The 63 reference contexts in paper O. Kuzmin B., Vladislav Zhezha V., Vitaly Belyanin V., Larisa Landar N., Олег Кузьмин Борисович, Владислав Жежа Викторович, Виталий Белянин Васильевич, Лариса Ландарь Николаевна (2016) “Гломерулярная гипертензия: молекулярные механизмы повреждения подоцитов и мезангиальных клеток // Glomerular hypertension: molecular mechanisms of podocytes and mesangial cells damage” / spz:neicon:nefr:y:2016:i:4:p:31-39

  1. Start
    684
    Prefix
    Этот внутрипочечный гемодинамический феномен, тесно связанный с гломерулярной гиперфильтрацией, может включаться в склеротическое повреждение клубочков уже на ранних стадиях первичной артериальной гипертензии (АГ)
    Exact
    [1]
    Suffix
    , непосредственно участвуя затем в формировании вторичного фокальносегментарного гломерулосклероза при тяжелом течении этого заболевания [2]. Весьма важную роль ГГ играет также в механическом повреждении подоцитов и клубочков при формировании вторич© О.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    839
    Prefix
    Этот внутрипочечный гемодинамический феномен, тесно связанный с гломерулярной гиперфильтрацией, может включаться в склеротическое повреждение клубочков уже на ранних стадиях первичной артериальной гипертензии (АГ) [1], непосредственно участвуя затем в формировании вторичного фокальносегментарного гломерулосклероза при тяжелом течении этого заболевания
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Весьма важную роль ГГ играет также в механическом повреждении подоцитов и клубочков при формировании вторич© О.Б.Кузьмин, В.В.Жежа, В.В.Белянин, Л.Н.Ландарь, 2016 УДК 616 – 009.12+616.61 : 616.611- 001 О.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5117
    Prefix
    Key words: glomerular hypertension, podocytes, mesangial cells, angiotensin II, TGF-β, signal pathways. ного фокально-сегментарного гломерулосклероза, развивающегося у гипертензивных больных с хроническим гломерулонефритом и другими заболеваниями почек, связанными со снижением массы действующих нефронов
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В обзоре представлены данные о молекулярных механизмах механического повреждения подоцитов и мезангиальных клеток, которые включаются в формирование и прогрессирование вторичного фокально-сегментарного гломерулосклероза у пациентов с эссенциальной и нефрогенной АГ.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6077
    Prefix
    В первую очередь, это касается ослабления миогенного тонуса и расширения прегломерулярных сосудов, которое ведет к передаче повышенного АД на гломерулярные капилляры, и/или зависимого от ангиотензина II (Анг II) сужения эфферентных артериол клубочков
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В защите почек от АГ участвуют также подоциты, которые препятствуют растяжению стенки гломерулярных капилляров, гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) и чрезмерному увеличению объема клубочков, возникающему в ответ на пульсовые колебания фильтрационного давления [5].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    6362
    Prefix
    В защите почек от АГ участвуют также подоциты, которые препятствуют растяжению стенки гломерулярных капилляров, гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) и чрезмерному увеличению объема клубочков, возникающему в ответ на пульсовые колебания фильтрационного давления
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В условиях сохраненной ауторегуляции колебания клубочкового давления и объема относительно невелики. Избыточное увеличение гломерулярного давления, связанное с ослаблением ауторегуляции почечного кровотока, ведет к нарастанию амплитуды циклических эпизодов напряжения/расслабления клубочков, которое вызывает механическое повреждение подоцитов с формированием вторичного
    (check this in PDF content)

  6. Start
    6803
    Prefix
    Избыточное увеличение гломерулярного давления, связанное с ослаблением ауторегуляции почечного кровотока, ведет к нарастанию амплитуды циклических эпизодов напряжения/расслабления клубочков, которое вызывает механическое повреждение подоцитов с формированием вторичного фокальносегментарного гломерулосклероза
    Exact
    [6, 7]
    Suffix
    . В повреждении клубочков при ГГ ключевую роль играет активация клеточной ренинангиотензиновой системы (РАС) подоцитов и избыточная продукция Анг II, который интракринным и аутокринным способом запускает внутриклеточные сигнальные пути, ведущие, в конечном итоге, к потере подоцитов и склеротическому повреждению клубочков.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    7446
    Prefix
    Свой вклад в этот патологический процесс вносит также пролиферация и профибротическое перерождение мезангиальных клеток, которое связано, в основном, с паракринным воздействием Анг II, TGF-β и профибротического цитокина CTGF (фактор роста соединительной ткани), выделяемого подоцитами
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Механическое повреждение подоцитов В клубочковом функциональном комплексе, включающем эндотелий гломерулярных капилляров, ГБМ, подоциты и мезангиальные клетки, функционирует локальная тканевая РАС, которая продуцирует Анг II, его функциональный антагонист Анг (1–7) и другие эффекторные пептиды в количествах, обладающих биологической активностью [9, 10].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7821
    Prefix
    Механическое повреждение подоцитов В клубочковом функциональном комплексе, включающем эндотелий гломерулярных капилляров, ГБМ, подоциты и мезангиальные клетки, функционирует локальная тканевая РАС, которая продуцирует Анг II, его функциональный антагонист Анг (1–7) и другие эффекторные пептиды в количествах, обладающих биологической активностью
    Exact
    [9, 10]
    Suffix
    . Одним из ее звеньев является РАС подоцитов. В ней экспрессированы все основные компоненты этой системы: ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I-превращающий фермент ( АПФ), АПФ 2, аминопептидаза А, нейтральная эндопептидаза (неприлизин) и другие ферменты, обеспечивающие генерацию Анг II, Анг (1–7) и их метаболизм (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  9. Start
    8386
    Prefix
    В мембранах этих клеток выявлена высокая плотность АТ1-, АТ2ангиотензиновых, других рецепторов, опосредующих физиологические и патологические эффекты Анг II и других эффекторных пептидов РАС
    Exact
    [11, 12, 13–15]
    Suffix
    . Длительное механическое напряжение подоцитов, возникающее при ГГ, сопровождается активацией клеточной РАС с гиперэкспрессией АТ1рецепторов в их цитоплазматических мембранах, увеличением продукции Анг II и его выделения из подоцитов.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    8808
    Prefix
    механическое напряжение подоцитов, возникающее при ГГ, сопровождается активацией клеточной РАС с гиперэкспрессией АТ1рецепторов в их цитоплазматических мембранах, увеличением продукции Анг II и его выделения из подоцитов. Об этом свидетельствуют данные, полученные in vitro на культивируемых подоцитах людей и грызунов, подвергающихся длительному механическому стрессу
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    , и SHRSP-крысах с генетической моделью гипертензивной нефропатии [18]. Предполагается, что Анг II, секретируемый подоцитами в избыточном количестве, вызывает их повреждение двумя основными путями: 1) аутокринным способом, прямо активируя АТ1рецепторы и запуская связанные с ними патологические сигнальные пути; и 2) стимулируя транскрипцию гена ангиотензиногена с уве
    (check this in PDF content)

  11. Start
    8882
    Prefix
    Об этом свидетельствуют данные, полученные in vitro на культивируемых подоцитах людей и грызунов, подвергающихся длительному механическому стрессу [16, 17], и SHRSP-крысах с генетической моделью гипертензивной нефропатии
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Предполагается, что Анг II, секретируемый подоцитами в избыточном количестве, вызывает их повреждение двумя основными путями: 1) аутокринным способом, прямо активируя АТ1рецепторы и запуская связанные с ними патологические сигнальные пути; и 2) стимулируя транскрипцию гена ангиотензиногена с увеличением его внутриклеточного синтеза, вызывающего дальнейшую активацию
    (check this in PDF content)

  12. Start
    9311
    Prefix
    II, секретируемый подоцитами в избыточном количестве, вызывает их повреждение двумя основными путями: 1) аутокринным способом, прямо активируя АТ1рецепторы и запуская связанные с ними патологические сигнальные пути; и 2) стимулируя транскрипцию гена ангиотензиногена с увеличением его внутриклеточного синтеза, вызывающего дальнейшую активацию клеточной РАС подоцитов
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Аутокринные эффекты Анг II, возникающие в подоцитах в ответ на механическое повреждение, сопровождаются активацией канонического TGF-β/Smad-сигнального пути, других патологических TGF-β-сигнальных путей, которые ведут к перестройке актинового цитоскелета подоцитов [20], снижению содержания нефрина в щелевых диафрагмах [21], отщеплению отростков подоцитов от ГБМ [22], их эпителиал
    (check this in PDF content)

  13. Start
    9594
    Prefix
    Аутокринные эффекты Анг II, возникающие в подоцитах в ответ на механическое повреждение, сопровождаются активацией канонического TGF-β/Smad-сигнального пути, других патологических TGF-β-сигнальных путей, которые ведут к перестройке актинового цитоскелета подоцитов
    Exact
    [20]
    Suffix
    , снижению содержания нефрина в щелевых диафрагмах [21], отщеплению отростков подоцитов от ГБМ [22], их эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) [23], апоптозу [24] и, в конечном итоге, потере этих гломерулярных клеток.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9649
    Prefix
    Аутокринные эффекты Анг II, возникающие в подоцитах в ответ на механическое повреждение, сопровождаются активацией канонического TGF-β/Smad-сигнального пути, других патологических TGF-β-сигнальных путей, которые ведут к перестройке актинового цитоскелета подоцитов [20], снижению содержания нефрина в щелевых диафрагмах
    Exact
    [21]
    Suffix
    , отщеплению отростков подоцитов от ГБМ [22], их эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) [23], апоптозу [24] и, в конечном итоге, потере этих гломерулярных клеток. Важную роль в механическом повреждении подоцитов играет оксидативный стресс, который развивается в клетках в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов и проявляется в активации митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9742
    Prefix
    Аутокринные эффекты Анг II, возникающие в подоцитах в ответ на механическое повреждение, сопровождаются активацией канонического TGF-β/Smad-сигнального пути, других патологических TGF-β-сигнальных путей, которые ведут к перестройке актинового цитоскелета подоцитов [20], снижению содержания нефрина в щелевых диафрагмах [21], отщеплению отростков подоцитов от ГБМ
    Exact
    [22]
    Suffix
    , их эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) [23], апоптозу [24] и, в конечном итоге, потере этих гломерулярных клеток. Важную роль в механическом повреждении подоцитов играет оксидативный стресс, который развивается в клетках в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов и проявляется в активации митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы 4 (Nox 4), избыточном накоплении суп
    (check this in PDF content)

  16. Start
    9801
    Prefix
    в подоцитах в ответ на механическое повреждение, сопровождаются активацией канонического TGF-β/Smad-сигнального пути, других патологических TGF-β-сигнальных путей, которые ведут к перестройке актинового цитоскелета подоцитов [20], снижению содержания нефрина в щелевых диафрагмах [21], отщеплению отростков подоцитов от ГБМ [22], их эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ)
    Exact
    [23]
    Suffix
    , апоптозу [24] и, в конечном итоге, потере этих гломерулярных клеток. Важную роль в механическом повреждении подоцитов играет оксидативный стресс, который развивается в клетках в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов и проявляется в активации митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы 4 (Nox 4), избыточном накоплении супероксида О2 ̄, Н2О2, способствующих эпителиально-мезенхим
    (check this in PDF content)

  17. Start
    9816
    Prefix
    в ответ на механическое повреждение, сопровождаются активацией канонического TGF-β/Smad-сигнального пути, других патологических TGF-β-сигнальных путей, которые ведут к перестройке актинового цитоскелета подоцитов [20], снижению содержания нефрина в щелевых диафрагмах [21], отщеплению отростков подоцитов от ГБМ [22], их эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) [23], апоптозу
    Exact
    [24]
    Suffix
    и, в конечном итоге, потере этих гломерулярных клеток. Важную роль в механическом повреждении подоцитов играет оксидативный стресс, который развивается в клетках в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов и проявляется в активации митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы 4 (Nox 4), избыточном накоплении супероксида О2 ̄, Н2О2, способствующих эпителиально-мезенхимальной трансфор
    (check this in PDF content)

  18. Start
    10237
    Prefix
    Важную роль в механическом повреждении подоцитов играет оксидативный стресс, который развивается в клетках в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов и проявляется в активации митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы 4 (Nox 4), избыточном накоплении супероксида О2 ̄, Н2О2, способствующих эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) подоцитов
    Exact
    [25, 26]
    Suffix
    , их воспалительному повреждению [27] и апоптозу [28]. Не исключено, что в механизм подоцитопении, возникающей при ГГ, вовлекается также прямое механическое повреждение подоцитов, которое, независимо от TGF-β, ведет к угнетению синтеза основного адгезивного белка-димера α3β1интегрина, нарушению адгезии и отщеплению ножек отростков подоцитов от ГБМ [22, 29].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10279
    Prefix
    роль в механическом повреждении подоцитов играет оксидативный стресс, который развивается в клетках в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов и проявляется в активации митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы 4 (Nox 4), избыточном накоплении супероксида О2 ̄, Н2О2, способствующих эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) подоцитов [25, 26], их воспалительному повреждению
    Exact
    [27]
    Suffix
    и апоптозу [28]. Не исключено, что в механизм подоцитопении, возникающей при ГГ, вовлекается также прямое механическое повреждение подоцитов, которое, независимо от TGF-β, ведет к угнетению синтеза основного адгезивного белка-димера α3β1интегрина, нарушению адгезии и отщеплению ножек отростков подоцитов от ГБМ [22, 29].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    10295
    Prefix
    повреждении подоцитов играет оксидативный стресс, который развивается в клетках в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов и проявляется в активации митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы 4 (Nox 4), избыточном накоплении супероксида О2 ̄, Н2О2, способствующих эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) подоцитов [25, 26], их воспалительному повреждению [27] и апоптозу
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Не исключено, что в механизм подоцитопении, возникающей при ГГ, вовлекается также прямое механическое повреждение подоцитов, которое, независимо от TGF-β, ведет к угнетению синтеза основного адгезивного белка-димера α3β1интегрина, нарушению адгезии и отщеплению ножек отростков подоцитов от ГБМ [22, 29].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    10623
    Prefix
    Не исключено, что в механизм подоцитопении, возникающей при ГГ, вовлекается также прямое механическое повреждение подоцитов, которое, независимо от TGF-β, ведет к угнетению синтеза основного адгезивного белка-димера α3β1интегрина, нарушению адгезии и отщеплению ножек отростков подоцитов от ГБМ
    Exact
    [22, 29]
    Suffix
    . Механическое повреждение мезангиальных клеток Мезангиальные клетки клубочков прямо включаются в механизм формирования вторичного фокальносегментарного гломерулосклероза, развивающегося при хроническом гломерулонефрите и других заболеваниях, связанных с уменьшением числа функционирующих нефронов.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    11330
    Prefix
    Предполагается, что пролиферация и превращение этих клеток в клетки склеротического фенотипа, продуцирующие избыточное количество белков мезангиального матрикса, во многом обусловлено паракринным действием Анг II и профибротических цитокинов, генерируемых подоцитами в ответ на их механическое повреждение при увеличении давления в гломерулярных капиллярах
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Между тем, растяжение и перенапряжение сосудистого пучка клубочков, возникающее при ГГ, передается не только на подоциты, но и на мезангиальные клетки, вызывая их прямое механическое повреждение [30].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    11557
    Prefix
    Между тем, растяжение и перенапряжение сосудистого пучка клубочков, возникающее при ГГ, передается не только на подоциты, но и на мезангиальные клетки, вызывая их прямое механическое повреждение
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Одним из последствий такого повреждения является перемещение эндоплазматических рецепторов TGF-β в их клеточные мембраны и активация классического TGF-β/Smad 2/3 сигнального пути, TGF-β/Pak 1(серин/треониновая киназа Pak 1)/Smad 3-сигнального каскада, других TGF-β-зависимых сигнальных путей, которые стимулируют продукцию CTGF, профибротических и провоспалительных цитокинов, в
    (check this in PDF content)

  24. Start
    12035
    Prefix
    рецепторов TGF-β в их клеточные мембраны и активация классического TGF-β/Smad 2/3 сигнального пути, TGF-β/Pak 1(серин/треониновая киназа Pak 1)/Smad 3-сигнального каскада, других TGF-β-зависимых сигнальных путей, которые стимулируют продукцию CTGF, профибротических и провоспалительных цитокинов, включающихся в склеротическое и воспалительное повреждение мезангиальной ткани
    Exact
    [31–33]
    Suffix
    . В целом, становится все более очевидным, что центральное место в механизме развития и прогрессирования повреждения клубочков при ГГ занимает избыточная продукция подоцитами Анг II, которая обусловлена их механическим повреждением, возникающим в ответ на повышение давления в гломерулярных капиллярах.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    12704
    Prefix
    Последующее возбуждение клеточных АТ1-рецепторов запускает в подоцитах и мезангиальных клетках каскады сигнальных путей, которые индуцируют синтез TGF-β, других профибротических и провоспалительных цитокинов, включающих эти клетки в механизм формирования гипертензивного гломерулосклеРис. 1. Ренин-ангиотензиновая система подоцитов
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . АПФ, АПФ 2 – ангиотензин I-превращающие ферменты; ПЭП – пролиловая эндопептидаза; НЭП – нейтральная эндопептидаза (неприлизин); КОП – карбоксипептидаза; АП А – аминопептидаза А; АП N – аминопептидаза N.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    13713
    Prefix
    Молекулярные механизмы повреждения подоцитов Анг II, генерируемый активированной гломерулярной РАС, рассматривается в настоящее время как профибротический цитокин, который прямо участвует в механизме склеротического повреждения клубочков при гипертонической, диабетической и других видах нефропатии
    Exact
    [8, 17]
    Suffix
    . Повреждающее действие Анг II в подоцитах реализуется, главным образом, через активацию патологических TGF-β-сигнальных путей, которые запускают процессы их ЭМТ, дедифференцировки и, в конечном итоге, могут вести к апоптозу и потере этих клеток [34–36].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    13979
    Prefix
    Повреждающее действие Анг II в подоцитах реализуется, главным образом, через активацию патологических TGF-β-сигнальных путей, которые запускают процессы их ЭМТ, дедифференцировки и, в конечном итоге, могут вести к апоптозу и потере этих клеток
    Exact
    [34–36]
    Suffix
    . Ряд данных свидетельствует о том, что эти эффекты Анг II связаны не только с увеличением продукции самого профибротического цитокина [37], но и с активацией его специфических серин/треониновых рецепторов, обусловленной стимуляцией синтеза TSP-1(тромбоспондин-1) – молекулы, индуцирующей переход латентного TGF-β в его активную форму [38].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    14125
    Prefix
    действие Анг II в подоцитах реализуется, главным образом, через активацию патологических TGF-β-сигнальных путей, которые запускают процессы их ЭМТ, дедифференцировки и, в конечном итоге, могут вести к апоптозу и потере этих клеток [34–36]. Ряд данных свидетельствует о том, что эти эффекты Анг II связаны не только с увеличением продукции самого профибротического цитокина
    Exact
    [37]
    Suffix
    , но и с активацией его специфических серин/треониновых рецепторов, обусловленной стимуляцией синтеза TSP-1(тромбоспондин-1) – молекулы, индуцирующей переход латентного TGF-β в его активную форму [38].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    14336
    Prefix
    Ряд данных свидетельствует о том, что эти эффекты Анг II связаны не только с увеличением продукции самого профибротического цитокина [37], но и с активацией его специфических серин/треониновых рецепторов, обусловленной стимуляцией синтеза TSP-1(тромбоспондин-1) – молекулы, индуцирующей переход латентного TGF-β в его активную форму
    Exact
    [38]
    Suffix
    . В активацию патологических TGF-β-сигнальных путей в подоцитах включается также оксидативный стресс, который развивается при возбуждении АТ1-рецепторов и участвует в высвобождении TGF-β из его латентного комплекса [39, 40], активации его серин/треониновых рецепторов и фосфорилировании сигнальных белков Smad 2 и Smad 3, контролирующих транскрипцию гена Nox 4 [40].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    14566
    Prefix
    В активацию патологических TGF-β-сигнальных путей в подоцитах включается также оксидативный стресс, который развивается при возбуждении АТ1-рецепторов и участвует в высвобождении TGF-β из его латентного комплекса
    Exact
    [39, 40]
    Suffix
    , активации его серин/треониновых рецепторов и фосфорилировании сигнальных белков Smad 2 и Smad 3, контролирующих транскрипцию гена Nox 4 [40]. Эпителиально-мезенхимальная трансформация. ЭМТ 2-го типа, лежащая в основе фибротического повреждения почек, рассматривается как способность эпителиальных клеток претерпевать под действием повреждающих факторов фенотипические изменения, приводящи
    (check this in PDF content)

  31. Start
    14721
    Prefix
    В активацию патологических TGF-β-сигнальных путей в подоцитах включается также оксидативный стресс, который развивается при возбуждении АТ1-рецепторов и участвует в высвобождении TGF-β из его латентного комплекса [39, 40], активации его серин/треониновых рецепторов и фосфорилировании сигнальных белков Smad 2 и Smad 3, контролирующих транскрипцию гена Nox 4
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Эпителиально-мезенхимальная трансформация. ЭМТ 2-го типа, лежащая в основе фибротического повреждения почек, рассматривается как способность эпителиальных клеток претерпевать под действием повреждающих факторов фенотипические изменения, приводящие к образованию клеток, похожих по своим свойствам на интерстициальные фибробласты (мезенхимальные клетки).
    (check this in PDF content)

  32. Start
    15281
    Prefix
    Этот патологический процесс ассоциируется, прежде всего, с эпителиальными клетками проксимальных канальцев и включается в механизмы формирования почечного тубулоинтерстициального фиброза
    Exact
    [41]
    Suffix
    . В профибротической перестройке канальцевых клеток ведущую роль играют Smadзависимые и Smad-независимые TGF-β-сигнальные пути (рис. 2), которые с участием ILK (интегринсвязанная киназа), сигнальных белков Wnt и реализующих их действие ядерных транскрипционных факторов Snail и Twist запускают в клеточном ядре программу ЭМТ [42].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    15620
    Prefix
    В профибротической перестройке канальцевых клеток ведущую роль играют Smadзависимые и Smad-независимые TGF-β-сигнальные пути (рис. 2), которые с участием ILK (интегринсвязанная киназа), сигнальных белков Wnt и реализующих их действие ядерных транскрипционных факторов Snail и Twist запускают в клеточном ядре программу ЭМТ
    Exact
    [42]
    Suffix
    . В этом патологическом процессе участвуют также интегрин/ILK/Akt/GSK3β/β-катенин-сигнальный каскад и Wnt/β-катенинсигнальный путь, включающий GSK-3β (киназа 3β синтазы гликогена) и заканчивающийся активацией β-катенина и экспрессией транскрипционных факторов Snail и Twist, инициирующих процессы ЭМТ эпителиальных клеток [42–44].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    15949
    Prefix
    В этом патологическом процессе участвуют также интегрин/ILK/Akt/GSK3β/β-катенин-сигнальный каскад и Wnt/β-катенинсигнальный путь, включающий GSK-3β (киназа 3β синтазы гликогена) и заканчивающийся активацией β-катенина и экспрессией транскрипционных факторов Snail и Twist, инициирующих процессы ЭМТ эпителиальных клеток
    Exact
    [42–44]
    Suffix
    . Подоциты, в отличие от клеток почечных канальцев, являются висцеральными эпителиальными клетками мезенхимального происхождения, которые подвергаются ЭМТ-подобным изменениям, проявляющимся в подавлении экспрессии генов, обеспечивающих адгезию клеток между собой и с ГБМ, и активации генов, кодирующих перестройку актинового цитоскелета и продукцию белков-компо
    (check this in PDF content)

  35. Start
    16846
    Prefix
    фенотипический сдвиг в виде снижения экспрессии трансмембранного гликопротеина Р-кадгерина, нефрина, белка плотных контактов ZO-1 с одновременной гиперэкспрессией виментина, нестина, α-гладкомышечного актина (мезенхимальных маркеров перестройки цитоскелета), а также фибронектина и коллагенов I, IV типов, отражающих избыточную продукцию белков ГБМ и внеклеточного матрикса
    Exact
    [23, 45]
    Suffix
    . Сведения о внутриклеточных механизмах, лежащих в основе ЭМТ-подобных изменений подоцитов, пока достаточно ограничены. Предполагается, что пусковую роль в них играет TGF-β/ Smad 2/3 сигнальный путь, который благодаря образованию эффекторного комплекса белков Smad 3/4 стимулирует в ядре клетки транскрипцию генов и увеличивает продукцию ILK, ключевой киназы интегрин/ILK-с
    (check this in PDF content)

  36. Start
    17267
    Prefix
    Предполагается, что пусковую роль в них играет TGF-β/ Smad 2/3 сигнальный путь, который благодаря образованию эффекторного комплекса белков Smad 3/4 стимулирует в ядре клетки транскрипцию генов и увеличивает продукцию ILK, ключевой киназы интегрин/ILK-сигнального пути
    Exact
    [34]
    Suffix
    , и Wnt 1, сигнального белка, контролирующего Wnt/β-катенин-сигнальный путь [35]. Следствием активации этих сигнальных путей, включающих GSK-3β (киназа 3β синтазы гликогена), является фосфорилирование β-катенина, который в ядре клетки индуцирует транскрипцию гена Snail 1, супрессирующего активность целевых генов, участвующих в синтезе Р-кадгерина, нефри
    (check this in PDF content)

  37. Start
    17354
    Prefix
    Предполагается, что пусковую роль в них играет TGF-β/ Smad 2/3 сигнальный путь, который благодаря образованию эффекторного комплекса белков Smad 3/4 стимулирует в ядре клетки транскрипцию генов и увеличивает продукцию ILK, ключевой киназы интегрин/ILK-сигнального пути [34], и Wnt 1, сигнального белка, контролирующего Wnt/β-катенин-сигнальный путь
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Следствием активации этих сигнальных путей, включающих GSK-3β (киназа 3β синтазы гликогена), является фосфорилирование β-катенина, который в ядре клетки индуцирует транскрипцию гена Snail 1, супрессирующего активность целевых генов, участвующих в синтезе Р-кадгерина, нефрина и, возможно, других адгезивных молекул [23, 34, 35].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    17707
    Prefix
    Следствием активации этих сигнальных путей, включающих GSK-3β (киназа 3β синтазы гликогена), является фосфорилирование β-катенина, который в ядре клетки индуцирует транскрипцию гена Snail 1, супрессирующего активность целевых генов, участвующих в синтезе Р-кадгерина, нефрина и, возможно, других адгезивных молекул
    Exact
    [23, 34, 35]
    Suffix
    . Одновременно стимуляция TGF-β-рецепторного комплекса ведет к ускорению превращения β1интегрина, основного компонента адгезивного белка-димера α3β1-интегрина, в свою нефункциональную изоформу, что способствует снижению синтеза α3β1-интегрина, нарушению адгезии и отщеплению ножек отростков подоцитов от ГБМ [29].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    18099
    Prefix
    Одновременно стимуляция TGF-β-рецепторного комплекса ведет к ускорению превращения β1интегрина, основного компонента адгезивного белка-димера α3β1-интегрина, в свою нефункциональную изоформу, что способствует снижению синтеза α3β1-интегрина, нарушению адгезии и отщеплению ножек отростков подоцитов от ГБМ
    Exact
    [29]
    Suffix
    . В эти процессы вовлекается также CTGF, экспрессия которого в подоцитах резко возрастает как у пациентов с гипертензивным гломерулосклерозом [46], так и в экспериментальных условиях в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов Анг II [7] или стимуляцию TGF-β/Smad 2-сигнального пути [47].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    18253
    Prefix
    β1интегрина, основного компонента адгезивного белка-димера α3β1-интегрина, в свою нефункциональную изоформу, что способствует снижению синтеза α3β1-интегрина, нарушению адгезии и отщеплению ножек отростков подоцитов от ГБМ [29]. В эти процессы вовлекается также CTGF, экспрессия которого в подоцитах резко возрастает как у пациентов с гипертензивным гломерулосклерозом
    Exact
    [46]
    Suffix
    , так и в экспериментальных условиях в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов Анг II [7] или стимуляцию TGF-β/Smad 2-сигнального пути [47]. Продуцируемый подоцитами CTGF аутокринным способом возбуждает специфические рецепторы мембран и активирует внутриклеточные каскады, включающие Fac (киназа фокальной адгезии) и ERK (внутриклеточная сигнал-регулирующая киназа), которые ведут к эксп
    (check this in PDF content)

  41. Start
    18339
    Prefix
    В эти процессы вовлекается также CTGF, экспрессия которого в подоцитах резко возрастает как у пациентов с гипертензивным гломерулосклерозом [46], так и в экспериментальных условиях в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов Анг II
    Exact
    [7]
    Suffix
    или стимуляцию TGF-β/Smad 2-сигнального пути [47]. Продуцируемый подоцитами CTGF аутокринным способом возбуждает специфические рецепторы мембран и активирует внутриклеточные каскады, включающие Fac (киназа фокальной адгезии) и ERK (внутриклеточная сигнал-регулирующая киназа), которые ведут к экспрессии связанных с цитоскелетом молекул (подокаликсин, синаптоподин, актинин-4) и с
    (check this in PDF content)

  42. Start
    18388
    Prefix
    В эти процессы вовлекается также CTGF, экспрессия которого в подоцитах резко возрастает как у пациентов с гипертензивным гломерулосклерозом [46], так и в экспериментальных условиях в ответ на возбуждение АТ1-рецепторов Анг II [7] или стимуляцию TGF-β/Smad 2-сигнального пути
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Продуцируемый подоцитами CTGF аутокринным способом возбуждает специфические рецепторы мембран и активирует внутриклеточные каскады, включающие Fac (киназа фокальной адгезии) и ERK (внутриклеточная сигнал-регулирующая киназа), которые ведут к экспрессии связанных с цитоскелетом молекул (подокаликсин, синаптоподин, актинин-4) и стимулируют синтез белков ГБМ и внеклеточного
    (check this in PDF content)

  43. Start
    18837
    Prefix
    возбуждает специфические рецепторы мембран и активирует внутриклеточные каскады, включающие Fac (киназа фокальной адгезии) и ERK (внутриклеточная сигнал-регулирующая киназа), которые ведут к экспрессии связанных с цитоскелетом молекул (подокаликсин, синаптоподин, актинин-4) и стимулируют синтез белков ГБМ и внеклеточного матрикса (фибронектин, коллагены I, II и IV типа)
    Exact
    [48]
    Suffix
    . В результате ЭМТ-подобных сдвигов подоциты подвергаются дедифференцировке, теряя нормальную структуру цитоскелета, полярность, межклеточные контакты, адгезивные связи с ГБМ, что, в конечном итоге, ведет к нарушению их функции, повышению подвижности, отщеплению ножек отростков от ГБМ и гибели подоцитов [49].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    19149
    Prefix
    В результате ЭМТ-подобных сдвигов подоциты подвергаются дедифференцировке, теряя нормальную структуру цитоскелета, полярность, межклеточные контакты, адгезивные связи с ГБМ, что, в конечном итоге, ведет к нарушению их функции, повышению подвижности, отщеплению ножек отростков от ГБМ и гибели подоцитов
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Апоптоз. Программируемая смерть подоцитов, вызывающая их выпадение из структуры гломерулярного фильтра, является еще одной характерной чертой гипертензивного гломерулосклероза [50]. Избыточное механическое напряжение индуцирует в мембране подоцитов АТ1- и TGF-β-рецепторы и активирует проапоптозные сигнальные пути, которые запускают «митохондриальную» программу апоптоза, заканчива
    (check this in PDF content)

  45. Start
    19335
    Prefix
    цитоскелета, полярность, межклеточные контакты, адгезивные связи с ГБМ, что, в конечном итоге, ведет к нарушению их функции, повышению подвижности, отщеплению ножек отростков от ГБМ и гибели подоцитов [49]. Апоптоз. Программируемая смерть подоцитов, вызывающая их выпадение из структуры гломерулярного фильтра, является еще одной характерной чертой гипертензивного гломерулосклероза
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Избыточное механическое напряжение индуцирует в мембране подоцитов АТ1- и TGF-β-рецепторы и активирует проапоптозные сигнальные пути, которые запускают «митохондриальную» программу апоптоза, заканчивающуюся активацией протеолитического каспазного каскада и последующей гибелью клеток [16, 29].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    19640
    Prefix
    Избыточное механическое напряжение индуцирует в мембране подоцитов АТ1- и TGF-β-рецепторы и активирует проапоптозные сигнальные пути, которые запускают «митохондриальную» программу апоптоза, заканчивающуюся активацией протеолитического каспазного каскада и последующей гибелью клеток
    Exact
    [16, 29]
    Suffix
    . Анг II, выделяющийся из подоцитов, может включать, по крайней мере, два таких сигнальных пути, связанных с различными эффекторными Рис. 2. Основные сигнальные пути, участвующие в эпителиально-мезенхимальной трансформации [43].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    19882
    Prefix
    Анг II, выделяющийся из подоцитов, может включать, по крайней мере, два таких сигнальных пути, связанных с различными эффекторными Рис. 2. Основные сигнальные пути, участвующие в эпителиально-мезенхимальной трансформации
    Exact
    [43]
    Suffix
    . TGF-β в дополнение к TGF-β/Smad 2/3-сигнальному пути может участвовать в процессах ЭМТ, активируя Smad-независимые сигнальные пути TGF-β/PI3K/Akt, TGF-β/p38 TGF-β/JNK и TGF-β/ERK. Сигнальный каскад Ras/Raf/MEKK/ERK, запускаемый при возбуждении рецепторов киназы тирозина, является главным сигнальным путем, опосредующим профибротический эффект эпидермального и некоторых других факторов роста.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    21421
    Prefix
    Ряд данных свидетельствует о том, что Анг II индуцирует в подоцитах синтез cAbl, нерецепторной киназы тирозина, обладающей проапоптозным свойством, и, образуя в ядре клеток активный комплекс c-Abl-р53, запускает процессы их апоптоза
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Другой проапоптозный путь связан с экспрессией в подоцитах под влиянием Анг II белка IQGAP1, который, модулируя активность RasГТФ-азы, переключает Ras/ERK 1/2-сигнальный путь на процессы клеточного апоптоза [52].
    (check this in PDF content)

  49. Start
    21639
    Prefix
    Другой проапоптозный путь связан с экспрессией в подоцитах под влиянием Анг II белка IQGAP1, который, модулируя активность RasГТФ-азы, переключает Ras/ERK 1/2-сигнальный путь на процессы клеточного апоптоза
    Exact
    [52]
    Suffix
    . TGF-β инициирует апоптоз подоцитов в концентрациях, которые значительно превышают концентрации, вызывающие ЭМТ-подобные изменения этих клеток. В реализацию его проапоптозного эффекта вовлекаются внутриклеточные сигнальные пути, среди которых наиболее изучен TGF-β/Smad 2/3/Nox 4-сигнальный путь.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    22253
    Prefix
    В классическом варианте возбуждение TGF-βрецепторов сопровождается фосфорилированием белков Smad 2/3, которые, образуя комплекс со Smad 4, поступают в ядро клетки, где стимулируют транскрипцию гена, кодирующего мРНК митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы 4
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Дополнительно в этот процесс может включаться ERK 1/2-сигнальный путь, который заканчивается индукцией mTORC1 – сигнальной молекулы, ускоряющей процессы трансляции и синтеза самого белка-фермента [54].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    22470
    Prefix
    Дополнительно в этот процесс может включаться ERK 1/2-сигнальный путь, который заканчивается индукцией mTORC1 – сигнальной молекулы, ускоряющей процессы трансляции и синтеза самого белка-фермента
    Exact
    [54]
    Suffix
    . В конечном итоге, локальный оксидативный стресс, возникающий в митохондриях под влиянием избыточной активности НАДФ(Н)-оксидазы 4, запускает программу апоптоза и вызывает гибель подоцитов.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    24131
    Prefix
    внеклеточная сигнал-регулирующая киназа; Smad 2/3 – белки семейства Smad; mTORC1 – рапамициновый комплекс 1, регулятор трансляции мРНК; Nox 4 – митохондриальная НАДФ(Н)оксидаза 4; CD2AP – адаптерный белок; Cdkn2b – ингибитор циклинзависимой протеинкиназы р15; р38 – р38 МАР-киназа. гический сигнальный путь, который заканчивается активацией проапоптозной р38 МАР-киназы и гибелью подоцитов
    Exact
    [55]
    Suffix
    . В эти патологические процессы включается также белок Cdkn2b (ингибитор циклинзависимой киназы р15), который является компонентом TGF-β/Smad 3/Cdkn2b-сигнального пути, участвующего в физиологической остановке роста и дифференцировке подоцитов.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    24634
    Prefix
    Избыточная аутокринная стимуляция TGF-β-рецепторов подоцитов вызывает супрессию этой сигнальной молекулы, которая также сопровождается индукцией проапоптозного сигнального пути, связанного с селективной активацией р38 МАРК-киназного пути
    Exact
    [56]
    Suffix
    (см. рис. 3). Может ли TGF-β-сигнальный путь, активирующийся при супрессии белка CD2AP, включаться в процессы апоптоза, индуцируемого механическим повреждением подоцитов, остается неясным, хотя имеются данные о том, что механический стресс подавляет в этих клетках синтез р-кадгерина, нефрина и некоторых других белков щелевых диафрагм [23, 45].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    24988
    Prefix
    Может ли TGF-β-сигнальный путь, активирующийся при супрессии белка CD2AP, включаться в процессы апоптоза, индуцируемого механическим повреждением подоцитов, остается неясным, хотя имеются данные о том, что механический стресс подавляет в этих клетках синтез р-кадгерина, нефрина и некоторых других белков щелевых диафрагм
    Exact
    [23, 45]
    Suffix
    . Молекулярные механизмы повреждения мезангиальных клеток Гипертензивный гломерулосклероз тесно связан с пролиферацией мезангиальных клеток клубочков и превращением их в клетки профибротического фенотипа, которые продуцируют избыточное количество белков мезангиального матрикса.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    25369
    Prefix
    Молекулярные механизмы повреждения мезангиальных клеток Гипертензивный гломерулосклероз тесно связан с пролиферацией мезангиальных клеток клубочков и превращением их в клетки профибротического фенотипа, которые продуцируют избыточное количество белков мезангиального матрикса. В формировании этих эффектов участвуют Анг II, выделяемый подоцитами
    Exact
    [18]
    Suffix
    , активация локальной РАС мезангиальных клеток [57], а также экспрессия TGF-β-рецепторов и стимуляция TGFβ-сигнальных путей, возникающие при их механическом повреждении [31–33]. Активация тканевой ренин-ангиотензиновой системы.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    25423
    Prefix
    мезангиальных клеток Гипертензивный гломерулосклероз тесно связан с пролиферацией мезангиальных клеток клубочков и превращением их в клетки профибротического фенотипа, которые продуцируют избыточное количество белков мезангиального матрикса. В формировании этих эффектов участвуют Анг II, выделяемый подоцитами [18], активация локальной РАС мезангиальных клеток
    Exact
    [57]
    Suffix
    , а также экспрессия TGF-β-рецепторов и стимуляция TGFβ-сигнальных путей, возникающие при их механическом повреждении [31–33]. Активация тканевой ренин-ангиотензиновой системы. Анг II, продуцируемый подоцитами и мезангиальными клетками, действует как профибротический цитокин, который индуцирует в мезангиальных клетках сигнальные пути, способствующие склеротическому и воспалительному повреждени
    (check this in PDF content)

  57. Start
    25547
    Prefix
    В формировании этих эффектов участвуют Анг II, выделяемый подоцитами [18], активация локальной РАС мезангиальных клеток [57], а также экспрессия TGF-β-рецепторов и стимуляция TGFβ-сигнальных путей, возникающие при их механическом повреждении
    Exact
    [31–33]
    Suffix
    . Активация тканевой ренин-ангиотензиновой системы. Анг II, продуцируемый подоцитами и мезангиальными клетками, действует как профибротический цитокин, который индуцирует в мезангиальных клетках сигнальные пути, способствующие склеротическому и воспалительному повреждению клубочков.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    26249
    Prefix
    среди них играют, повидимому, сигнальные каскады, начинающиеся с возбуждения клеточных АТ1-рецепторов, которые активируют затем патологические сигнальные пути, ведущие, с одной стороны, к активации митохондриальной НАДФ(Н)-оксидазы 4 и стимуляции редокс-чувствительных ERK 1/2-киназы и Akt-киназы, связанных с синтезом фибронектина и других белков мезангиального матрикса
    Exact
    [58, 59]
    Suffix
    , а с другой – к увеличению редокс-зависимой продукции МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1), TNF-α (фактор некроза опухоли-α), IL-18 и IL-6, индуцирующих воспалительные процессы в мезангиальной ткани [60, 61].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    26476
    Prefix
    НАДФ(Н)-оксидазы 4 и стимуляции редокс-чувствительных ERK 1/2-киназы и Akt-киназы, связанных с синтезом фибронектина и других белков мезангиального матрикса [58, 59], а с другой – к увеличению редокс-зависимой продукции МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1), TNF-α (фактор некроза опухоли-α), IL-18 и IL-6, индуцирующих воспалительные процессы в мезангиальной ткани
    Exact
    [60, 61]
    Suffix
    . Активация TGF-β-сигнальных путей В гломерулярных мезангиальных клетках Анг II не только стимулирует синтез и выделение TGF-β, но и переводит его с помощью TSP-1 (тромбоспондин-1) в активную форму [62], которая, взаимодействуя с серин/треониновыми рецепторами, запускает сигнальные пути, индуцирующие аккумуляцию мезангиального матрикса.
    (check this in PDF content)

  60. Start
    26682
    Prefix
    -зависимой продукции МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1), TNF-α (фактор некроза опухоли-α), IL-18 и IL-6, индуцирующих воспалительные процессы в мезангиальной ткани [60, 61]. Активация TGF-β-сигнальных путей В гломерулярных мезангиальных клетках Анг II не только стимулирует синтез и выделение TGF-β, но и переводит его с помощью TSP-1 (тромбоспондин-1) в активную форму
    Exact
    [62]
    Suffix
    , которая, взаимодействуя с серин/треониновыми рецепторами, запускает сигнальные пути, индуцирующие аккумуляцию мезангиального матрикса. В реализации этого профибротического эффекта участвует несколько внутриклеточных каскадов.
    (check this in PDF content)

  61. Start
    27194
    Prefix
    Прежде всего, это касается классического TGF-β/Smad 2/3-сигнального пути, который, как полагают, занимает центральное место в фиброгенезе мезангиальных клеток, продуцирующих избыточное количество фибронектина, коллагена I типа и других матриксных белков
    Exact
    [63]
    Suffix
    . В профибротические изменения этих клеток включается также альтернативный TGF-β/ PI3K/Akt-сигнальный каскад, заканчивающийся активацией ядерного фактора SREBP-1, который не только контролирует транскрипцию генов фибронектина и коллагена IV типа, но и является кофактором, необходимым для стимуляции Smad 3 синтеза белков мезангиального матрикса [64].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    27560
    Prefix
    В профибротические изменения этих клеток включается также альтернативный TGF-β/ PI3K/Akt-сигнальный каскад, заканчивающийся активацией ядерного фактора SREBP-1, который не только контролирует транскрипцию генов фибронектина и коллагена IV типа, но и является кофактором, необходимым для стимуляции Smad 3 синтеза белков мезангиального матрикса
    Exact
    [64]
    Suffix
    . В накоплении мезангиального матрикса участвует также CTGF, продукция которого мезангиальными клетками резко возрастает в ответ на активацию TGF-β/Pak 1(серин/треониновая киназа Pak 1)/ Smad 3-сигнального каскада и TGF-β/Pak 1/Rho A/Rho-kinase/Raf/MEK/ERK-сигнального пути, индуцирующего одновременно перестройку их актинового цитоскелета [31].
    (check this in PDF content)

  63. Start
    27927
    Prefix
    В накоплении мезангиального матрикса участвует также CTGF, продукция которого мезангиальными клетками резко возрастает в ответ на активацию TGF-β/Pak 1(серин/треониновая киназа Pak 1)/ Smad 3-сигнального каскада и TGF-β/Pak 1/Rho A/Rho-kinase/Raf/MEK/ERK-сигнального пути, индуцирующего одновременно перестройку их актинового цитоскелета
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Заключение Гломерулярная гипертензия, вызывающая механическое повреждение подоцитов и мезангиальных клеток, лежит в основе развития и прогрессирования вторичного фокально-сегментарного гломерулосклероза у пациентов с эссенциальной и нефрогенной АГ.
    (check this in PDF content)