только неизбежной платой за выживание клеток в условиях гипоксии, но и адаптационным механизмом. Сукцинат (точнее, сукцинил-КоА) принимает активное участие в процессах посттрансляцион
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Наиболее известный пример гормезиса – позитивное действие малых доз радиации (радоновые ванны и проч.), в то время как высокие дозы вызывают лучевую болезнь. Одним из ключевых механизмов реализации протективного действия гипоксического прекондиционирования считают активацию HIF.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    15200
    Prefix
    При этом существует предположение, что ответ на длительную гипоксию отличается от такового при кратковременной преходящей гипоксии, поскольку в этих двух ситуациях индуцируются разные наборы генов
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Таким образом, необходимыми условиями для проявления защитного эффекта являются кратковременность и повторность эпизодов гипоксии, т.е. чередование состояний гипоксии и реоксигенации, а также надлежащая (не низкая и не чрезмерная) интенсивность воздействия [27].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    15473
    Prefix
    Таким образом, необходимыми условиями для проявления защитного эффекта являются кратковременность и повторность эпизодов гипоксии, т.е. чередование состояний гипоксии и реоксигенации, а также надлежащая (не низкая и не чрезмерная) интенсивность воздействия
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Эти условия соблюдаются при использовании СДР, когда больной подвергается воздействию умеренных доз сукцината (по нашим данным, за сеанс гемодиализа в кровоток поступает в среднем около 1 г сукцината [5]) три раза в неделю по 4–5 ч во время сеансов гемодиализа.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    15697
    Prefix
    Эти условия соблюдаются при использовании СДР, когда больной подвергается воздействию умеренных доз сукцината (по нашим данным, за сеанс гемодиализа в кровоток поступает в среднем около 1 г сукцината
    Exact
    [5]
    Suffix
    ) три раза в неделю по 4–5 ч во время сеансов гемодиализа. Феномен гипоксического прекондиционирования может дополнять описанные нами ранее механизмы противоишемического (уменьшение суммарной длительности эпизодов депрессии сегмента ST по данным 24-часового кардиомониторирования) и антиаритмического действия СДР [1, 2, 5].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    16026
    Prefix
    Феномен гипоксического прекондиционирования может дополнять описанные нами ранее механизмы противоишемического (уменьшение суммарной длительности эпизодов депрессии сегмента ST по данным 24-часового кардиомониторирования) и антиаритмического действия СДР
    Exact
    [1, 2, 5]
    Suffix
    . Необходимо также помнить, что одни и те же молекулярные механизмы могут обусловливать как защитные, так и патогенные эффекты. Так, в настоящее время продолжаются клинические исследования нового класса противоанемических лекарственных препаратов (роксадустат, дапродустат, молидустат и др.), механизм действия которых основан на стабилизации HIF [8].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    16419
    Prefix
    Так, в настоящее время продолжаются клинические исследования нового класса противоанемических лекарственных препаратов (роксадустат, дапродустат, молидустат и др.), механизм действия которых основан на стабилизации HIF
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Уже полученные данные не только показали эффективность этих препаратов в отношении коррекции анемии, но и продемонстрировали ряд прогнозируемых преимуществ, таких как улучшение биодоступности железа и положительное влияние на липидный профиль, перед используемыми с этой целью другими медикаментозными средствами [13, 30, 31].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    16752
    Prefix
    Уже полученные данные не только показали эффективность этих препаратов в отношении коррекции анемии, но и продемонстрировали ряд прогнозируемых преимуществ, таких как улучшение биодоступности железа и положительное влияние на липидный профиль, перед используемыми с этой целью другими медикаментозными средствами
    Exact
    [13, 30, 31]
    Suffix
    . В то же самое время проходят испытания ингибиторы HIF уже в качестве противоопухолевых препаратов, поскольку HIF-зависимые механизмы принимают непосредственное участие в процессах канцерогенеза и метастазирования злокачественных опухолей [32, 33].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    17017
    Prefix
    В то же самое время проходят испытания ингибиторы HIF уже в качестве противоопухолевых препаратов, поскольку HIF-зависимые механизмы принимают непосредственное участие в процессах канцерогенеза и метастазирования злокачественных опухолей
    Exact
    [32, 33]
    Suffix
    . Молекулярные механизмы, лежащие в основе гипоксического прекондиционирования, во многом соответствуют имеющим место при синдроной модификации белков (реакции сукцинилирования).
    (check this in PDF content)

  39. Start
    17577
    Prefix
    Сукцинилирование нужно отличать от сукцинирования, т.е. образования 2-сукциноцистеина из цистеина и фумарата. Образующаяся при этом тиоэфирная связь является весьма стабильной в отличие от обратимых реакций сукцинилирования и ацетилирования по лизиновым остаткам белков
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Биологические и клинические эффекты сукцинилирования протеинов находятся в стадии изучения. Имеющиеся на данный момент свидетельства неоднозначны: с одной стороны, высокий уровень сукцинилирования обнаружен в раковых клетках [6, 43], с другой – выявлено гипосукцинилирование протеинов в различных тканях головного мозга при болезни Альцгейме
    (check this in PDF content)

  40. Start
    17842
    Prefix
    Биологические и клинические эффекты сукцинилирования протеинов находятся в стадии изучения. Имеющиеся на данный момент свидетельства неоднозначны: с одной стороны, высокий уровень сукцинилирования обнаружен в раковых клетках
    Exact
    [6, 43]
    Suffix
    , с другой – выявлено гипосукцинилирование протеинов в различных тканях головного мозга при болезни Альцгеймера [44]. По-видимому, можно провести аналогию с более хорошо изученным феноменом ацетилирования белков, за счет которого регулируется множество процессов в клетках, в том числе, экспрессия генов, и сукцинилирование также является важным регуляторным мех
    (check this in PDF content)

  41. Start
    17980
    Prefix
    Имеющиеся на данный момент свидетельства неоднозначны: с одной стороны, высокий уровень сукцинилирования обнаружен в раковых клетках [6, 43], с другой – выявлено гипосукцинилирование протеинов в различных тканях головного мозга при болезни Альцгеймера
    Exact
    [44]
    Suffix
    . По-видимому, можно провести аналогию с более хорошо изученным феноменом ацетилирования белков, за счет которого регулируется множество процессов в клетках, в том числе, экспрессия генов, и сукцинилирование также является важным регуляторным механизмом.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    18590
    Prefix
    Об этом свидетельствует, например, то, что уровень сукцинилирования, также как и ацетилирования, контролирует фермент из группы гистоновых деацетилаз – сиртуин 5, а также широкая распространенность сукцинилирования: по имеющимся данным, сукцинилировано около 25% митохондриальных белков в клетках животных
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Таким образом, сукцинат – не только лиганд GPR91. Сукцинат-зависимый ответ на гипоксию реализуется с помощью целого ряда биохимических процессов. Сукцинат – стабилизатор фактора, индуцируемого гипоксией.
    (check this in PDF content)