The 128 reference contexts in paper Vladimir Dobronravov A., Владимир Добронравов Александрович (2016) “Фосфат, почки, кости и сердечно-сосудистая система // Phosphate, kidneys, bones and cardiovascular system” / spz:neicon:nefr:y:2016:i:4:p:10-24

  1. Start
    2323
    Prefix
    Павлова. Е-mail: dobronravov@nephrolog.ru Pi является неотъемлемым компонентом клеточного метаболизма, а увеличение его содержания в тканях обладает широким спектром негативных биологических эффектов
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    . Почки представляют собой главные выходные «ворота» для Pi и занимают важное место в паракринной/эндокринной регуляции обмена Pi, являясь основным местом образования факторов регуляции обмена Pi – кальцитриола и белка α-Klotho (Klotho).
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3448
    Prefix
    Поэтому обсуждаемые проблемы имеют значение не только для «почечных» больных, но и для лиц без явных признаков ренальной дисфункции, у которых начальное снижение СКФ не является формальным критерием ХБП
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Клиническое значение нарушений обмена Pi определяется, главным образом, существенным увеличением кардиоваскулярных рисков. Фосфат и сердечно-сосудистые риски Повышение Рi в сыворотке ассоциировано с клиническими и субклиническими проявлениями сердечно-сосудистой болезни (ССБ) в почечной и непочечной популяциях: кальцификацией сосудов (КС) и клапанов, гипертрофией миокарда, ускоренным
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4090
    Prefix
    с клиническими и субклиническими проявлениями сердечно-сосудистой болезни (ССБ) в почечной и непочечной популяциях: кальцификацией сосудов (КС) и клапанов, гипертрофией миокарда, ускоренным атерогенезом. КС является типичной клинической находкой и существенным фактором риска сердечнососудистых событий и смертности у больных с наличием и отсутствием дисфункции почек
    Exact
    [1–3, 5–10]
    Suffix
    . Более высокие концентрации Pi сыворотки у лиц с ХБП, не получающих диализ, отчетливо связаны с увеличением ригидности периферических артерий, КС и клапанов сердца [11–15]. Подобные связи также установлены для «непочечной» популяции в рамках ряда крупных исследований.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4267
    Prefix
    КС является типичной клинической находкой и существенным фактором риска сердечнососудистых событий и смертности у больных с наличием и отсутствием дисфункции почек [1–3, 5–10]. Более высокие концентрации Pi сыворотки у лиц с ХБП, не получающих диализ, отчетливо связаны с увеличением ригидности периферических артерий, КС и клапанов сердца
    Exact
    [11–15]
    Suffix
    . Подобные связи также установлены для «непочечной» популяции в рамках ряда крупных исследований. У пациентов без явных признаков ХБП повышение концентрации Pi сыворотки даже в пределах общепринятных референсных значений (<4,5 мг/дл) было независимым предиктором уплотнения стенок артерий и сосудистой кальцификации [16–18].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4603
    Prefix
    У пациентов без явных признаков ХБП повышение концентрации Pi сыворотки даже в пределах общепринятных референсных значений (<4,5 мг/дл) было независимым предиктором уплотнения стенок артерий и сосудистой кальцификации
    Exact
    [16–18]
    Suffix
    . У диализных больных высокий Pi крови связан с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) [19, 20], а экстракорпоральное удаление Pi снижает ее степень [21]. Недавно появились данные о возможной связи пищевого потребления Pi с ГЛЖ во внепочечной популяции [22].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4701
    Prefix
    У пациентов без явных признаков ХБП повышение концентрации Pi сыворотки даже в пределах общепринятных референсных значений (<4,5 мг/дл) было независимым предиктором уплотнения стенок артерий и сосудистой кальцификации [16–18]. У диализных больных высокий Pi крови связан с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ)
    Exact
    [19, 20]
    Suffix
    , а экстракорпоральное удаление Pi снижает ее степень [21]. Недавно появились данные о возможной связи пищевого потребления Pi с ГЛЖ во внепочечной популяции [22]. В ряде исследований установлена связь между повышением Pi в циркуляции и нефатальными сердечно-сосудистыми событиями у больных с преддиализными и диализными стадиями ХБП.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4769
    Prefix
    У пациентов без явных признаков ХБП повышение концентрации Pi сыворотки даже в пределах общепринятных референсных значений (<4,5 мг/дл) было независимым предиктором уплотнения стенок артерий и сосудистой кальцификации [16–18]. У диализных больных высокий Pi крови связан с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) [19, 20], а экстракорпоральное удаление Pi снижает ее степень
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Недавно появились данные о возможной связи пищевого потребления Pi с ГЛЖ во внепочечной популяции [22]. В ряде исследований установлена связь между повышением Pi в циркуляции и нефатальными сердечно-сосудистыми событиями у больных с преддиализными и диализными стадиями ХБП.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4873
    Prefix
    У диализных больных высокий Pi крови связан с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) [19, 20], а экстракорпоральное удаление Pi снижает ее степень [21]. Недавно появились данные о возможной связи пищевого потребления Pi с ГЛЖ во внепочечной популяции
    Exact
    [22]
    Suffix
    . В ряде исследований установлена связь между повышением Pi в циркуляции и нефатальными сердечно-сосудистыми событиями у больных с преддиализными и диализными стадиями ХБП. В крупном исследовании, проведенном среди диализных больных (n>54000), риск сердечнососудистых событий прогрессивно возрастал с ростом концентрации Pi (на 25% у лиц с Pi в диапазо
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5295
    Prefix
    В крупном исследовании, проведенном среди диализных больных (n>54000), риск сердечнососудистых событий прогрессивно возрастал с ростом концентрации Pi (на 25% у лиц с Pi в диапазоне верхнего квантиля)
    Exact
    [23–25]
    Suffix
    . На преддиализных стадиях ХБП повышение Pi на 1 мг/ дл сопровождалось увеличением риска инфаркта миокарда на 35%, независимо от наличия традиционных кардиоваскулярных факторов риска и функции почек [1].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    5522
    Prefix
    На преддиализных стадиях ХБП повышение Pi на 1 мг/ дл сопровождалось увеличением риска инфаркта миокарда на 35%, независимо от наличия традиционных кардиоваскулярных факторов риска и функции почек
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Похожие зависимости были выявлены для популяций пациентов, не имеющих отчетливых признаков хронической дисфункции почек (Framingham Offspring Study, n= 3,368 и Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE), n=4,159) [26–28].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    5748
    Prefix
    Похожие зависимости были выявлены для популяций пациентов, не имеющих отчетливых признаков хронической дисфункции почек (Framingham Offspring Study, n= 3,368 и Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE), n=4,159)
    Exact
    [26–28]
    Suffix
    . Крупный метаанализ (24 исследования, n=147634) показал, что увеличение Pi сыворотки у лиц без ХБП или выраженного снижения СКФ отчетливо связано с увеличением сердечно-сосудистой и общей смертности [29], что было ранее продемонстрировано для пациентов с явной дисфункцией почек (47 исследований, n = 327644) [30].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    5959
    Prefix
    Крупный метаанализ (24 исследования, n=147634) показал, что увеличение Pi сыворотки у лиц без ХБП или выраженного снижения СКФ отчетливо связано с увеличением сердечно-сосудистой и общей смертности
    Exact
    [29]
    Suffix
    , что было ранее продемонстрировано для пациентов с явной дисфункцией почек (47 исследований, n = 327644) [30]. Представления о роли почек и непочечных механизмов в поддержании нейтрального баланса фосфатов Нарушение выделения Pi почками при ХБП не сопровождается увеличением его концентрации в плазме.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6081
    Prefix
    Крупный метаанализ (24 исследования, n=147634) показал, что увеличение Pi сыворотки у лиц без ХБП или выраженного снижения СКФ отчетливо связано с увеличением сердечно-сосудистой и общей смертности [29], что было ранее продемонстрировано для пациентов с явной дисфункцией почек (47 исследований, n = 327644)
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Представления о роли почек и непочечных механизмов в поддержании нейтрального баланса фосфатов Нарушение выделения Pi почками при ХБП не сопровождается увеличением его концентрации в плазме.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    6944
    Prefix
    Считается, что это происходит в результате перестройки фосфатрегулирующих систем в виде снижения кишечной абсорбции Pi за счет снижения образования кальцитриола и подавления тубулярной реабсорбции Pi под действием фосфатурических факторов – РТН и FGF23. Современные представления о механизмах, связанных с дисрегуляцией обмена фосфатов при ХБП, имеют явно «FGF23-центрический» характер
    Exact
    [31, 32]
    Suffix
    . Эти представления о доминирующей роли FGF23 в регуляции фосфатного обмена почками, главным образом, основаны на данных, полученных либо в генетических моделях с гиперпродукцией FGF23 c нормальными почками либо при анализе экспериментальных и клинических моделей выраженных нарушений обмена Pi на фоне его задержки из-за снижения массы действующих нефронов и процессов клубочковой ф
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7369
    Prefix
    о доминирующей роли FGF23 в регуляции фосфатного обмена почками, главным образом, основаны на данных, полученных либо в генетических моделях с гиперпродукцией FGF23 c нормальными почками либо при анализе экспериментальных и клинических моделей выраженных нарушений обмена Pi на фоне его задержки из-за снижения массы действующих нефронов и процессов клубочковой фильтрации (цит. по
    Exact
    [33]
    Suffix
    ). Впоследствии эти представления были а priori перенесены на начальные стадии формирования задержки Pi при ХБП. Вместе с тем, аргументом против существенной роли FGF23/Klotho в регуляции выделения Pi почками в условиях ХБП у людей является то, что повышение фракционной экскреции Pi наблюдается при снижении СКФ <120 мл/мин на 1,73 м2 [34] и гораз
    (check this in PDF content)

  16. Start
    7755
    Prefix
    Вместе с тем, аргументом против существенной роли FGF23/Klotho в регуляции выделения Pi почками в условиях ХБП у людей является то, что повышение фракционной экскреции Pi наблюдается при снижении СКФ <120 мл/мин на 1,73 м2
    Exact
    [34]
    Suffix
    и гораздо раньше достоверного увеличения образования FGF23 [35, 36]. Кроме того, на ранних стадиях ХБП происходит значительное снижение экспрессии корецептора FGF23 – протеина Klotho [36–38], без которого осуществление потенциальных фосфатурических эффектов FGF23 невозможно.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    7820
    Prefix
    Вместе с тем, аргументом против существенной роли FGF23/Klotho в регуляции выделения Pi почками в условиях ХБП у людей является то, что повышение фракционной экскреции Pi наблюдается при снижении СКФ <120 мл/мин на 1,73 м2 [34] и гораздо раньше достоверного увеличения образования FGF23
    Exact
    [35, 36]
    Suffix
    . Кроме того, на ранних стадиях ХБП происходит значительное снижение экспрессии корецептора FGF23 – протеина Klotho [36–38], без которого осуществление потенциальных фосфатурических эффектов FGF23 невозможно.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    7959
    Prefix
    в регуляции выделения Pi почками в условиях ХБП у людей является то, что повышение фракционной экскреции Pi наблюдается при снижении СКФ <120 мл/мин на 1,73 м2 [34] и гораздо раньше достоверного увеличения образования FGF23 [35, 36]. Кроме того, на ранних стадиях ХБП происходит значительное снижение экспрессии корецептора FGF23 – протеина Klotho
    Exact
    [36–38]
    Suffix
    , без которого осуществление потенциальных фосфатурических эффектов FGF23 невозможно. С учетом этих соображений, представляется, что фосфатурическое действие FGF23 в условиях ХБП ограничено, а его биологические эффекты проявляются, главным образом, на уровне скелета и сердечно-сосудистой системы.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    8440
    Prefix
    С учетом этих соображений, представляется, что фосфатурическое действие FGF23 в условиях ХБП ограничено, а его биологические эффекты проявляются, главным образом, на уровне скелета и сердечно-сосудистой системы. Кальцитриол/РТН-опосредованные и, возможно, другие механизмы фосфатурии не могут быть более существенными в поддержании нейтрального баланса Pi почками
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Достаточно ли почечных механизмов для поддержания нейтрального баланса Pi при прогрессировании ХБП, остается не вполне понятным. Кажется, что непочечные механизмы, по крайней мере, недооценивают.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    9209
    Prefix
    Существенным фактором увеличения общего пула Pi в организме в условиях ХБП является избыточная интестинальная абсорбция, связанная с повышенным потреблением Pi. При развитии ХБП интестинальное всасывание Pi, как и экспрессия NaPi-IIb транспортеров, практически не изменяется
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Весьма вероятно, что в условиях повышенного всасывания Pi в кишке на фоне снижения возможностей экскреции Pi почками при ХБП постпрандиальное увеличение Pi в циркуляции приводит к кратковременному «вбросу» и избыточной аккумуляции аниона в кости и мягких тканях [40, 41].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    9480
    Prefix
    Весьма вероятно, что в условиях повышенного всасывания Pi в кишке на фоне снижения возможностей экскреции Pi почками при ХБП постпрандиальное увеличение Pi в циркуляции приводит к кратковременному «вбросу» и избыточной аккумуляции аниона в кости и мягких тканях
    Exact
    [40, 41]
    Suffix
    . Очевидно, что чем ниже СКФ, тем более выражен этот процесс и его клинико-морфологические проявления со стороны костей и сосудов. Такая «буферизация» Pi может представлять один из механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования артериальной кальцификации, и адинамической болезни костей (АБК), поэтому неудивительно, что эти клинические фенотипы так тесно связаны друг
    (check this in PDF content)

  22. Start
    9894
    Prefix
    Такая «буферизация» Pi может представлять один из механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования артериальной кальцификации, и адинамической болезни костей (АБК), поэтому неудивительно, что эти клинические фенотипы так тесно связаны друг с другом
    Exact
    [42]
    Suffix
    . С этой точки зрения, развитие гиперфосфатемии, с одной стороны, является результатом критического снижения мочевой экскреции, с другой – снижения «буферной емкости» периферических тканей в отношении Pi, как правило, у лиц с явными признаками КС и нарушения обмена кости.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    10687
    Prefix
    следует понимать, что у пациентов с ХБП это один из поздних признаков продвинутых стадий нарушения обмена Pi, как правило, сопровождающийся необратимыми изменениями в почках, сердечно-сосудистой системе и скелете. Последние морфологически проявляются АБК, в основе которой лежит изменение баланса клеточных популяций кости в пользу остеоцитов. Имеются достаточные экспериментальные
    Exact
    [43]
    Suffix
    и клинические [44, 45] доказательства развития признаков АБК на ранних стадиях дисфункции почек и дисбаланса обмена Pi в противовес классическим представлениям о доминировании гиперпаратиреоидной остеопатии.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    10709
    Prefix
    у пациентов с ХБП это один из поздних признаков продвинутых стадий нарушения обмена Pi, как правило, сопровождающийся необратимыми изменениями в почках, сердечно-сосудистой системе и скелете. Последние морфологически проявляются АБК, в основе которой лежит изменение баланса клеточных популяций кости в пользу остеоцитов. Имеются достаточные экспериментальные [43] и клинические
    Exact
    [44, 45]
    Suffix
    доказательства развития признаков АБК на ранних стадиях дисфункции почек и дисбаланса обмена Pi в противовес классическим представлениям о доминировании гиперпаратиреоидной остеопатии.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    11298
    Prefix
    АБК, как состояние сниженного обмена кости, играет существенную роль в развитии локальных и системных проявлений нарушения обмена Pi и отражает реакцию клеточных популяций кости на увеличение пула этого аниона в организме. Известно, что стимулами для дифференцировки остеобластов в остеоциты могут быть как увеличение внеклеточной концентрации Pi
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    , так и избыточная минерализация матрикса [48, 49]. Не исключено, что избыточная аккумуляция Са-Pi соединений в костном матриксе в условиях ретенции Pi при ХБП является сигналом для снижения ее обмена, который реализуется остеоцит-опосредованными механизмами.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    11348
    Prefix
    кости, играет существенную роль в развитии локальных и системных проявлений нарушения обмена Pi и отражает реакцию клеточных популяций кости на увеличение пула этого аниона в организме. Известно, что стимулами для дифференцировки остеобластов в остеоциты могут быть как увеличение внеклеточной концентрации Pi [46, 47], так и избыточная минерализация матрикса
    Exact
    [48, 49]
    Suffix
    . Не исключено, что избыточная аккумуляция Са-Pi соединений в костном матриксе в условиях ретенции Pi при ХБП является сигналом для снижения ее обмена, который реализуется остеоцит-опосредованными механизмами.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    11674
    Prefix
    Не исключено, что избыточная аккумуляция Са-Pi соединений в костном матриксе в условиях ретенции Pi при ХБП является сигналом для снижения ее обмена, который реализуется остеоцит-опосредованными механизмами. Можно предполагать, что эти клетки являются не только основным участником механизмов механотрансдукции
    Exact
    [50]
    Suffix
    , но и сенсором изменений системного баланса Pi, и одними из первых реагируют на ретенцию Pi благодаря их естественной и весьма тесной анатомо-функциональной связи с сосудами и матриксом.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    12267
    Prefix
    Ключевой момент ответа остеоцитов на увеличение пула Pi в виде развития АБК связан с депрессией Wnt-сигналинга (от Wingless/Integration). Каноническая Wnt (kWnt) – ключевой механизм механотрансдукции и регуляции апоптоза остеоцитов
    Exact
    [51]
    Suffix
    . kWnt тесно связана механизмами позитивной и негативной регуляции с системой костных морфогенетических протеинов (BMP, bone morphogenic proteins), которая, в частности, критична для спецификации мезенхимных остеопрогениторов и процессов интеграции скелета [52].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    12541
    Prefix
    Каноническая Wnt (kWnt) – ключевой механизм механотрансдукции и регуляции апоптоза остеоцитов [51]. kWnt тесно связана механизмами позитивной и негативной регуляции с системой костных морфогенетических протеинов (BMP, bone morphogenic proteins), которая, в частности, критична для спецификации мезенхимных остеопрогениторов и процессов интеграции скелета
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Центральная молекула kWnt-сигналинга – β-катенин, транскрипционный коадаптор, незаменимый для дифференцировки остеобастов, эффекты которого на уровня ядра стимулируют остеогенные генетические программы [53].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    12754
    Prefix
    Центральная молекула kWnt-сигналинга – β-катенин, транскрипционный коадаптор, незаменимый для дифференцировки остеобастов, эффекты которого на уровня ядра стимулируют остеогенные генетические программы
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Активация ключевых генов остеобластов и основного вещества опосредована вторичными сигналами – транскрипционными факторами Runx2, Msx, Osx, экспрессия которых также критично зависит от BMP-сигналинга [54–56].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    12961
    Prefix
    Активация ключевых генов остеобластов и основного вещества опосредована вторичными сигналами – транскрипционными факторами Runx2, Msx, Osx, экспрессия которых также критично зависит от BMP-сигналинга
    Exact
    [54–56]
    Suffix
    . Эффекты РТН, известного анаболического фактора, в значительной степени опосредованы остеогенными Wnt/ß-catenin зависимыми сигналами [57]. Баланс и контррегуляция Wnt осуществляется взаимодействием с другими сигнальными системами клеток кости [58] и специфическими ингибиторами (iWnt).
    (check this in PDF content)

  32. Start
    13103
    Prefix
    Активация ключевых генов остеобластов и основного вещества опосредована вторичными сигналами – транскрипционными факторами Runx2, Msx, Osx, экспрессия которых также критично зависит от BMP-сигналинга [54–56]. Эффекты РТН, известного анаболического фактора, в значительной степени опосредованы остеогенными Wnt/ß-catenin зависимыми сигналами
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Баланс и контррегуляция Wnt осуществляется взаимодействием с другими сигнальными системами клеток кости [58] и специфическими ингибиторами (iWnt). На ранних стадиях дисфункции почек при положительном балансе Pi происходит гиперэкспрессия остеоцитами iWnt – склеростина, DDK1 (Dickkopf-1) и секретируемого sFRP-4 (secreted frizzled-related protein 4), рецептора Wnt, которые
    (check this in PDF content)

  33. Start
    13220
    Prefix
    Эффекты РТН, известного анаболического фактора, в значительной степени опосредованы остеогенными Wnt/ß-catenin зависимыми сигналами [57]. Баланс и контррегуляция Wnt осуществляется взаимодействием с другими сигнальными системами клеток кости
    Exact
    [58]
    Suffix
    и специфическими ингибиторами (iWnt). На ранних стадиях дисфункции почек при положительном балансе Pi происходит гиперэкспрессия остеоцитами iWnt – склеростина, DDK1 (Dickkopf-1) и секретируемого sFRP-4 (secreted frizzled-related protein 4), рецептора Wnt, которые вызывают угнетение β-катенин зависимого, канонического Wnt-сигналинга [59] и снижение процессов дифференцировки осте
    (check this in PDF content)

  34. Start
    13576
    Prefix
    На ранних стадиях дисфункции почек при положительном балансе Pi происходит гиперэкспрессия остеоцитами iWnt – склеростина, DDK1 (Dickkopf-1) и секретируемого sFRP-4 (secreted frizzled-related protein 4), рецептора Wnt, которые вызывают угнетение β-катенин зависимого, канонического Wnt-сигналинга
    Exact
    [59]
    Suffix
    и снижение процессов дифференцировки остеобластов. Непосредственная регуляция минерализации остеоцитами осуществляется за счет образования цинк-металлопротеиназы PHEX (phosphateregulating neutral endopeptidase X-linked) и ее субстратов – фосфопротеинов SIBLING-семейства (small integrin-binding ligand N-linked glycoprotein): DMP1 (dentin matrix protein 1), MEPE (matrix
    (check this in PDF content)

  35. Start
    14463
    Prefix
    Предполагается, что при ХБП опосредованное дефицитом кальцитриола увеличение экспрессии и протеолиза МЕРЕ приводит к увеличению пептидов ASARM – ингибиторов минерализации. Кроме того, связывание ASARM с PHEX нарушает взаимодействие PHEX-DMP1, что является одним из механизмов увеличения FGF23
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Также интересно, что пептиды ASARM способны оказывать фосфатурический эффект, напрямую взаимодействуя с транспортерами Pi в проксимальных канальцах [61], и могут претендовать на роль фосфатурических факторов ранних стадий ХБП.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    14621
    Prefix
    Кроме того, связывание ASARM с PHEX нарушает взаимодействие PHEX-DMP1, что является одним из механизмов увеличения FGF23 [60]. Также интересно, что пептиды ASARM способны оказывать фосфатурический эффект, напрямую взаимодействуя с транспортерами Pi в проксимальных канальцах
    Exact
    [61]
    Suffix
    , и могут претендовать на роль фосфатурических факторов ранних стадий ХБП. В целом, участие остеоцитов в контроле системного и клеточного обмена Pi осуществляется путем регуляции свойств скелета как резервуара существенной доли пула Pi организма для процессов обмена и минерализации.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    15142
    Prefix
    Кроме того, вырабатываемые остеоцитами FGF23, ингибиторы Wnt, главным образом склеростин и DKK1, попадают в системную циркуляцию, что обусловливает существенное повышение их концентраций при ХБП
    Exact
    [62]
    Suffix
    . Эти молекулы могут играть ключевую роль в развитии изменений сосудистой стенки и сердца, которая обсуждается ниже. Системные эндокринные влияния скелета также опосредованы некарбоксилированной формой остеокальцина, который влияет на энергетический обмен через регуляцию секреции и чувствительности тканей к инсулину [63].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    15491
    Prefix
    Системные эндокринные влияния скелета также опосредованы некарбоксилированной формой остеокальцина, который влияет на энергетический обмен через регуляцию секреции и чувствительности тканей к инсулину
    Exact
    [63]
    Suffix
    . Таким образом, развитие АБК в условиях приводит к существенному снижению возможности скелета буферизировать Са-Pi соединения как за счет снижения обмена, образования матрикса, так и нарушения его минерализации.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    16064
    Prefix
    Вследствие уменьшения обмена Pi в клетках и матриксе скелета баланс его потребления смещается в сторону мягких тканей, создавая основу их кальцификации. Данные рассуждения кажутся справедливыми не только для ХБП, но и для снижения обмена/минерализации кости в процессе старения скелета на фоне действия других разнообразных факторов
    Exact
    [64]
    Suffix
    . Молекулярные механизмы сосудистой кальцификации При снижении аккумуляции в кости, Pi может, преимущественно, транспортироваться в клетки и матрикс мягких тканей. Среди последних стенка артериальных сосудов, по-видимому, является наиболее уязвимым местом, поскольку клинические проявления процессов кальцификации здесь наиболее распространены и выражены.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    17254
    Prefix
    Накопление Pi во внеклеточном пространстве стимулирует образование Са-Pi неорганических соединений, обладающих неблагоприятными клеточными эффектами, которые реализуются через мембранные и внутриклеточные механизмы
    Exact
    [65–67]
    Suffix
    . Экстраренальным механизмом, отчасти компенсирующим неблагоприятное воздействие внеклеточных Са-Pi соединений на клетку, является образование Са-Pi наночастиц, главным образом Са-протеиновых частиц (calciprotein particles, СРР) [33, 68].
    (check this in PDF content)

  41. Start
    17506
    Prefix
    Экстраренальным механизмом, отчасти компенсирующим неблагоприятное воздействие внеклеточных Са-Pi соединений на клетку, является образование Са-Pi наночастиц, главным образом Са-протеиновых частиц (calciprotein particles, СРР)
    Exact
    [33, 68]
    Suffix
    . СРР представляют собой кристаллы гидроксиапатита (Са10(РО4)6(ОН)2), связанные с белками (преимущественно, фетуином-А и альбумином). Образование СРР является защитным механизмом, который не препятствует образованию неорганических соединений Са и Pi (гидроксиапатита и промежуточных форм кристаллизации), но приводит к превращению метастабильных кристаллических структур в ко
    (check this in PDF content)

  42. Start
    18025
    Prefix
    Образование СРР является защитным механизмом, который не препятствует образованию неорганических соединений Са и Pi (гидроксиапатита и промежуточных форм кристаллизации), но приводит к превращению метастабильных кристаллических структур в коллоид, в значительно меньшей степени взаимодействующий с плазматическими мембранами клеток стенки сосуда
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Увеличение внеклеточного Pi индуцирует его транспорт в клетку [69]. Механизмы усиления транспорта Pi в клетки опосредованы Na-Pi котранспортерами третьего типа – Pit-1 и Pit-2 (phosphate inorganic transporters SLC20A), широко представленными в различных клеточных популяциях, включая сосудистую.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    18101
    Prefix
    , который не препятствует образованию неорганических соединений Са и Pi (гидроксиапатита и промежуточных форм кристаллизации), но приводит к превращению метастабильных кристаллических структур в коллоид, в значительно меньшей степени взаимодействующий с плазматическими мембранами клеток стенки сосуда [33]. Увеличение внеклеточного Pi индуцирует его транспорт в клетку
    Exact
    [69]
    Suffix
    . Механизмы усиления транспорта Pi в клетки опосредованы Na-Pi котранспортерами третьего типа – Pit-1 и Pit-2 (phosphate inorganic transporters SLC20A), широко представленными в различных клеточных популяциях, включая сосудистую.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    18483
    Prefix
    Механизмы усиления транспорта Pi в клетки опосредованы Na-Pi котранспортерами третьего типа – Pit-1 и Pit-2 (phosphate inorganic transporters SLC20A), широко представленными в различных клеточных популяциях, включая сосудистую. Pit-1, -2 не только обеспечивают быстрый транспорт Pi из внеклеточного пространства, но и являются активными модуляторами кальцификации
    Exact
    [70]
    Suffix
    . Хорошо известно, что в основе артериальной кальцификации лежит процесс трансдифференцировки гладкомышечных клеток (ГМК) в клетки с остеохондробластическим фенотипом. Молекулярной основой трансдифференцировки ГМК является модификация генетических программ клетки, индуцируемая избыточной вне- и внутриклеточной концентрацией Pi – экспрессии транскрипционных факторов и генов, характ
    (check this in PDF content)

  45. Start
    19167
    Prefix
    генетических программ клетки, индуцируемая избыточной вне- и внутриклеточной концентрацией Pi – экспрессии транскрипционных факторов и генов, характерных для клеточных линий остеобластов/хондробластов (Msx1/2, Runx2, osterix, щелочной фосфатазы, остеопротегерина) с одновременным снижением экспрессии генов гладкомышечных клеточных линий (гладкомышечного α-актина, SM22α)
    Exact
    [71–75]
    Suffix
    . Смена клеточного фенотипа отражается в существенном увеличении возможности транспорта Pi в клетку и экспорта Pi обратно в матрикс. Такие изменения, по-видимому, являются необходимым шагом для сохранения целостности сосуда, поскольку избыток интрацеллюлярного Са и Рi должен приводить к развитию массивного апоптоза или некробиотических изменений ГМК.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    20204
    Prefix
    биологии, дисрегуляция обмена Pi может рассматриваться как патология ключевых процессов жизнедеятельности клетки вследствие активации внутриклеточных сигнальных путей, индуцируемых увеличением содержания Pi в интерстиции и внутри клетки. Механизмы, связанные с развитием изменений сосуда при артериальной кальцификации, многочисленны и тесно взаимосвязаны
    Exact
    [76]
    Suffix
    , а их анализ требует отдельного рассмотрения. Вместе с тем, очевидно, что одно из центральных мест занимает дисрегуляция сигнальных путей BMP и Wnt, которые критичны для нормальных процессов пролиферации, пластичности, дифференцировки и трансдифференцировки, миграции и репарации различных клеточных популяций.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    20740
    Prefix
    путей BMP и Wnt, которые критичны для нормальных процессов пролиферации, пластичности, дифференцировки и трансдифференцировки, миграции и репарации различных клеточных популяций. Избыточная активация или депрессия, а также дисбаланс ВМР и Wnt-сигналинга играют существенную роль в развитии патологических процессов в костях, сердечно-сосудистой системе и почках
    Exact
    [77–81]
    Suffix
    . Сосудистая экспрессия BMP2 и BMP4, в основном эндотелиоцитами, является типовым ответом на ряд патологических состояний – диабет, дислипидемию, воспаления, окислительный и механический стрессы, для которых также характерна сосудистая кальцификация.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    21066
    Prefix
    Сосудистая экспрессия BMP2 и BMP4, в основном эндотелиоцитами, является типовым ответом на ряд патологических состояний – диабет, дислипидемию, воспаления, окислительный и механический стрессы, для которых также характерна сосудистая кальцификация. Повышение Pi также приводит к активации BMP2 в ГМК
    Exact
    [82]
    Suffix
    . В свою очередь, BMP2 увеличивает образование Pit1, а следовательно, и объем импорта Pi в клетку [83]. В целом, молекулярные механизмы, лежащие в основе приобретения ГМК и другими клетками сосудов фенотипических черт остеохондробластов, схожи с таковыми при дифференцировке скелетных остеохондропрогениторов (см. выше).
    (check this in PDF content)

  49. Start
    21172
    Prefix
    BMP4, в основном эндотелиоцитами, является типовым ответом на ряд патологических состояний – диабет, дислипидемию, воспаления, окислительный и механический стрессы, для которых также характерна сосудистая кальцификация. Повышение Pi также приводит к активации BMP2 в ГМК [82]. В свою очередь, BMP2 увеличивает образование Pit1, а следовательно, и объем импорта Pi в клетку
    Exact
    [83]
    Suffix
    . В целом, молекулярные механизмы, лежащие в основе приобретения ГМК и другими клетками сосудов фенотипических черт остеохондробластов, схожи с таковыми при дифференцировке скелетных остеохондропрогениторов (см. выше).
    (check this in PDF content)

  50. Start
    21547
    Prefix
    В целом, молекулярные механизмы, лежащие в основе приобретения ГМК и другими клетками сосудов фенотипических черт остеохондробластов, схожи с таковыми при дифференцировке скелетных остеохондропрогениторов (см. выше). Начальные этапы транскрипционной трансактивации генов, формирующих остеобластический фенотип ГМК, опосредуются R-Smad
    Exact
    [84]
    Suffix
    и Runx2 (runt-related transcription factor 2) [85]. BMP2 позитивно регулирует ряд транскрипционных факторов, включая Runx2 и Msx2 (muscle segment homeobox 2) [86,87], критичных для трансдифференцировки ГМК.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    21598
    Prefix
    механизмы, лежащие в основе приобретения ГМК и другими клетками сосудов фенотипических черт остеохондробластов, схожи с таковыми при дифференцировке скелетных остеохондропрогениторов (см. выше). Начальные этапы транскрипционной трансактивации генов, формирующих остеобластический фенотип ГМК, опосредуются R-Smad [84] и Runx2 (runt-related transcription factor 2)
    Exact
    [85]
    Suffix
    . BMP2 позитивно регулирует ряд транскрипционных факторов, включая Runx2 и Msx2 (muscle segment homeobox 2) [86,87], критичных для трансдифференцировки ГМК. Runx2 регулирует образование белков, характерных для остеохондробластов – остеокальцина, остеопонтина и щелочной фосфатазы [88].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    21712
    Prefix
    Начальные этапы транскрипционной трансактивации генов, формирующих остеобластический фенотип ГМК, опосредуются R-Smad [84] и Runx2 (runt-related transcription factor 2) [85]. BMP2 позитивно регулирует ряд транскрипционных факторов, включая Runx2 и Msx2 (muscle segment homeobox 2)
    Exact
    [86,87]
    Suffix
    , критичных для трансдифференцировки ГМК. Runx2 регулирует образование белков, характерных для остеохондробластов – остеокальцина, остеопонтина и щелочной фосфатазы [88]. Одно из ключевых событий активации ВМР – усиление kWnt-сигналинга [89, 90], отчасти опосредованного Msx2 [91].
    (check this in PDF content)

  53. Start
    21904
    Prefix
    BMP2 позитивно регулирует ряд транскрипционных факторов, включая Runx2 и Msx2 (muscle segment homeobox 2) [86,87], критичных для трансдифференцировки ГМК. Runx2 регулирует образование белков, характерных для остеохондробластов – остеокальцина, остеопонтина и щелочной фосфатазы
    Exact
    [88]
    Suffix
    . Одно из ключевых событий активации ВМР – усиление kWnt-сигналинга [89, 90], отчасти опосредованного Msx2 [91]. Pi также является сильным индуктором канонического (β-катенин зависимого) и неканонического Wnt-сигналинга.
    (check this in PDF content)

  54. Start
    21979
    Prefix
    Runx2 регулирует образование белков, характерных для остеохондробластов – остеокальцина, остеопонтина и щелочной фосфатазы [88]. Одно из ключевых событий активации ВМР – усиление kWnt-сигналинга
    Exact
    [89, 90]
    Suffix
    , отчасти опосредованного Msx2 [91]. Pi также является сильным индуктором канонического (β-катенин зависимого) и неканонического Wnt-сигналинга. На начальных этапах Pi-опосредованной активации, Wnt- и ВМР-cигнальные пути действуют синергестично, являясь индукторами репрограммирования «поведения» не только ГМК, но также эндотелия, миофибробластов, мезенхимальных
    (check this in PDF content)

  55. Start
    22023
    Prefix
    Runx2 регулирует образование белков, характерных для остеохондробластов – остеокальцина, остеопонтина и щелочной фосфатазы [88]. Одно из ключевых событий активации ВМР – усиление kWnt-сигналинга [89, 90], отчасти опосредованного Msx2
    Exact
    [91]
    Suffix
    . Pi также является сильным индуктором канонического (β-катенин зависимого) и неканонического Wnt-сигналинга. На начальных этапах Pi-опосредованной активации, Wnt- и ВМР-cигнальные пути действуют синергестично, являясь индукторами репрограммирования «поведения» не только ГМК, но также эндотелия, миофибробластов, мезенхимальных и эндотелиальных прогениторов в р
    (check this in PDF content)

  56. Start
    22544
    Prefix
    На начальных этапах Pi-опосредованной активации, Wnt- и ВМР-cигнальные пути действуют синергестично, являясь индукторами репрограммирования «поведения» не только ГМК, но также эндотелия, миофибробластов, мезенхимальных и эндотелиальных прогениторов в результате индукции транскрипционных факторов остеогенной перестройки (cyclin D, MSX2, Runx2, щелочной фосфатазы)
    Exact
    [77–80]
    Suffix
    . Фосфатрегулирующие факторы и сердечнососудистая система ХБП и стойкий позитивный баланс Pi приводят к закономерным изменениям фосфатрегулирующих эндокринных систем почек, паращитовидных желез (ПЩЖ) и костей: снижению образования кальцитриола и α-Klotho в тубулярном эпителии почки, стимуляции образования РТН в ПЩЖ, FGF23 и iWnt – в остеоцитах [31, 32, 92].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    22906
    Prefix
    Фосфатрегулирующие факторы и сердечнососудистая система ХБП и стойкий позитивный баланс Pi приводят к закономерным изменениям фосфатрегулирующих эндокринных систем почек, паращитовидных желез (ПЩЖ) и костей: снижению образования кальцитриола и α-Klotho в тубулярном эпителии почки, стимуляции образования РТН в ПЩЖ, FGF23 и iWnt – в остеоцитах
    Exact
    [31, 32, 92]
    Suffix
    . В свою очередь, системные изменения, связанные с дисрегуляцией эндокринных и паракринных систем, участвующих в контроле обмена Pi, могут иметь прямые и/или опосредованные сердечно-сосудистые эффекты.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    23284
    Prefix
    В свою очередь, системные изменения, связанные с дисрегуляцией эндокринных и паракринных систем, участвующих в контроле обмена Pi, могут иметь прямые и/или опосредованные сердечно-сосудистые эффекты. Кальцитриол Нокаут гена vitamin D receptor (VDR), снижение или блокада синтеза кальцитриола приводят к развитию артериальной гипертензии и гипертрофии миокарда
    Exact
    [93, 94]
    Suffix
    . Разнообразные потенциальные плейотропные эффекты кальцитриола, опосредованные VDR, в отношении сердечно-сосудистой системы широко обсуждаются, а снижение образования этого гормона при ХБП рассматривается как один из существенных факторов ускоренного прогрессирования ССБ [95–97].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    23577
    Prefix
    Разнообразные потенциальные плейотропные эффекты кальцитриола, опосредованные VDR, в отношении сердечно-сосудистой системы широко обсуждаются, а снижение образования этого гормона при ХБП рассматривается как один из существенных факторов ускоренного прогрессирования ССБ
    Exact
    [95–97]
    Suffix
    . Высокие дозы VDR-активаторов стимулируют процессы кальцификации, а низкие – снижают, что объясняется VDR-опосредованной экспрессией генов Runx2 и остеокальцина, определяющих трансдифференцировку ГМК в клетки остеохондробластического ряда [98, 99].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    23834
    Prefix
    Высокие дозы VDR-активаторов стимулируют процессы кальцификации, а низкие – снижают, что объясняется VDR-опосредованной экспрессией генов Runx2 и остеокальцина, определяющих трансдифференцировку ГМК в клетки остеохондробластического ряда
    Exact
    [98, 99]
    Suffix
    . VDR – антагонист Wnt [100], поэтому вероятно, что его локальная активация в ГМК и/ или эндотелии может предупреждать развитие/ прогрессирование кальцификации. Вместе с тем, эффекты системной активации VDR не вполне предсказуемы вследствие их разнообразия и физиологической разнонаправленности: увеличение кишечной абсорбции Pi, снижение РТН, а также транскрип
    (check this in PDF content)

  61. Start
    23865
    Prefix
    Высокие дозы VDR-активаторов стимулируют процессы кальцификации, а низкие – снижают, что объясняется VDR-опосредованной экспрессией генов Runx2 и остеокальцина, определяющих трансдифференцировку ГМК в клетки остеохондробластического ряда [98, 99]. VDR – антагонист Wnt
    Exact
    [100]
    Suffix
    , поэтому вероятно, что его локальная активация в ГМК и/ или эндотелии может предупреждать развитие/ прогрессирование кальцификации. Вместе с тем, эффекты системной активации VDR не вполне предсказуемы вследствие их разнообразия и физиологической разнонаправленности: увеличение кишечной абсорбции Pi, снижение РТН, а также транскрипционная активация Klotho и F
    (check this in PDF content)

  62. Start
    24318
    Prefix
    Вместе с тем, эффекты системной активации VDR не вполне предсказуемы вследствие их разнообразия и физиологической разнонаправленности: увеличение кишечной абсорбции Pi, снижение РТН, а также транскрипционная активация Klotho и FGF-23
    Exact
    [101, 102]
    Suffix
    . Показано, что нокаут гена VDR ассоциирован с увеличением артериальной кальцификации, что объясняют больше системными, чем локальными, эффектами за счет нарушения VDR-сигналинга в несосудистых клеточных популяциях [103, 104].
    (check this in PDF content)

  63. Start
    24546
    Prefix
    Показано, что нокаут гена VDR ассоциирован с увеличением артериальной кальцификации, что объясняют больше системными, чем локальными, эффектами за счет нарушения VDR-сигналинга в несосудистых клеточных популяциях
    Exact
    [103, 104]
    Suffix
    . В ряде крупных клинических исследований и метаанализов установлена связь между снижением уровня 25(OH)D3, сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью в «непочечных» популяциях и у больных с ХБП, однако представления о сердечно-сосудистой роли гормона D и его супплиментации далеки от консенсуса [105–110].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    24883
    Prefix
    В ряде крупных клинических исследований и метаанализов установлена связь между снижением уровня 25(OH)D3, сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью в «непочечных» популяциях и у больных с ХБП, однако представления о сердечно-сосудистой роли гормона D и его супплиментации далеки от консенсуса
    Exact
    [105–110]
    Suffix
    . Клеточные и молекулярные механизмы благоприятных кардиоваскулярных эффектов активации VDR определяются нисходящей активацией значительного количества генов, участвующих в клеточных событиях. Эти эффекты связаны, в частности, с негативной эндокринной регуляцией кальцитриолом компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и улучшением функции эндотелия, снижением экспрессии NF-kB, окис
    (check this in PDF content)

  65. Start
    25355
    Prefix
    Эти эффекты связаны, в частности, с негативной эндокринной регуляцией кальцитриолом компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и улучшением функции эндотелия, снижением экспрессии NF-kB, окислительного стресса, воспаления и увеличения образования NO
    Exact
    [111, 112]
    Suffix
    . РТН Наличие рецепторов РТН в ГМК, эндотелии, кардиомиоцитах позволяет предполагать роль этого гормона в патофизиологии ССБ [113]. Вероятные молекулярные механизмы могут быть связаны с активацией внутриклеточных сигнальных путей (цАМФ, фосфолипаз, протеинкиназ А и С, ERK (extracellular signal-regulated kinase), увеличением содержание внутриклеточного Са), участвующих
    (check this in PDF content)

  66. Start
    25500
    Prefix
    в частности, с негативной эндокринной регуляцией кальцитриолом компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и улучшением функции эндотелия, снижением экспрессии NF-kB, окислительного стресса, воспаления и увеличения образования NO [111, 112]. РТН Наличие рецепторов РТН в ГМК, эндотелии, кардиомиоцитах позволяет предполагать роль этого гормона в патофизиологии ССБ
    Exact
    [113]
    Suffix
    . Вероятные молекулярные механизмы могут быть связаны с активацией внутриклеточных сигнальных путей (цАМФ, фосфолипаз, протеинкиназ А и С, ERK (extracellular signal-regulated kinase), увеличением содержание внутриклеточного Са), участвующих в развитии гипертрофии кардиомиоцитов, гипертензии, процессах атеросклероза и сосудистой кальцификации [114].
    (check this in PDF content)

  67. Start
    25869
    Prefix
    Вероятные молекулярные механизмы могут быть связаны с активацией внутриклеточных сигнальных путей (цАМФ, фосфолипаз, протеинкиназ А и С, ERK (extracellular signal-regulated kinase), увеличением содержание внутриклеточного Са), участвующих в развитии гипертрофии кардиомиоцитов, гипертензии, процессах атеросклероза и сосудистой кальцификации
    Exact
    [114]
    Suffix
    . Пациенты с первичным и вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) зачастую имеют сосудистую и клапанную кальцификацию, дисфункцию эндотелия и повышенный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [115–119], а яркий эффект паратиреоидэктомии при тяжелом ГПТ в отношении периферической кальцификации хорошо известен.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    26089
    Prefix
    Пациенты с первичным и вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) зачастую имеют сосудистую и клапанную кальцификацию, дисфункцию эндотелия и повышенный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности
    Exact
    [115–119]
    Suffix
    , а яркий эффект паратиреоидэктомии при тяжелом ГПТ в отношении периферической кальцификации хорошо известен. Вместе с тем, можно предполагать, что кажущаяся определенной связь между РТН и ССБ, в значительной степени, опосредована параллельным действием других факторов, одновременно регулирующих РТН и имеющих самостоятельные кардиоваскулярные эффекты, – кальцитриолом и ось
    (check this in PDF content)

  69. Start
    26963
    Prefix
    механизмов регуляции Pi на фоне его задержки представляется, что увеличение РТН, скорее, играет протективную роль при минеральных костных нарушениях у больных ХБП (МКН-ХБП), за исключением запущенных случаев автономной гиперпродукции при аденомах ПЩЖ. В условиях угнетения Wnt РТН может прямо стимулировать активность остеобластов и снижать образование iWnt
    Exact
    [120, 121]
    Suffix
    , повышая процессы обмена/минерализации кости, тем самым сохраняя ее способность к буферизации избытка Pi. Активация сосудистых рецепторов РТН (PTH1R) в трансгенных моделях ограничивает выраженность кальцификации за счет снижения оксидативного стресса [122], а применение PTH(1-34) уменьшало кальцификацию при экспериментальной ХБП [123, 124].
    (check this in PDF content)

  70. Start
    27233
    Prefix
    В условиях угнетения Wnt РТН может прямо стимулировать активность остеобластов и снижать образование iWnt [120, 121], повышая процессы обмена/минерализации кости, тем самым сохраняя ее способность к буферизации избытка Pi. Активация сосудистых рецепторов РТН (PTH1R) в трансгенных моделях ограничивает выраженность кальцификации за счет снижения оксидативного стресса
    Exact
    [122]
    Suffix
    , а применение PTH(1-34) уменьшало кальцификацию при экспериментальной ХБП [123, 124]. За счет метаболических эффектов в костях PTH вызывает увеличение циркулирующего остеопротегерина – ингибитора сосудистой минерализации – и участвует в поддержании гемопоэтической ниши, включая эндотелиальные прогениторы, которые программируют процессы сосудистой репарации
    (check this in PDF content)

  71. Start
    27319
    Prefix
    Активация сосудистых рецепторов РТН (PTH1R) в трансгенных моделях ограничивает выраженность кальцификации за счет снижения оксидативного стресса [122], а применение PTH(1-34) уменьшало кальцификацию при экспериментальной ХБП
    Exact
    [123, 124]
    Suffix
    . За счет метаболических эффектов в костях PTH вызывает увеличение циркулирующего остеопротегерина – ингибитора сосудистой минерализации – и участвует в поддержании гемопоэтической ниши, включая эндотелиальные прогениторы, которые программируют процессы сосудистой репарации [125].
    (check this in PDF content)

  72. Start
    27636
    Prefix
    За счет метаболических эффектов в костях PTH вызывает увеличение циркулирующего остеопротегерина – ингибитора сосудистой минерализации – и участвует в поддержании гемопоэтической ниши, включая эндотелиальные прогениторы, которые программируют процессы сосудистой репарации
    Exact
    [125]
    Suffix
    . PTH также повышает экспрессию матриксного Gla-протеина – другого негативного регулятора кальцификации [125, 126] и BMP2/4-сингалинга в сосудах [127]. FGF23 и Klothо Хорошо известно, что выраженное повышение образования FGF23 остеоцитами и снижение экспрессии его корецептора Klotho являются типичными признаками стойкого позитивного баланса Pi в организме у больных с ренальной дисфункцие
    (check this in PDF content)

  73. Start
    27750
    Prefix
    эффектов в костях PTH вызывает увеличение циркулирующего остеопротегерина – ингибитора сосудистой минерализации – и участвует в поддержании гемопоэтической ниши, включая эндотелиальные прогениторы, которые программируют процессы сосудистой репарации [125]. PTH также повышает экспрессию матриксного Gla-протеина – другого негативного регулятора кальцификации
    Exact
    [125, 126]
    Suffix
    и BMP2/4-сингалинга в сосудах [127]. FGF23 и Klothо Хорошо известно, что выраженное повышение образования FGF23 остеоцитами и снижение экспрессии его корецептора Klotho являются типичными признаками стойкого позитивного баланса Pi в организме у больных с ренальной дисфункцией.
    (check this in PDF content)

  74. Start
    27790
    Prefix
    циркулирующего остеопротегерина – ингибитора сосудистой минерализации – и участвует в поддержании гемопоэтической ниши, включая эндотелиальные прогениторы, которые программируют процессы сосудистой репарации [125]. PTH также повышает экспрессию матриксного Gla-протеина – другого негативного регулятора кальцификации [125, 126] и BMP2/4-сингалинга в сосудах
    Exact
    [127]
    Suffix
    . FGF23 и Klothо Хорошо известно, что выраженное повышение образования FGF23 остеоцитами и снижение экспрессии его корецептора Klotho являются типичными признаками стойкого позитивного баланса Pi в организме у больных с ренальной дисфункцией.
    (check this in PDF content)

  75. Start
    28248
    Prefix
    Помимо снижения СКФ, факторами повышения системного уровня FGF23 являются традиционные предикторы кардиоваскулярного риска – возраст, курение, ожирение, артериальная гипертензия, диабет и воспаление
    Exact
    [128–130]
    Suffix
    . Клинические наблюдения указывают на связь между уровнем FGF23 в циркуляции и риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ХБП [130–134]. Накапливаются данные об FGF23 как кардиоваскулярном факторе риска для общей популяции.
    (check this in PDF content)

  76. Start
    28405
    Prefix
    Помимо снижения СКФ, факторами повышения системного уровня FGF23 являются традиционные предикторы кардиоваскулярного риска – возраст, курение, ожирение, артериальная гипертензия, диабет и воспаление [128–130]. Клинические наблюдения указывают на связь между уровнем FGF23 в циркуляции и риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ХБП
    Exact
    [130–134]
    Suffix
    . Накапливаются данные об FGF23 как кардиоваскулярном факторе риска для общей популяции. В ряде исследований установлена ассоциация повышения FGF23 с основными неблагоприятными СС событиями у лиц без существенного нарушения функции почек [135–137].
    (check this in PDF content)

  77. Start
    28665
    Prefix
    Накапливаются данные об FGF23 как кардиоваскулярном факторе риска для общей популяции. В ряде исследований установлена ассоциация повышения FGF23 с основными неблагоприятными СС событиями у лиц без существенного нарушения функции почек
    Exact
    [135–137]
    Suffix
    . Увеличение рисков при повышении FGF23 может определяться также прогрессированием гипертрофии и дисфункции миокарда [138–142]. Проспективное трехгодичное обсервационное наблюдение за группой больных с ХБП показало увеличение риска развития декомпенсированной сердечной недостаточности и/ или кардиальной смерти в 4,5 раза среди имевших значения FGF23 в пределах третьего те
    (check this in PDF content)

  78. Start
    28800
    Prefix
    В ряде исследований установлена ассоциация повышения FGF23 с основными неблагоприятными СС событиями у лиц без существенного нарушения функции почек [135–137]. Увеличение рисков при повышении FGF23 может определяться также прогрессированием гипертрофии и дисфункции миокарда
    Exact
    [138–142]
    Suffix
    . Проспективное трехгодичное обсервационное наблюдение за группой больных с ХБП показало увеличение риска развития декомпенсированной сердечной недостаточности и/ или кардиальной смерти в 4,5 раза среди имевших значения FGF23 в пределах третьего тертиля в сравнении с первым [143].
    (check this in PDF content)

  79. Start
    29145
    Prefix
    Проспективное трехгодичное обсервационное наблюдение за группой больных с ХБП показало увеличение риска развития декомпенсированной сердечной недостаточности и/ или кардиальной смерти в 4,5 раза среди имевших значения FGF23 в пределах третьего тертиля в сравнении с первым
    Exact
    [143]
    Suffix
    . Ряд экспериментальных моделей проливает свет на вероятные механизмы кардиальных эффектов FGF23. Воздействие FGF23 на культуру кардиомиоцитов приводит к типичным молекулярным событиям, свойственным развитию гипертрофии миокарда, к активации предсердного и мозгового натрийуретических пептидов, диспропорции синтеза α и β тяжелых цепей миозина, вероятно, на
    (check this in PDF content)

  80. Start
    29599
    Prefix
    Воздействие FGF23 на культуру кардиомиоцитов приводит к типичным молекулярным событиям, свойственным развитию гипертрофии миокарда, к активации предсердного и мозгового натрийуретических пептидов, диспропорции синтеза α и β тяжелых цепей миозина, вероятно, на фоне реактивации фетальных генетических программ
    Exact
    [140, 144, 145]
    Suffix
    . В экспериментах in vivo продемонстрировано, что миокардиальные эффекты FGF23 опосредованы его каноническим рецептором, не зависят от присутствия Klotho и опосредованы активацией сигнального пути calcineurinNFAT [144].
    (check this in PDF content)

  81. Start
    29830
    Prefix
    В экспериментах in vivo продемонстрировано, что миокардиальные эффекты FGF23 опосредованы его каноническим рецептором, не зависят от присутствия Klotho и опосредованы активацией сигнального пути calcineurinNFAT
    Exact
    [144]
    Suffix
    . Эти данные позволяют предполагать, что резкое увеличение FGF23 в циркуляции может приводить к дисбалансу паракринной регуляции миокарда другими FGF (FGF2, FGF16, FGF21) за счет конкурентного связывания с каноническими FGFR 1-го типа, хотя детали такого взаимодействия пока не известны [146].
    (check this in PDF content)

  82. Start
    30127
    Prefix
    Эти данные позволяют предполагать, что резкое увеличение FGF23 в циркуляции может приводить к дисбалансу паракринной регуляции миокарда другими FGF (FGF2, FGF16, FGF21) за счет конкурентного связывания с каноническими FGFR 1-го типа, хотя детали такого взаимодействия пока не известны
    Exact
    [146]
    Suffix
    . Повышение FGF23 имеет сильную связь с атеросклеротическими событиями – инфарктом миокарда, ампутациями конечностей, инсультом у больных с выраженной дисфункцией почек [147, 148]. В отдельных работах показано нарушение эндотелиальной функции в популяции пожилых лиц без ХБП с повышением циркулирующего FGF23 [149], хотя ассоциация последнего с развитием атеросклер
    (check this in PDF content)

  83. Start
    30315
    Prefix
    к дисбалансу паракринной регуляции миокарда другими FGF (FGF2, FGF16, FGF21) за счет конкурентного связывания с каноническими FGFR 1-го типа, хотя детали такого взаимодействия пока не известны [146]. Повышение FGF23 имеет сильную связь с атеросклеротическими событиями – инфарктом миокарда, ампутациями конечностей, инсультом у больных с выраженной дисфункцией почек
    Exact
    [147, 148]
    Suffix
    . В отдельных работах показано нарушение эндотелиальной функции в популяции пожилых лиц без ХБП с повышением циркулирующего FGF23 [149], хотя ассоциация последнего с развитием атеросклероза и артериальной кальцификации вне явной ренальной дисфункции не столь очевидна [150–153].
    (check this in PDF content)

  84. Start
    30463
    Prefix
    Повышение FGF23 имеет сильную связь с атеросклеротическими событиями – инфарктом миокарда, ампутациями конечностей, инсультом у больных с выраженной дисфункцией почек [147, 148]. В отдельных работах показано нарушение эндотелиальной функции в популяции пожилых лиц без ХБП с повышением циркулирующего FGF23
    Exact
    [149]
    Suffix
    , хотя ассоциация последнего с развитием атеросклероза и артериальной кальцификации вне явной ренальной дисфункции не столь очевидна [150–153]. Фенотипы экспериментальных моделей нокаута или сниженной экспрессии гена Klotho характеризуются системными проявлениями ускоренного старения, схожими с клинической картиной прогрессирующих нарушений обмена Pi у больных ХБП
    (check this in PDF content)

  85. Start
    30613
    Prefix
    В отдельных работах показано нарушение эндотелиальной функции в популяции пожилых лиц без ХБП с повышением циркулирующего FGF23 [149], хотя ассоциация последнего с развитием атеросклероза и артериальной кальцификации вне явной ренальной дисфункции не столь очевидна
    Exact
    [150–153]
    Suffix
    . Фенотипы экспериментальных моделей нокаута или сниженной экспрессии гена Klotho характеризуются системными проявлениями ускоренного старения, схожими с клинической картиной прогрессирующих нарушений обмена Pi у больных ХБП – гиперфосфатемией, повышением FGF23, развитием гиперпаратиреоза, остеопении, сосудистой кальцификации [154, 155].
    (check this in PDF content)

  86. Start
    30978
    Prefix
    Фенотипы экспериментальных моделей нокаута или сниженной экспрессии гена Klotho характеризуются системными проявлениями ускоренного старения, схожими с клинической картиной прогрессирующих нарушений обмена Pi у больных ХБП – гиперфосфатемией, повышением FGF23, развитием гиперпаратиреоза, остеопении, сосудистой кальцификации
    Exact
    [154, 155]
    Suffix
    . Системные сердечно-сосудистые эффекты рецепторного взаимодействия FGF23 и Klotho могут быть опосредованы активацией ренин-ангиотензиновой системы из-за снижения образования кальцитриола и супрессии гена ангиотензин-конвертазы 2 [156].
    (check this in PDF content)

  87. Start
    31228
    Prefix
    Системные сердечно-сосудистые эффекты рецепторного взаимодействия FGF23 и Klotho могут быть опосредованы активацией ренин-ангиотензиновой системы из-за снижения образования кальцитриола и супрессии гена ангиотензин-конвертазы 2
    Exact
    [156]
    Suffix
    . Основным местом продукции FGF23 являются остеоциты, а белка Klotho – почечные канальцы [157]. Вместе с тем, некоторые [158, 159], но не все [160] данные указывают на экспрессию обоих протеинов и их мРНК в артериальной стенке, а FGF23 также детектируется в миокарде.
    (check this in PDF content)

  88. Start
    31328
    Prefix
    Системные сердечно-сосудистые эффекты рецепторного взаимодействия FGF23 и Klotho могут быть опосредованы активацией ренин-ангиотензиновой системы из-за снижения образования кальцитриола и супрессии гена ангиотензин-конвертазы 2 [156]. Основным местом продукции FGF23 являются остеоциты, а белка Klotho – почечные канальцы
    Exact
    [157]
    Suffix
    . Вместе с тем, некоторые [158, 159], но не все [160] данные указывают на экспрессию обоих протеинов и их мРНК в артериальной стенке, а FGF23 также детектируется в миокарде. Локальное снижение экспрессии обоих протеинов наблюдали при прогрессировании ренальной дисфункции и артериальной кальцификации [161, 162].
    (check this in PDF content)

  89. Start
    31364
    Prefix
    Системные сердечно-сосудистые эффекты рецепторного взаимодействия FGF23 и Klotho могут быть опосредованы активацией ренин-ангиотензиновой системы из-за снижения образования кальцитриола и супрессии гена ангиотензин-конвертазы 2 [156]. Основным местом продукции FGF23 являются остеоциты, а белка Klotho – почечные канальцы [157]. Вместе с тем, некоторые
    Exact
    [158, 159]
    Suffix
    , но не все [160] данные указывают на экспрессию обоих протеинов и их мРНК в артериальной стенке, а FGF23 также детектируется в миокарде. Локальное снижение экспрессии обоих протеинов наблюдали при прогрессировании ренальной дисфункции и артериальной кальцификации [161, 162].
    (check this in PDF content)

  90. Start
    31390
    Prefix
    сердечно-сосудистые эффекты рецепторного взаимодействия FGF23 и Klotho могут быть опосредованы активацией ренин-ангиотензиновой системы из-за снижения образования кальцитриола и супрессии гена ангиотензин-конвертазы 2 [156]. Основным местом продукции FGF23 являются остеоциты, а белка Klotho – почечные канальцы [157]. Вместе с тем, некоторые [158, 159], но не все
    Exact
    [160]
    Suffix
    данные указывают на экспрессию обоих протеинов и их мРНК в артериальной стенке, а FGF23 также детектируется в миокарде. Локальное снижение экспрессии обоих протеинов наблюдали при прогрессировании ренальной дисфункции и артериальной кальцификации [161, 162].
    (check this in PDF content)

  91. Start
    31656
    Prefix
    Вместе с тем, некоторые [158, 159], но не все [160] данные указывают на экспрессию обоих протеинов и их мРНК в артериальной стенке, а FGF23 также детектируется в миокарде. Локальное снижение экспрессии обоих протеинов наблюдали при прогрессировании ренальной дисфункции и артериальной кальцификации
    Exact
    [161, 162]
    Suffix
    . В пределах сосудистой стенки также представлены рецепторы FGF23 первого и третьего типов [159]. Однако, если присутствует как таковой, уровень экспрессии Klotho и FGF23 в сосудах и миокарде довольно низок.
    (check this in PDF content)

  92. Start
    31770
    Prefix
    Локальное снижение экспрессии обоих протеинов наблюдали при прогрессировании ренальной дисфункции и артериальной кальцификации [161, 162]. В пределах сосудистой стенки также представлены рецепторы FGF23 первого и третьего типов
    Exact
    [159]
    Suffix
    . Однако, если присутствует как таковой, уровень экспрессии Klotho и FGF23 в сосудах и миокарде довольно низок. Поэтому роль этих циркулирующих протеинов (образующихся экстраваскулярно) в регуляции эндотелия, ГМК и кардиомиоцитов может быть критичной, а следовательно, они могут рассматриваться как мишени потенциальных терапевтических воздействий.
    (check this in PDF content)

  93. Start
    32358
    Prefix
    Циркулирующие формы белка α-Klotho (сKlotho) образуются в результате альтернативного сплайсинга транскрипта α-Klotho или путем высвобождения в кровоток экстрацеллюлярного домена мембраносвязанного α-Klotho
    Exact
    [157,163]
    Suffix
    . Нокаутные Klotho -/- модели приводят к ускорению старения во всех клеточных популяциях, поэтому можно предполагать, что сKlotho оказывает влияние на органы, не обладающие существенной экспрессией этой молекулы.
    (check this in PDF content)

  94. Start
    32671
    Prefix
    Нокаутные Klotho -/- модели приводят к ускорению старения во всех клеточных популяциях, поэтому можно предполагать, что сKlotho оказывает влияние на органы, не обладающие существенной экспрессией этой молекулы. Уровень α-Klotho в плазме прогрессивно снижается по мере развития ХБП
    Exact
    [36–38]
    Suffix
    . сKlotho имеет системные биологические функции и, вероятно, играет существенную роль в предупреждении старения, оксидативного стресса, модуляции ионного транспорта и Wnt-сигналинга [80]. Предполагают, что механизмы клеточных эффектов Кlotho опосредованы гиалуронидазной и сиалидазной энзиматической активностью и способностью модулировать многочисленные ионные каналы и рецепторы в
    (check this in PDF content)

  95. Start
    32868
    Prefix
    Уровень α-Klotho в плазме прогрессивно снижается по мере развития ХБП [36–38]. сKlotho имеет системные биологические функции и, вероятно, играет существенную роль в предупреждении старения, оксидативного стресса, модуляции ионного транспорта и Wnt-сигналинга
    Exact
    [80]
    Suffix
    . Предполагают, что механизмы клеточных эффектов Кlotho опосредованы гиалуронидазной и сиалидазной энзиматической активностью и способностью модулировать многочисленные ионные каналы и рецепторы в разных органах и тканях.
    (check this in PDF content)

  96. Start
    33326
    Prefix
    В частности, Klotho-индуцированное повышение активности кальциевых TRPV5/6 и калиевого (ROMK) каналов, а также контр-регуляция фосфатных транспортеров – Pit-1 в ГМК, NaPi-2b в кишечнике – показаны экспериментально
    Exact
    [163–165]
    Suffix
    . Эффекты белка Klotho в отношении сосудов заключаются в его способности подавлять описанные выше процессы репрограммирования эндотелия и ГМК, индуцированные высоким содержанием Pi [161], воспалением [157, 166, 167].
    (check this in PDF content)

  97. Start
    33531
    Prefix
    повышение активности кальциевых TRPV5/6 и калиевого (ROMK) каналов, а также контр-регуляция фосфатных транспортеров – Pit-1 в ГМК, NaPi-2b в кишечнике – показаны экспериментально [163–165]. Эффекты белка Klotho в отношении сосудов заключаются в его способности подавлять описанные выше процессы репрограммирования эндотелия и ГМК, индуцированные высоким содержанием Pi
    Exact
    [161]
    Suffix
    , воспалением [157, 166, 167]. Кроме того, Klotho обладает широким спектром других механизмов действия и точек приложения. сKlotho обладает способностью снижать оксидативные процессы через активацию FoxO и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы [168], и, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции [169, 170].
    (check this in PDF content)

  98. Start
    33552
    Prefix
    Эффекты белка Klotho в отношении сосудов заключаются в его способности подавлять описанные выше процессы репрограммирования эндотелия и ГМК, индуцированные высоким содержанием Pi [161], воспалением
    Exact
    [157, 166, 167]
    Suffix
    . Кроме того, Klotho обладает широким спектром других механизмов действия и точек приложения. сKlotho обладает способностью снижать оксидативные процессы через активацию FoxO и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы [168], и, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции [169, 170].
    (check this in PDF content)

  99. Start
    33787
    Prefix
    Кроме того, Klotho обладает широким спектром других механизмов действия и точек приложения. сKlotho обладает способностью снижать оксидативные процессы через активацию FoxO и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы
    Exact
    [168]
    Suffix
    , и, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции [169, 170]. Связь Klotho с продолжительностью жизни может быть опосредована торможением сигнальных путей инсулин/IGF-1 [171] и TGF-β при связывании с рецептором второго типа [172].
    (check this in PDF content)

  100. Start
    33866
    Prefix
    Кроме того, Klotho обладает широким спектром других механизмов действия и точек приложения. сKlotho обладает способностью снижать оксидативные процессы через активацию FoxO и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы [168], и, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции
    Exact
    [169, 170]
    Suffix
    . Связь Klotho с продолжительностью жизни может быть опосредована торможением сигнальных путей инсулин/IGF-1 [171] и TGF-β при связывании с рецептором второго типа [172]. Последнее может иметь системное значение и касаться развития интерстициального фиброза, фибропластических изменений стенки сосудов и миокарда.
    (check this in PDF content)

  101. Start
    34034
    Prefix
    широким спектром других механизмов действия и точек приложения. сKlotho обладает способностью снижать оксидативные процессы через активацию FoxO и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы [168], и, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции [169, 170]. Связь Klotho с продолжительностью жизни может быть опосредована торможением сигнальных путей инсулин/IGF-1
    Exact
    [171]
    Suffix
    и TGF-β при связывании с рецептором второго типа [172]. Последнее может иметь системное значение и касаться развития интерстициального фиброза, фибропластических изменений стенки сосудов и миокарда.
    (check this in PDF content)

  102. Start
    34089
    Prefix
    приложения. сKlotho обладает способностью снижать оксидативные процессы через активацию FoxO и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы [168], и, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции [169, 170]. Связь Klotho с продолжительностью жизни может быть опосредована торможением сигнальных путей инсулин/IGF-1 [171] и TGF-β при связывании с рецептором второго типа
    Exact
    [172]
    Suffix
    . Последнее может иметь системное значение и касаться развития интерстициального фиброза, фибропластических изменений стенки сосудов и миокарда. В пределах миокарда Klotho экспрессируется только в синоатриальном узле [173], а дисфункция последнего и дисритмия могут объяснять высокую частоту внезапной смерти у Klotho−/− животных [173], а также быть причиной фибрилл
    (check this in PDF content)

  103. Start
    34323
    Prefix
    Последнее может иметь системное значение и касаться развития интерстициального фиброза, фибропластических изменений стенки сосудов и миокарда. В пределах миокарда Klotho экспрессируется только в синоатриальном узле
    Exact
    [173]
    Suffix
    , а дисфункция последнего и дисритмия могут объяснять высокую частоту внезапной смерти у Klotho−/− животных [173], а также быть причиной фибрилляции предсердий в клинических ситуациях [174].
    (check this in PDF content)

  104. Start
    34450
    Prefix
    В пределах миокарда Klotho экспрессируется только в синоатриальном узле [173], а дисфункция последнего и дисритмия могут объяснять высокую частоту внезапной смерти у Klotho−/− животных
    Exact
    [173]
    Suffix
    , а также быть причиной фибрилляции предсердий в клинических ситуациях [174]. Имеющиеся экспериментальные данные указывают на то, что Klotho балансировать негативные кардиальные эффекты, индуцируемые FGF23 [175].
    (check this in PDF content)

  105. Start
    34528
    Prefix
    В пределах миокарда Klotho экспрессируется только в синоатриальном узле [173], а дисфункция последнего и дисритмия могут объяснять высокую частоту внезапной смерти у Klotho−/− животных [173], а также быть причиной фибрилляции предсердий в клинических ситуациях
    Exact
    [174]
    Suffix
    . Имеющиеся экспериментальные данные указывают на то, что Klotho балансировать негативные кардиальные эффекты, индуцируемые FGF23 [175]. FGF23 и Klotho имеют разнонаправленные связи с ГЛЖ [140, 176].
    (check this in PDF content)

  106. Start
    34670
    Prefix
    экспрессируется только в синоатриальном узле [173], а дисфункция последнего и дисритмия могут объяснять высокую частоту внезапной смерти у Klotho−/− животных [173], а также быть причиной фибрилляции предсердий в клинических ситуациях [174]. Имеющиеся экспериментальные данные указывают на то, что Klotho балансировать негативные кардиальные эффекты, индуцируемые FGF23
    Exact
    [175]
    Suffix
    . FGF23 и Klotho имеют разнонаправленные связи с ГЛЖ [140, 176]. Предполагаемым механизмом действия является опосредованная Klothо модуляция экзоцитоза потенциалзависимых катионных каналов TRPC6 (transient receptor potential channel 6) в кардиомиоцитах [177].
    (check this in PDF content)

  107. Start
    34728
    Prefix
    последнего и дисритмия могут объяснять высокую частоту внезапной смерти у Klotho−/− животных [173], а также быть причиной фибрилляции предсердий в клинических ситуациях [174]. Имеющиеся экспериментальные данные указывают на то, что Klotho балансировать негативные кардиальные эффекты, индуцируемые FGF23 [175]. FGF23 и Klotho имеют разнонаправленные связи с ГЛЖ
    Exact
    [140, 176]
    Suffix
    . Предполагаемым механизмом действия является опосредованная Klothо модуляция экзоцитоза потенциалзависимых катионных каналов TRPC6 (transient receptor potential channel 6) в кардиомиоцитах [177].
    (check this in PDF content)

  108. Start
    34946
    Prefix
    Предполагаемым механизмом действия является опосредованная Klothо модуляция экзоцитоза потенциалзависимых катионных каналов TRPC6 (transient receptor potential channel 6) в кардиомиоцитах
    Exact
    [177]
    Suffix
    . Экспериментальные данные свидетельствуют о комплексном влиянии дисбаланса циркулирующих Klotho и FGF23 на ремоделирование миокарда в результате ингибирования фибропластических изменений и гипертрофии опосредованных TGF-β1, ангиотензином II, увеличением содержания Pi [178], а также снижением стрессиндуцированного апоптоза кардиомиоцитов [179].
    (check this in PDF content)

  109. Start
    35239
    Prefix
    Экспериментальные данные свидетельствуют о комплексном влиянии дисбаланса циркулирующих Klotho и FGF23 на ремоделирование миокарда в результате ингибирования фибропластических изменений и гипертрофии опосредованных TGF-β1, ангиотензином II, увеличением содержания Pi
    Exact
    [178]
    Suffix
    , а также снижением стрессиндуцированного апоптоза кардиомиоцитов [179]. Генетический и приобретенный дефицит Klotho может играть существенную роль в процессах старения, включающих и изменения в сердечнососудистой системе, путем торможения Wnt [80].
    (check this in PDF content)

  110. Start
    35315
    Prefix
    Экспериментальные данные свидетельствуют о комплексном влиянии дисбаланса циркулирующих Klotho и FGF23 на ремоделирование миокарда в результате ингибирования фибропластических изменений и гипертрофии опосредованных TGF-β1, ангиотензином II, увеличением содержания Pi [178], а также снижением стрессиндуцированного апоптоза кардиомиоцитов
    Exact
    [179]
    Suffix
    . Генетический и приобретенный дефицит Klotho может играть существенную роль в процессах старения, включающих и изменения в сердечнососудистой системе, путем торможения Wnt [80]. Напротив, введение Klotho экспериментальным животным блокирует эти процессы в эндотелиальных клетках [180] и фибробластах [181, 182].
    (check this in PDF content)

  111. Start
    35504
    Prefix
    фибропластических изменений и гипертрофии опосредованных TGF-β1, ангиотензином II, увеличением содержания Pi [178], а также снижением стрессиндуцированного апоптоза кардиомиоцитов [179]. Генетический и приобретенный дефицит Klotho может играть существенную роль в процессах старения, включающих и изменения в сердечнососудистой системе, путем торможения Wnt
    Exact
    [80]
    Suffix
    . Напротив, введение Klotho экспериментальным животным блокирует эти процессы в эндотелиальных клетках [180] и фибробластах [181, 182]. Между Wnt и Klotho существует механизм контррегуляции: Wnt стимулирует образование Klotho, в то время как Klotho тормозит активность Wnt, связываясь с различными лигандами данного сигнального пути [80, 181].
    (check this in PDF content)

  112. Start
    35623
    Prefix
    Генетический и приобретенный дефицит Klotho может играть существенную роль в процессах старения, включающих и изменения в сердечнососудистой системе, путем торможения Wnt [80]. Напротив, введение Klotho экспериментальным животным блокирует эти процессы в эндотелиальных клетках
    Exact
    [180]
    Suffix
    и фибробластах [181, 182]. Между Wnt и Klotho существует механизм контррегуляции: Wnt стимулирует образование Klotho, в то время как Klotho тормозит активность Wnt, связываясь с различными лигандами данного сигнального пути [80, 181].
    (check this in PDF content)

  113. Start
    35647
    Prefix
    Генетический и приобретенный дефицит Klotho может играть существенную роль в процессах старения, включающих и изменения в сердечнососудистой системе, путем торможения Wnt [80]. Напротив, введение Klotho экспериментальным животным блокирует эти процессы в эндотелиальных клетках [180] и фибробластах
    Exact
    [181, 182]
    Suffix
    . Между Wnt и Klotho существует механизм контррегуляции: Wnt стимулирует образование Klotho, в то время как Klotho тормозит активность Wnt, связываясь с различными лигандами данного сигнального пути [80, 181].
    (check this in PDF content)

  114. Start
    35873
    Prefix
    Между Wnt и Klotho существует механизм контррегуляции: Wnt стимулирует образование Klotho, в то время как Klotho тормозит активность Wnt, связываясь с различными лигандами данного сигнального пути
    Exact
    [80, 181]
    Suffix
    . Таким образом, снижение образования Klotho при ХБП может быть один из факторов избыточной активности Wnt. Приведенные данные позволяют предполагать, что при дисфункции почек ранняя депрессия ренального Кlotho [38, 183], снижение пулов циркулирующих форм Klotho и сосудистого Klotho играют важную роль в развитии дисфункции эндотелия, ГМК, миокарда, процессов старения клеточных
    (check this in PDF content)

  115. Start
    36099
    Prefix
    Таким образом, снижение образования Klotho при ХБП может быть один из факторов избыточной активности Wnt. Приведенные данные позволяют предполагать, что при дисфункции почек ранняя депрессия ренального Кlotho
    Exact
    [38, 183]
    Suffix
    , снижение пулов циркулирующих форм Klotho и сосудистого Klotho играют важную роль в развитии дисфункции эндотелия, ГМК, миокарда, процессов старения клеточных популяций в пределах сердечно-сосудистой системы [184, 185] и увеличении смертности [186, 187].
    (check this in PDF content)

  116. Start
    36330
    Prefix
    Приведенные данные позволяют предполагать, что при дисфункции почек ранняя депрессия ренального Кlotho [38, 183], снижение пулов циркулирующих форм Klotho и сосудистого Klotho играют важную роль в развитии дисфункции эндотелия, ГМК, миокарда, процессов старения клеточных популяций в пределах сердечно-сосудистой системы
    Exact
    [184, 185]
    Suffix
    и увеличении смертности [186, 187]. Ингибиторы Wnt Принимая во внимание роль активации Wnt в процессах кальцификации, можно предполагать, что циркулирующие iWnt могут иметь существенное клиническое значение.
    (check this in PDF content)

  117. Start
    36365
    Prefix
    Приведенные данные позволяют предполагать, что при дисфункции почек ранняя депрессия ренального Кlotho [38, 183], снижение пулов циркулирующих форм Klotho и сосудистого Klotho играют важную роль в развитии дисфункции эндотелия, ГМК, миокарда, процессов старения клеточных популяций в пределах сердечно-сосудистой системы [184, 185] и увеличении смертности
    Exact
    [186, 187]
    Suffix
    . Ингибиторы Wnt Принимая во внимание роль активации Wnt в процессах кальцификации, можно предполагать, что циркулирующие iWnt могут иметь существенное клиническое значение. Для ранних стадий ХБП в эксперименте и клинике характерно увеличение ряда iWnt (склеростина, DKK1 и sFRP) в циркуляции за счет их повышенного образования в тубулярном эпителии и остеоцитах [62, 1
    (check this in PDF content)

  118. Start
    36764
    Prefix
    Для ранних стадий ХБП в эксперименте и клинике характерно увеличение ряда iWnt (склеростина, DKK1 и sFRP) в циркуляции за счет их повышенного образования в тубулярном эпителии и остеоцитах
    Exact
    [62, 188–190]
    Suffix
    . Wnt-ингибиторы могут также образовываться в эндотелии и тромбоцитах, регулируя их взаимодействие [191]. Открытым остается вопрос о биологической роли циркулирующих iWnt, молекул аутокринной/паракринной регуляции, и имеют ли они значение для регуляции Wnt в удаленных от почек и костей клеточных популяциях, включая сосуды.
    (check this in PDF content)

  119. Start
    36887
    Prefix
    Для ранних стадий ХБП в эксперименте и клинике характерно увеличение ряда iWnt (склеростина, DKK1 и sFRP) в циркуляции за счет их повышенного образования в тубулярном эпителии и остеоцитах [62, 188–190]. Wnt-ингибиторы могут также образовываться в эндотелии и тромбоцитах, регулируя их взаимодействие
    Exact
    [191]
    Suffix
    . Открытым остается вопрос о биологической роли циркулирующих iWnt, молекул аутокринной/паракринной регуляции, и имеют ли они значение для регуляции Wnt в удаленных от почек и костей клеточных популяциях, включая сосуды.
    (check this in PDF content)

  120. Start
    37360
    Prefix
    Можно предполагать, что циркулирующие iWnt в большей степени влияют на эндотелий, клинически значимые процессы кальцификации которого менее характерны у пациентов с дисфункцией почек, чем поражение срединной оболочки артерий
    Exact
    [192]
    Suffix
    . Какие клинические последствия может иметь блокада iWnt в отношении КС? Теоретически, блокада циркулирующих iWnt может иметь эффект на уровне эндотелия, который принимает непосредственное участие в кальцификации медии, благодаря Wnt/BMP-опосредованным механизмам [193–195].
    (check this in PDF content)

  121. Start
    37641
    Prefix
    Теоретически, блокада циркулирующих iWnt может иметь эффект на уровне эндотелия, который принимает непосредственное участие в кальцификации медии, благодаря Wnt/BMP-опосредованным механизмам
    Exact
    [193–195]
    Suffix
    . Однако направленность такого эффекта труднопредсказуема. Баланс между разнонаправленными эффектами iWnt и их блокады в сосудах и костях могут существенно различаться в разных условиях [78, 79], вероятно, поэтому клинические наблюдения весьма противоречивы.
    (check this in PDF content)

  122. Start
    37840
    Prefix
    , блокада циркулирующих iWnt может иметь эффект на уровне эндотелия, который принимает непосредственное участие в кальцификации медии, благодаря Wnt/BMP-опосредованным механизмам [193–195]. Однако направленность такого эффекта труднопредсказуема. Баланс между разнонаправленными эффектами iWnt и их блокады в сосудах и костях могут существенно различаться в разных условиях
    Exact
    [78, 79]
    Suffix
    , вероятно, поэтому клинические наблюдения весьма противоречивы. Так, в ряде исследований iWnt были связаны с КС [196–198], в других получены противоположные данные, что позволило некоторым авторам предполагать роль iWnt как ингибиторов кальцификации [199–201].
    (check this in PDF content)

  123. Start
    37967
    Prefix
    Баланс между разнонаправленными эффектами iWnt и их блокады в сосудах и костях могут существенно различаться в разных условиях [78, 79], вероятно, поэтому клинические наблюдения весьма противоречивы. Так, в ряде исследований iWnt были связаны с КС
    Exact
    [196–198]
    Suffix
    , в других получены противоположные данные, что позволило некоторым авторам предполагать роль iWnt как ингибиторов кальцификации [199–201]. Не исключено, что и повышение, и снижение образования iWnt отражает неблагоприятный для процессов тканевой дифференцировки и репарации дисбаланс Wnt-сигналинга [202].
    (check this in PDF content)

  124. Start
    38109
    Prefix
    между разнонаправленными эффектами iWnt и их блокады в сосудах и костях могут существенно различаться в разных условиях [78, 79], вероятно, поэтому клинические наблюдения весьма противоречивы. Так, в ряде исследований iWnt были связаны с КС [196–198], в других получены противоположные данные, что позволило некоторым авторам предполагать роль iWnt как ингибиторов кальцификации
    Exact
    [199–201]
    Suffix
    . Не исключено, что и повышение, и снижение образования iWnt отражает неблагоприятный для процессов тканевой дифференцировки и репарации дисбаланс Wnt-сигналинга [202]. Очевидный позитивный момент блокады iWnt связан с увеличением активности обмена и минерализации кости и, как следствие, увеличение ее ресурса по утилизации Pi из системного пула.
    (check this in PDF content)

  125. Start
    38287
    Prefix
    Так, в ряде исследований iWnt были связаны с КС [196–198], в других получены противоположные данные, что позволило некоторым авторам предполагать роль iWnt как ингибиторов кальцификации [199–201]. Не исключено, что и повышение, и снижение образования iWnt отражает неблагоприятный для процессов тканевой дифференцировки и репарации дисбаланс Wnt-сигналинга
    Exact
    [202]
    Suffix
    . Очевидный позитивный момент блокады iWnt связан с увеличением активности обмена и минерализации кости и, как следствие, увеличение ее ресурса по утилизации Pi из системного пула. При моделировании ХБП применение антител, блокирующих Wnt-ингибиторы, приводило к предупреждению развития артериальной кальцификации на фоне ограничения интестинальной абсорбции Pi [189].
    (check this in PDF content)

  126. Start
    38669
    Prefix
    Очевидный позитивный момент блокады iWnt связан с увеличением активности обмена и минерализации кости и, как следствие, увеличение ее ресурса по утилизации Pi из системного пула. При моделировании ХБП применение антител, блокирующих Wnt-ингибиторы, приводило к предупреждению развития артериальной кальцификации на фоне ограничения интестинальной абсорбции Pi
    Exact
    [189]
    Suffix
    . Клиническое применение моноклональных антител к склеростину показало эффективность в отношении стимуляции обмена кости при остеопорозе в постменопаузе [203], что может также стать подходом к коррекции iWnt-опосредованных механизмов при МКН-ХБП.
    (check this in PDF content)

  127. Start
    38836
    Prefix
    При моделировании ХБП применение антител, блокирующих Wnt-ингибиторы, приводило к предупреждению развития артериальной кальцификации на фоне ограничения интестинальной абсорбции Pi [189]. Клиническое применение моноклональных антител к склеростину показало эффективность в отношении стимуляции обмена кости при остеопорозе в постменопаузе
    Exact
    [203]
    Suffix
    , что может также стать подходом к коррекции iWnt-опосредованных механизмов при МКН-ХБП. ЗАКЛЮЧЕНИЕ К настоящему времени накоплены достаточные клинические и экспериментальные данные о связи нарушения обмена неогранического Pi с возникновением и прогрессированием изменений в сердечно-сосудистой системе.
    (check this in PDF content)

  128. Start
    40471
    Prefix
    Очевидно, что эти подходы, наряду с коррекцией иных факторов кальцификации, более перспективны, чем попытки лечения уже состоявшегося поражения сосудов. Потенциальная модифицируемость факторов дисбаланса фосфатного обмена (рисунок) может стать основой развития отдельного направления сердечно-сосудистой профилактики
    Exact
    [204, 205]
    Suffix
    .
    (check this in PDF content)