The 55 reference contexts in paper A. Vatazin V., A. Kildjushevskiy, V. Fedulkina A., A. Faenko P., А. Ватазин В., А. Кильдюшевский В., В. Федулкина А., А. Фаенко П (2017) “МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ // RENAL ALLOGRAFT REJECTION MECHANISMS AND IMMUNOTOLERANCE” / spz:neicon:nefr:y:2016:i:6:p:33-41

  1. Start
    1510
    Prefix
    Key words: causes and mechanisms of allograft rejection, immune tolerance, kidney transplantation. ВВЕДЕНИЕ Одной из главных и постоянных проблем при аллотрансплантации трупной почки (АТТП) попрежнему остается риск отторжения почечного аллотрансплантата (ПАТ)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Приблизительно 5–10% реципиентов в течение 1 года после пересадки почки возвращаются к программам гемодиализа в связи с дисфункцией трансплантата [2], а с удлинением времени после трансплантации таких пациентов становится все больше [3].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    1667
    Prefix
    ВВЕДЕНИЕ Одной из главных и постоянных проблем при аллотрансплантации трупной почки (АТТП) попрежнему остается риск отторжения почечного аллотрансплантата (ПАТ) [1]. Приблизительно 5–10% реципиентов в течение 1 года после пересадки почки возвращаются к программам гемодиализа в связи с дисфункцией трансплантата
    Exact
    [2]
    Suffix
    , а с удлинением времени после трансплантации таких пациентов становится все больше [3]. Поэтому представляется крайне важным обеспечить сохранность и максимальную эффективность функционирования ПАТ.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    1755
    Prefix
    Приблизительно 5–10% реципиентов в течение 1 года после пересадки почки возвращаются к программам гемодиализа в связи с дисфункцией трансплантата [2], а с удлинением времени после трансплантации таких пациентов становится все больше
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Поэтому представляется крайне важным обеспечить сохранность и максимальную эффективность функционирования ПАТ. На современном этапе развития трансплантологии иммуносупрессия является безальтернативным методом предупреждения и лечения реакции отторжения.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    2147
    Prefix
    На современном этапе развития трансплантологии иммуносупрессия является безальтернативным методом предупреждения и лечения реакции отторжения. Совершенствование схем и протоколов иммуносупрессии помогло снизить риск развития данного осложнения
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Однако это полностью не решило проблему отторжения, а токсичность и побочные эффекты, связанные с приемом иммуносупрессантов, вынуждают производить поиск новых препаратов и методов лечения, основанных на глубоком изучении иммунологических механизмов отторжения ПАТ и формирования толерантности к пересаженному органу.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    3053
    Prefix
    Во многом благодаря исследованиям приживления и отторжения пересаженных тканей в животных моделях были открыты молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ или MHC), кодирование которого располагается в гене на коротком плече 6-й хромосомы
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Продукты генов – антигены или молекулы MHC обладают крайне выраженным полиморфизмом [7]. Обнаружено, что при сингенных пересадках, например, при пересадках тканей между однояйцевыми близнецами, которые имеют одинаковые молекулы MHC, как правило, отторжения не происходит.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    3155
    Prefix
    Во многом благодаря исследованиям приживления и отторжения пересаженных тканей в животных моделях были открыты молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ или MHC), кодирование которого располагается в гене на коротком плече 6-й хромосомы [6]. Продукты генов – антигены или молекулы MHC обладают крайне выраженным полиморфизмом
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Обнаружено, что при сингенных пересадках, например, при пересадках тканей между однояйцевыми близнецами, которые имеют одинаковые молекулы MHC, как правило, отторжения не происходит.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    3555
    Prefix
    Обнаружено, что при сингенных пересадках, например, при пересадках тканей между однояйцевыми близнецами, которые имеют одинаковые молекулы MHC, как правило, отторжения не происходит. В то время как при аллогенных трансплантациях, когда донор и реципиент различаются по антигенам MHC, отсутствие приема иммуносупрессии приведет к неминуемому отторжению
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Существуют три типа молекул MHC: класса I, II и III. У людей гены MHC называются генами лейкоцитарных антигенов человека (human leukocyte antigen – HLA). В их состав входят следующие гены (рис. 1): • класс I – HLA-A, HLA-B и HLA-C; • класс II – HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR; • класс III – C4a, C2, С4b, Bf.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4308
    Prefix
    Молекулы MHC II класса обнаруживаются только на специализированных антигенпрезентирующих клетках (АПК), к которым относятся дендритные клетки, В-лимфоциты и макрофаги, они связывают пептиды длиной 13–30 аминокислот
    Exact
    [9]
    Suffix
    . К тому же экспрессия антигенов MHC значительно увеличивается под действием цитокинов – интерферона-γ (ИФНγ) и фактора некроза опухолей (ФНОα), что безусловно играет важную роль в развитии иммунологической реакции [10].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    4538
    Prefix
    К тому же экспрессия антигенов MHC значительно увеличивается под действием цитокинов – интерферона-γ (ИФНγ) и фактора некроза опухолей (ФНОα), что безусловно играет важную роль в развитии иммунологической реакции
    Exact
    [10]
    Suffix
    . К продуктам генов MHC III класса относят некоторые компоненты системы комплемента, ФНО-α, белки теплового шока и др. Они не играют существенной роли в реакциях тканевой несовместимости.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    4847
    Prefix
    К продуктам генов MHC III класса относят некоторые компоненты системы комплемента, ФНО-α, белки теплового шока и др. Они не играют существенной роли в реакциях тканевой несовместимости. Молекулы MHC имеют две существенные особенности, использующиеся в трансплантационной иммунологии
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Первая особенность заключается в том, что всякий локус в молекуле MHC полиморфен. Различий в молекулах HLA-A1 и HLA-A2 вполне достаточно для запуска реакции отторжения. Совокупность разных молекул MHC (аллелей), экспрессируемых одной хромосомой, называется гаплотипом.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6511
    Prefix
    О минорных антигенах человека известно очень мало, однако существуют сообщения, что несовпадение по данной Рис. 1. Главный комплекс гистосовместимости с локализацией в 6-й хромосоме. системе антигенов у однояйцовых близнецов приводит к отторжению трансплантата
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Основная функция MHC – участие в инициации Т-клеточного иммунного ответа через распознавание Т-клеточным рецептором комплекса MHC-пептид [12]. Трансплантированные органы экспрессируют молекулы MHC донора, в результате чего происходит распознавание аллоантигенов трансплантата по двум путям (рис. 3) [8].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6672
    Prefix
    Главный комплекс гистосовместимости с локализацией в 6-й хромосоме. системе антигенов у однояйцовых близнецов приводит к отторжению трансплантата [11]. Основная функция MHC – участие в инициации Т-клеточного иммунного ответа через распознавание Т-клеточным рецептором комплекса MHC-пептид
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Трансплантированные органы экспрессируют молекулы MHC донора, в результате чего происходит распознавание аллоантигенов трансплантата по двум путям (рис. 3) [8]. При снижении экспрессии MHC I класса на ядросодержащих клетках происходит их узнавание NK-клетками с последующим их цитолизом или апоптозом.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6850
    Prefix
    Основная функция MHC – участие в инициации Т-клеточного иммунного ответа через распознавание Т-клеточным рецептором комплекса MHC-пептид [12]. Трансплантированные органы экспрессируют молекулы MHC донора, в результате чего происходит распознавание аллоантигенов трансплантата по двум путям (рис. 3)
    Exact
    [8]
    Suffix
    . При снижении экспрессии MHC I класса на ядросодержащих клетках происходит их узнавание NK-клетками с последующим их цитолизом или апоптозом. Прямое распознавание происходит через взаимодействие Т-клеток реципиента и аллогенных молекул MHC, экспрессированных на донорских клетках.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    7532
    Prefix
    Такое взаимодействие объясняется молекулярной мимикрией, т.е. аллогенные MHC напоминают собственные молекулы MHC, поэтому пептид, который они презентируют, легко распознается Т-клетками реципиента. При этом в распознавании Т-клеточным рецептором может участвовать не только пептид, погруженный в молекулу MHC, но также и часть донорской молекулы MHC
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В непрямом или косвенном пути Т-клетки реципиента распознают чужеродный антиген через собственные АПК, которые презентируют подвергшиеся катаболизму молекулы MHC донора. В целом косвенный путь похож на нормальный процесс представления бактериального антигена [14].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7824
    Prefix
    В непрямом или косвенном пути Т-клетки реципиента распознают чужеродный антиген через собственные АПК, которые презентируют подвергшиеся катаболизму молекулы MHC донора. В целом косвенный путь похож на нормальный процесс представления бактериального антигена
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Полагают, что прямой путь может быть ответствен за развитие острого отторжения, в то время как косвенный путь играет доминирующую роль в процессе хронического отторжения [15]. В реакции клеточного отторжения основное участие принимают два типа клеток CD8 и CD4 Т-клетки.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8006
    Prefix
    В целом косвенный путь похож на нормальный процесс представления бактериального антигена [14]. Полагают, что прямой путь может быть ответствен за развитие острого отторжения, в то время как косвенный путь играет доминирующую роль в процессе хронического отторжения
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В реакции клеточного отторжения основное участие принимают два типа клеток CD8 и CD4 Т-клетки. CD4-клетки, так называемые Т-хелперные клетки, считаются наиболее важными в инициации и регуляции отторжения трансплантата.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8580
    Prefix
    Независимо от пути распознавания молекулы MHC активированные Т-хелперные клетки делятся и выделяют различные цитокины, которые служат как факторами роста, так и факторами активации CD8 цитотоксических Т-клеток, В-клеток и макрофагов, которые вызывают разрушение трансплантата
    Exact
    [16]
    Suffix
    . CD8 Т-цитотоксические также способны к секреции цитокинов, однако этой секреции без влияния Т-хелперных клеток недостаточно для запуска отторжения [17]. Основная функция CD8-клеток – прямой лизис клеток донора.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    8754
    Prefix
    клетки делятся и выделяют различные цитокины, которые служат как факторами роста, так и факторами активации CD8 цитотоксических Т-клеток, В-клеток и макрофагов, которые вызывают разрушение трансплантата [16]. CD8 Т-цитотоксические также способны к секреции цитокинов, однако этой секреции без влияния Т-хелперных клеток недостаточно для запуска отторжения
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Основная функция CD8-клеток – прямой лизис клеток донора. Активированные макрофаги и Т-хелперные клетки сами по себе способны привести к отторжению трансплантата через развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    9167
    Prefix
    Активированные макрофаги и Т-хелперные клетки сами по себе способны привести к отторжению трансплантата через развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа. В-клетки ответственны за выработку антител, которые, связываясь со своим специфическим антигеном, принимают участие в развитие гуморального отторжения
    Exact
    [18]
    Suffix
    . В инициации иммунологической реакции, помимо взаимодействия Т-клеточного рецептора с молекулой MHC и ее пептидом, принимают участие большой ряд молекул коактивации (рис. 4.) [19]. Полная активация Т-клеток возможна только при взаимодействии и работе двух отдельных, но синергетических сигналов.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    9360
    Prefix
    В-клетки ответственны за выработку антител, которые, связываясь со своим специфическим антигеном, принимают участие в развитие гуморального отторжения [18]. В инициации иммунологической реакции, помимо взаимодействия Т-клеточного рецептора с молекулой MHC и ее пептидом, принимают участие большой ряд молекул коактивации (рис. 4.)
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Полная активация Т-клеток возможна только при взаимодействии и работе двух отдельных, но синергетических сигналов. Первый сигнал заключается в том, что поставляемые через Т-клеточный рецептор антигены представляют себя и несут ответственность за специфичность иммунного ответа.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    9980
    Prefix
    Второй, или костимуляторный, сигнал – антигеннеспецифический, однако от него зависит характер направленности иммунного ответа. Многие Т-клеточные молекулы могут служить в качестве рецепторов для костимуляторных сигналов. Вместе с тем, наибольшее значение имеют молекулы CD28/CTLA-4/B7
    Exact
    [20]
    Suffix
    . CD28 имеет два известных лиганда B7-1 (CD80) и В7-2 (CD86), оба из которых экспрессированы, прежде всего, на активированных АПК [19]. Помимо этого, Т-клетки также презентируют CTLA-4 (цитотоксический Т – лимфоцитарный антиген), молекулу, структурно схожую с CD28, которая способна связывать B7-1 и В7-2.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    10126
    Prefix
    Вместе с тем, наибольшее значение имеют молекулы CD28/CTLA-4/B7 [20]. CD28 имеет два известных лиганда B7-1 (CD80) и В7-2 (CD86), оба из которых экспрессированы, прежде всего, на активированных АПК
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Помимо этого, Т-клетки также презентируют CTLA-4 (цитотоксический Т – лимфоцитарный антиген), молекулу, структурно схожую с CD28, которая способна связывать B7-1 и В7-2. Однако в отличие от CD28 CTLA-4 передает тормозящий сигнал, который вызывает прекращение иммунного ответа [21].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    10431
    Prefix
    Помимо этого, Т-клетки также презентируют CTLA-4 (цитотоксический Т – лимфоцитарный антиген), молекулу, структурно схожую с CD28, которая способна связывать B7-1 и В7-2. Однако в отличие от CD28 CTLA-4 передает тормозящий сигнал, который вызывает прекращение иммунного ответа
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Рис. 2. Кодоминантное наследование генов системы HLA. Покоящиеся Т-клетки постоянно экспрессируют CD28, хотя и в значительно меньшем количестве без предварительной стимуляции, в то же время покоящиеся АПК не презентируют молекулы B7 [22].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    10728
    Prefix
    Кодоминантное наследование генов системы HLA. Покоящиеся Т-клетки постоянно экспрессируют CD28, хотя и в значительно меньшем количестве без предварительной стимуляции, в то же время покоящиеся АПК не презентируют молекулы B7
    Exact
    [22]
    Suffix
    . В течение шести часов после активации АПК экспрессируют молекулы B7-2, а через 48–72 ч – молекулу B7-1. Молекулы B7-1 и В7-2 могут связаться как с CD28, обеспечивая активацию иммунного ответа, так и с CTLA-4, вызывая тормозной сигнал.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    11277
    Prefix
    CTLA-4, обладая большей авидностью к коактивационным молекулам, связывает молекулы В7 с большим сродством, чем CD28, поэтому при снижении экспрессии молекулы CD28 тормозное взаимодействие CTLA-4/B7 в конечном итоге преобладает, что ведет к прекращению иммунного ответа
    Exact
    [19–22]
    Suffix
    . Помимо основного пути передачи второго костимуляционного сигнала CD28/B7, существуют и вспомогательные пути, которые реализуются через парное взаимодействие дополнительных молекул на мембранах Т-хелперных лимфоцитов и АПК.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    11718
    Prefix
    костимуляционного сигнала CD28/B7, существуют и вспомогательные пути, которые реализуются через парное взаимодействие дополнительных молекул на мембранах Т-хелперных лимфоцитов и АПК. При активации костимуляционного пути CD40-CD40L повышается экспрессия молекул B7 на АПК и усиливается выделение провоспалительных цитокинов, которые активируют Т-клетки
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Если в качестве АПК выступает В-клетка, то, помимо передачи дополнительного костимуляционного сигнала на Т-хелпер, активация CD40-CD40L-пути влияет и на сам В-лимфоцит. В результате такого взаимодействия происходит интенсивный обмен информацией между клетками с последующей стимуляцией АПК, т.е. самого В-лимфоцита [23, 24].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    12072
    Prefix
    Если в качестве АПК выступает В-клетка, то, помимо передачи дополнительного костимуляционного сигнала на Т-хелпер, активация CD40-CD40L-пути влияет и на сам В-лимфоцит. В результате такого взаимодействия происходит интенсивный обмен информацией между клетками с последующей стимуляцией АПК, т.е. самого В-лимфоцита
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . Еще одним путем костимуляции Т- и В-клеток является взаимодействие молекул ICOS (Inducible T-cell COStimulator, CD278) с его лигандом ICOSL. ICOS является гомологом CD28, но экспрессируется только на активированных Т-клетках, в большей мере на T-хелперных клетках 2-го типа.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    12881
    Prefix
    Т-клеток по пути ICOS-В7h стимулирует пролиферацию клеток и выделение цитокинов. Поскольку ICOS экспрессируется также и В-клетками, активация этого пути передачи сигнала может сопровождаться продукцией антител
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Взаимодействие молекул OX40 (CD134) и OX40L (CD252) является важным костимуляционным сигналом для Т-клеток, сравнимым по значимости с CD28-B7, и имеет ключевое значение для формирования CD4 аллореактивных клеток памяти.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    13346
    Prefix
    Активация OX40-OX40L-пути, подобно пути CD40-CD40L, приводит к двунаправленной стимуляции клеток: активации и стимуляции пролиферации Т-клеток и повышению продукции провоспалительных цитокинов АПК
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Сигнальные пути OX40-OX40L, CD40-CD40L играют важную роль в CD28-B7-независимой активации Т-клеток. При блокаде этих путей значительно уменьшается степень повреждения аллотрансплантата [26].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    13547
    Prefix
    -OX40L-пути, подобно пути CD40-CD40L, приводит к двунаправленной стимуляции клеток: активации и стимуляции пролиферации Т-клеток и повышению продукции провоспалительных цитокинов АПК [24]. Сигнальные пути OX40-OX40L, CD40-CD40L играют важную роль в CD28-B7-независимой активации Т-клеток. При блокаде этих путей значительно уменьшается степень повреждения аллотрансплантата
    Exact
    [26]
    Suffix
    . При отсутствии костимуляторных сигналов Т-клетки, сталкиваясь с антигеном, подвергаются неудачной активации. Они не вырабатывают заметного количества цитокинов и не делятся, а вместо этого перестают отвечать на запросы соответствующей стимуляции на срок до нескольких недель, т.е. возникает анергия [27], или подвергаются запрограммированной клеточной смерти –
    (check this in PDF content)

  31. Start
    13882
    Prefix
    Они не вырабатывают заметного количества цитокинов и не делятся, а вместо этого перестают отвечать на запросы соответствующей стимуляции на срок до нескольких недель, т.е. возникает анергия
    Exact
    [27]
    Suffix
    , или подвергаются запрограммированной клеточной смерти – апоптозу [19, 23]. Помимо молекулы CTLA-4, тормозящим пролиферацию и активацию Т-клеток обладает белок PD-1 (CD279), имеющий два лиганда – PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L1 (B7-DC, CD273).
    (check this in PDF content)

  32. Start
    13957
    Prefix
    Они не вырабатывают заметного количества цитокинов и не делятся, а вместо этого перестают отвечать на запросы соответствующей стимуляции на срок до нескольких недель, т.е. возникает анергия [27], или подвергаются запрограммированной клеточной смерти – апоптозу
    Exact
    [19, 23]
    Suffix
    . Помимо молекулы CTLA-4, тормозящим пролиферацию и активацию Т-клеток обладает белок PD-1 (CD279), имеющий два лиганда – PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L1 (B7-DC, CD273). Активация данного сигнального пути ингибирует пролиферацию и продукцию цитокинов антигенспецифичных CD4- и CD8-клеток.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    14518
    Prefix
    Выраженность ингибирующего действия этих молекул зависит от наличия других костимуляционных сигналов, в частности CD28-В7. Блокирование этого сигнального пути ускоряет отторжение ПАТ, введение же PD-L1-Ig тормозит реакцию отторжения
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Процессы передачи сигналов молекулярных взаимодействий между АПК и Т-клетками весьма многогранны, в зависимости от их результата происходят дальнейшая активация и дифференцировка или анергия и апоптоз Т- и В-лимфоцитов, а также других клеток, участвующих в развитии реакции отторжения ПАТ [19, 23, 24].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    14837
    Prefix
    Процессы передачи сигналов молекулярных взаимодействий между АПК и Т-клетками весьма многогранны, в зависимости от их результата происходят дальнейшая активация и дифференцировка или анергия и апоптоз Т- и В-лимфоцитов, а также других клеток, участвующих в развитии реакции отторжения ПАТ
    Exact
    [19, 23, 24]
    Suffix
    . Некоторые современные иммуносупрессивные препараты направлены на блокирование одного из костимуляционных путей, к примеру, введение CTLA-4Ig (Белатасепт) нарушает взаимодействие между молекулами B7-CTLA-4, тем самым предотвращая отторжение [29].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    15124
    Prefix
    Некоторые современные иммуносупрессивные препараты направлены на блокирование одного из костимуляционных путей, к примеру, введение CTLA-4Ig (Белатасепт) нарушает взаимодействие между молекулами B7-CTLA-4, тем самым предотвращая отторжение
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Другие препараты воздействуют на внутриклеточные процессы активации Т-клеток. Ингибиторы кальцинейрина (такролимус, циклоспорин) прерывают дефосфорилирование NFAT (ядерного фактора активированных Т-клеток), благодаря чему NFAT не перемещается из цитоплазмы в ядро и не происходит синтез провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-2 [30].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    15479
    Prefix
    Ингибиторы кальцинейрина (такролимус, циклоспорин) прерывают дефосфорилирование NFAT (ядерного фактора активированных Т-клеток), благодаря чему NFAT не перемещается из цитоплазмы в ядро и не происходит синтез провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-2
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Применяемые в настоящее время иммунодепрессанты обладают исключительно мощным, блокирующим отторжение действием, однако не один из них не является антигенспецифическим [31].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    15677
    Prefix
    дефосфорилирование NFAT (ядерного фактора активированных Т-клеток), благодаря чему NFAT не перемещается из цитоплазмы в ядро и не происходит синтез провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-2 [30]. Применяемые в настоящее время иммунодепрессанты обладают исключительно мощным, блокирующим отторжение действием, однако не один из них не является антигенспецифическим
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Именно поэтому при тотальной иммунсупрессии снижается устойчивость к инфекциям. Иммунологическая толерантность Иммунологическая толерантность – состояние ареактивности в отношение того или иного антигена, которое возникает в результате предшествующего контакта с этим антигеном [32].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    15985
    Prefix
    Иммунологическая толерантность Иммунологическая толерантность – состояние ареактивности в отношение того или иного антигена, которое возникает в результате предшествующего контакта с этим антигеном
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Активно функционирующие механизмы толерантности жизненно необходимы в процессе развития организма, так как они предотвращают развитие иммунных реакций против собственных антигенов и многих других безвредных антигенов, попадающих в организм с воздухом, пищей и т.д.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    16393
    Prefix
    функционирующие механизмы толерантности жизненно необходимы в процессе развития организма, так как они предотвращают развитие иммунных реакций против собственных антигенов и многих других безвредных антигенов, попадающих в организм с воздухом, пищей и т.д. Достичь поставленной цели помогают механизмы центральной и периферической толерантности (рис. 5)
    Exact
    [31–33]
    Suffix
    . В тимусе происходит формирование Т-клеток из клеток-предшественников с еще неперестроенными генами Т-клеточных рецепторов. В процессе развития лимфоцитов в тимусе эти гены подвергаются перестройке, после чего Т-клетки начинают экспрессировать Т-клеточный рецептор (ТкР), способный распознавать пептиды в связывающей их полости молекул MHC на АПК.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    17075
    Prefix
    На этапе созревания лимфоцитов в тимусе образуются большое количество Т-клеток с дефектным ТкР, обладающим аутореактивными свойствами. Такие клетки подвергаются отрицательной селекции и, в конечном счете, погибают в результате запуска различных механизмов апоптоза
    Exact
    [34, 35]
    Suffix
    . Процесс отрицательной селекции в тимусе несовершенен, поэтому часть аутореактивных Т-клеток все же попадают в пул периферических лимфоцитов. Предотвращение развития аутоиммунных реакций поддерживается механизмами периферической, или посттимической, толерантности.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    17520
    Prefix
    Предотвращение развития аутоиммунных реакций поддерживается механизмами периферической, или посттимической, толерантности. Активно функционирующими механизмами формирования периферической толерантности Т-клеток являются клональная делеция, анергия и супрессия
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Клетки могут стать неотвечающими, получив опосредованный ТкР-сигнал. Подавление их функции может происходить в результате снижении экспрессии ТкР и корецепторных молекул [24].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    17763
    Prefix
    Активно функционирующими механизмами формирования периферической толерантности Т-клеток являются клональная делеция, анергия и супрессия [36]. Клетки могут стать неотвечающими, получив опосредованный ТкР-сигнал. Подавление их функции может происходить в результате снижении экспрессии ТкР и корецепторных молекул
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Аннергия Т-лимфоцитов легко демонстрируется в опытах in vitro и in vivo на некоторых животных моделях [37, 38]. Стимулирование ТкР в отсутствие костимуляционных сигналов приводит к анергии Т-лимфоцитов, однако стоит устранить это отсутствие, например, при стимулировании Т-клеток посредством ИЛ-2 развивается иммунная реакция [39].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    17886
    Prefix
    Подавление их функции может происходить в результате снижении экспрессии ТкР и корецепторных молекул [24]. Аннергия Т-лимфоцитов легко демонстрируется в опытах in vitro и in vivo на некоторых животных моделях
    Exact
    [37, 38]
    Suffix
    . Стимулирование ТкР в отсутствие костимуляционных сигналов приводит к анергии Т-лимфоцитов, однако стоит устранить это отсутствие, например, при стимулировании Т-клеток посредством ИЛ-2 развивается иммунная реакция [39].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    18119
    Prefix
    Стимулирование ТкР в отсутствие костимуляционных сигналов приводит к анергии Т-лимфоцитов, однако стоит устранить это отсутствие, например, при стимулировании Т-клеток посредством ИЛ-2 развивается иммунная реакция
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Для поддержания толерантности к собственным антигенам и гомеостаза иммунной системы имеет значение клональная делеция Т-клеток вне тимуса, когда после активации антигеном большинство аутореактивных клеток погибают в результате апоптоза.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    18783
    Prefix
    Взаимодействие рецептора Fas (CD95) с его лигандом FasL запускает последующую цепь передачи сигналов, которая активирует ИЛ-1β-конвертирующие ферментоподобные протеазы, вызывающие апоптоз
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Молекула FasL может как экспрессироваться на активированных Т-клетках, обуславливая непосредственное межклеточное взаимодействие по принципу «братоубийства», так и находиться в растворимой форме, запуская аутокринный механизм апоптоза (рис. 6).
    (check this in PDF content)

  46. Start
    19288
    Prefix
    Рецептор PD-1 имеет два лиганда PD-L1 и PD-L2, при его активации запускается двойной механизм стимулирования апаптоза, с одной стороны, вызывая гибель Т-эффекторных клеток, с другой – ингибирование апоптоза Т-супрессорных клеток
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Молекула CTLA-4 также играет важную роль как отрицательный регулятор, в результате чего ее Рис. 5. Механизмы толерантности. Рис. 6. Роль Fas-системы в гибели Т-клеток. взаимодействие с молекулой B7 на поверхности АПК может прервать клеточный цикл деления Т-клетки и вызвать ее гибель или анергию [42].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    19647
    Prefix
    Механизмы толерантности. Рис. 6. Роль Fas-системы в гибели Т-клеток. взаимодействие с молекулой B7 на поверхности АПК может прервать клеточный цикл деления Т-клетки и вызвать ее гибель или анергию
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Доказательства существования специфических супрессорных или толерогенных клеток были неоднократно показаны в экспериментальных работах по адаптивному переносу, когда индукции толерантности у интактных животных удавалось добиться, вводя им клетки толерантных животных [43, 44].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    19942
    Prefix
    Доказательства существования специфических супрессорных или толерогенных клеток были неоднократно показаны в экспериментальных работах по адаптивному переносу, когда индукции толерантности у интактных животных удавалось добиться, вводя им клетки толерантных животных
    Exact
    [43, 44]
    Suffix
    . Одно из предложенных объяснений для данной формы толерантности предполагает существование двух популяций Т-лимфоцитов, продуцирующих различные цитокины. Известно, что многие воспалительные аутоиммунные реакции индуцируются Т-хелперными клетками 1-го типа (Тх1-клетки), продуцирующими такие провоспалительные цитокины, как ИЛ-2, ИФН-γ и ФНО.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    21027
    Prefix
    Регуляторные Т-клетки (Tregs) – это субпопуляции Т-хелперных клеток (CD3+CD4+), которые экспрессируют большое количество молекул CD25(hi) и фактор транскрипции Foxp3 и играют важную роль в подавлении аутоиммунных реакций
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Существуют предположения, что данная популяция клеток может иметь место в формировании трансплантационной толерантности [46]. Индукция толерантности аутореактивных В-клеток к собственным антигенам также может происходить через механизмы их делеции или анергии.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    21159
    Prefix
    Регуляторные Т-клетки (Tregs) – это субпопуляции Т-хелперных клеток (CD3+CD4+), которые экспрессируют большое количество молекул CD25(hi) и фактор транскрипции Foxp3 и играют важную роль в подавлении аутоиммунных реакций [45]. Существуют предположения, что данная популяция клеток может иметь место в формировании трансплантационной толерантности
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Индукция толерантности аутореактивных В-клеток к собственным антигенам также может происходить через механизмы их делеции или анергии. Это зависит от аффинности антигенных рецепторов В-клеток и природы соответствующего антигена, в частности от того, является ли он интегральным белком клеточной мембраны или представляет растворимый, циркулирующий,
    (check this in PDF content)

  51. Start
    21677
    Prefix
    Это зависит от аффинности антигенных рецепторов В-клеток и природы соответствующего антигена, в частности от того, является ли он интегральным белком клеточной мембраны или представляет растворимый, циркулирующий, в основном мономерный белок. Особое значение в управлении В-клеточного иммунного ответа играет роль клеток Тх2 типа
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Физиологические механизмы толерантности ученые пытались воспроизвести в трансплантации органов и тканей между гомологичными особями одного вида. Некоторого успеха удалось добиться при одновременной пересадке почки и костного мозга у иммунокомпрометированных больных, формируя клеточный химеризм [48, 49].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    22012
    Prefix
    Физиологические механизмы толерантности ученые пытались воспроизвести в трансплантации органов и тканей между гомологичными особями одного вида. Некоторого успеха удалось добиться при одновременной пересадке почки и костного мозга у иммунокомпрометированных больных, формируя клеточный химеризм
    Exact
    [48, 49]
    Suffix
    . Существуют различные методы, направленные на изоляцию Tregs и их использование в формировании иммунологической толерантности при трансплантации солидных органов [50, 51]. Полагают, что формирование толерантности возможно достичь путем истощения Т-клеточной популяции, подобно формированию устойчивости к хроническому вирусному заражению, однако данное предположение ост
    (check this in PDF content)

  53. Start
    22188
    Prefix
    Некоторого успеха удалось добиться при одновременной пересадке почки и костного мозга у иммунокомпрометированных больных, формируя клеточный химеризм [48, 49]. Существуют различные методы, направленные на изоляцию Tregs и их использование в формировании иммунологической толерантности при трансплантации солидных органов
    Exact
    [50, 51]
    Suffix
    . Полагают, что формирование толерантности возможно достичь путем истощения Т-клеточной популяции, подобно формированию устойчивости к хроническому вирусному заражению, однако данное предположение остается спорным [52, 53].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    22433
    Prefix
    Полагают, что формирование толерантности возможно достичь путем истощения Т-клеточной популяции, подобно формированию устойчивости к хроническому вирусному заражению, однако данное предположение остается спорным
    Exact
    [52, 53]
    Suffix
    . Одним из методов эффективной борьбы с отторжением трансплантата и формированием частичной иммунологической толерантности является экстракорпоральная фотохимотерапия или фотоферез [54, 55].
    (check this in PDF content)

  55. Start
    22641
    Prefix
    Одним из методов эффективной борьбы с отторжением трансплантата и формированием частичной иммунологической толерантности является экстракорпоральная фотохимотерапия или фотоферез
    Exact
    [54, 55]
    Suffix
    . ЗАКЛЮЧЕНИЕ Расширение знаний о трансплантационной иммунологии способствует углубленному пониманию механизмов развития отторжения почечного аллотрансплантата. В трансплантации иммунологический конфликт обусловлен чужеродностью тканей, его антигенностью, наибольшее значение в котором играет различие в строении молекул MHC донора и реципиента.
    (check this in PDF content)