The 29 reference contexts in paper N. Zaicova M., Vladimir Dlin V., Verjil Petrovici G., Lilia Sinitcina V, Anatolii Korsunschii A., Stefan Gatckan G., Наталья Зайкова М., Владимир Длин Викторович, Вержил Петрович Георгевич, Лилия Синицына Васильевна, Анатолий Корсунский Александрович, Штефан Гацкан Георгиевич (2016) “Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на уровень профиброгенных факторов роста в моче и морфологические изменения в паренхиме почек у крыс с инфицированным пузырно-мочеточниковым рефлюксом // The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on urine level of profibrogenic growth factors and morphological changes in the renal parenchyma in rats with infected vesicoureteral reflux” / spz:neicon:nefr:y:2016:i:3:p:85-95

  1. Start
    3963
    Prefix
    Тел.: (964) 529-90-49, E-mail: nataliazaikova@mail.ru ВВЕДЕНИЕ Особенности возникновения и прогрессирования нефропатии при пузырно-мочеточниковом рефлюксе (ПМР), несмотря на довольно длительную историю изучения и большое число опубликованных работ, продолжает оставаться актуальной проблемой в педиатрии
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    . Частота встречаемости ПМР у детей с инфекцией мочевых путей составляет 15–64,5% [4, 5]. Возможным вариантом исхода уродинамических нарушений при ПМР является развитие нефросклероза, как без присоединения бактериального компонента, так и с формированием вторичного пиелонефрита.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4050
    Prefix
    E-mail: nataliazaikova@mail.ru ВВЕДЕНИЕ Особенности возникновения и прогрессирования нефропатии при пузырно-мочеточниковом рефлюксе (ПМР), несмотря на довольно длительную историю изучения и большое число опубликованных работ, продолжает оставаться актуальной проблемой в педиатрии [1–3]. Частота встречаемости ПМР у детей с инфекцией мочевых путей составляет 15–64,5%
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Возможным вариантом исхода уродинамических нарушений при ПМР является развитие нефросклероза, как без присоединения бактериального компонента, так и с формированием вторичного пиелонефрита.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4393
    Prefix
    Возможным вариантом исхода уродинамических нарушений при ПМР является развитие нефросклероза, как без присоединения бактериального компонента, так и с формированием вторичного пиелонефрита. Наряду с этим, возможно возникновение особой формы патологии – рефлюкс-нефропатии (РН), которая возникает у 30–60% детей с ПМР
    Exact
    [6–10]
    Suffix
    . При прогрессировании РН появляются протеинурия, артериальная гипертензия, постепенное снижение функции почек вплоть до развития терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН). Среди всех детей с тХПН в 8–25% случаев причиной ХПН явилась прогрессирующая РН, в том числе в 2–5% среди детей, находившихся на гемодиализе [3–5].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4749
    Prefix
    При прогрессировании РН появляются протеинурия, артериальная гипертензия, постепенное снижение функции почек вплоть до развития терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН). Среди всех детей с тХПН в 8–25% случаев причиной ХПН явилась прогрессирующая РН, в том числе в 2–5% среди детей, находившихся на гемодиализе
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    . Поэтому главная цель современной нефрологии – максимальное продление собственных функций почек, что особенно актуально при РН. Следовательно, главный акцент должен быть перенесен на раннюю диагностику и предупреждение развития почечных рубцов.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5120
    Prefix
    Следовательно, главный акцент должен быть перенесен на раннюю диагностику и предупреждение развития почечных рубцов. Ввиду трудности установления своевременного диагноза у маленьких детей, терапия часто запаздывает
    Exact
    [6]
    Suffix
    . В литературе имеются противоречивые данные о воздействии ПМР на паренхиму почек. По данным N. Shaikh et al. (2010), было отмечено, что длительно персистирующий ПМР, даже низкой степени, имеет значительный повреждающий эффект на почечную паренхиму [11].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5389
    Prefix
    В литературе имеются противоречивые данные о воздействии ПМР на паренхиму почек. По данным N. Shaikh et al. (2010), было отмечено, что длительно персистирующий ПМР, даже низкой степени, имеет значительный повреждающий эффект на почечную паренхиму
    Exact
    [11]
    Suffix
    . H.J. Paltiel et al. (2000) у растущих поросят не обнаружили неблагоприятного воздействия низких степеней рефлюкса на рост почки или уровень клубочковой фильтрации, однако, максимальная концентрационная способность почек была снижена, в паренхиме почек отмечались признаки хронического интерстициального воспаления и фиброз [12].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5747
    Prefix
    Paltiel et al. (2000) у растущих поросят не обнаружили неблагоприятного воздействия низких степеней рефлюкса на рост почки или уровень клубочковой фильтрации, однако, максимальная концентрационная способность почек была снижена, в паренхиме почек отмечались признаки хронического интерстициального воспаления и фиброз
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В работе M. Baek et al. (2010) при моделировании стерильного рефлюкса у кроликов авторы отметили различную степень склероза и повреждение эпителия дистальных канальцев без воспалительной клеточной инфильтрации, и глубокие повреждения в паренхиме при высоких степенях рефлюкса [13].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6045
    Prefix
    Baek et al. (2010) при моделировании стерильного рефлюкса у кроликов авторы отметили различную степень склероза и повреждение эпителия дистальных канальцев без воспалительной клеточной инфильтрации, и глубокие повреждения в паренхиме при высоких степенях рефлюкса
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В экспериментальных моделях I.N. Slotki et al. (1982), индуцируя почечную инфекцию у крыс, начинали терапию антибиотиком в периоде от 8 ч до 7 дней [14]. Была выявлена корреляция повреждения почечной паренхимы с запаздыванием терапии: терапия была более эффективна, если она начиналась не позже 24 ч.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6211
    Prefix
    рефлюкса у кроликов авторы отметили различную степень склероза и повреждение эпителия дистальных канальцев без воспалительной клеточной инфильтрации, и глубокие повреждения в паренхиме при высоких степенях рефлюкса [13]. В экспериментальных моделях I.N. Slotki et al. (1982), индуцируя почечную инфекцию у крыс, начинали терапию антибиотиком в периоде от 8 ч до 7 дней
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Была выявлена корреляция повреждения почечной паренхимы с запаздыванием терапии: терапия была более эффективна, если она начиналась не позже 24 ч. J.A. Roberts et al. (1990) в модели восходящего пиелонефрита (E. coli) у обезьян начинали терапию через 72 ч.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6530
    Prefix
    Была выявлена корреляция повреждения почечной паренхимы с запаздыванием терапии: терапия была более эффективна, если она начиналась не позже 24 ч. J.A. Roberts et al. (1990) в модели восходящего пиелонефрита (E. coli) у обезьян начинали терапию через 72 ч. Все животные с задержкой терапии имели рубцы в почках
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Полученные экспериментальные данные обосновывают необходимость ранней диагностики выявления и предупреждения почечного повреждения на фоне инфекции мочевой системы (ИМС) и ПМР. Одним из основных патогенетических факторов развития гломерулосклероза, а в последующем и тубулоинтерстициального фиброза является внутриклубочковая гипертензия.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7136
    Prefix
    Ключевую роль в инициации фиброзирующих процессов играет ангиотензин II (Ang II). Концентрация Ang II в почках в тысячи раз выше, чем в циркулирующей крови, а при заболеваниях почек усиливается его внутрипочечная продукция
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Повышенное образование Ang II изменяет физиологические функции почечной ткани, приводя к нарушению ее структуры, цитоархитектоники и клеточного метаболизма, что, в конечном счете, сопровождается морфологическими изменениями и развитием фиброза.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7814
    Prefix
    Являясь основным профиброгенным фактором, инициирующим и поддерживающим процессы фибриллогенеза, Ang II активизирует синтез трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) в проксимальных канальцах, который стимулирует пролиферацию клеток и образование соединительной ткани
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    . Поэтому для контроля над развитием склеротических процессов в почечной ткани, в том числе и при ПМР, важно исследовать мочевые уровни TGF-β1 и Ang II для выяснения их диагностического значения в качестве маркеров нефросклероза.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8670
    Prefix
    вовлечении почечной ткани в патологический процесс (инфекция, обструкция) происходит активация РААС, что приводит к активации клеток мезангия и канальцевого аппарата почек, которые секретируют про- и противовоспалительные цитокины и факторы роста. В итоге это приводит к морфофункциональным изменениям в почках в виде образования соединительной ткани, рубцевания и атрофии паренхимы
    Exact
    [17–21]
    Suffix
    . В связи с этим становится очевидным, что потенциальным средством защиты почки являются фармакологическая блокада Ang II и уменьшение внутриклубочковой гипертензии [16]. Механизм нефропротективного действия иАПФ связывают с блокадой внутрипочечного синтеза Ang II [16, 20, 21].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8898
    Prefix
    В итоге это приводит к морфофункциональным изменениям в почках в виде образования соединительной ткани, рубцевания и атрофии паренхимы [17–21]. В связи с этим становится очевидным, что потенциальным средством защиты почки являются фармакологическая блокада Ang II и уменьшение внутриклубочковой гипертензии
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Механизм нефропротективного действия иАПФ связывают с блокадой внутрипочечного синтеза Ang II [16, 20, 21]. Хорошо доказаны на сегодняшний день органопротективные эффекты ингибиторов АПФ: антипротеинурическое действие и замедление/ предотвращение развития ХПН при гломерулопатиях и диабетической нефропатии [22, 23].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9010
    Prefix
    В связи с этим становится очевидным, что потенциальным средством защиты почки являются фармакологическая блокада Ang II и уменьшение внутриклубочковой гипертензии [16]. Механизм нефропротективного действия иАПФ связывают с блокадой внутрипочечного синтеза Ang II
    Exact
    [16, 20, 21]
    Suffix
    . Хорошо доказаны на сегодняшний день органопротективные эффекты ингибиторов АПФ: антипротеинурическое действие и замедление/ предотвращение развития ХПН при гломерулопатиях и диабетической нефропатии [22, 23].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    9234
    Prefix
    Хорошо доказаны на сегодняшний день органопротективные эффекты ингибиторов АПФ: антипротеинурическое действие и замедление/ предотвращение развития ХПН при гломерулопатиях и диабетической нефропатии
    Exact
    [22, 23]
    Suffix
    . В то же время, работы, доказывающие нефропротективный эффект и АПФ при рефлюкс-нефропатии, единичны [24, 25]. В работе Л.Ю. Мачехиной (2010) было отмечено, что на фоне приема иАПФ у большинства детей с РН происходит улучшение или стабилизация показателей почечного кровотока [24].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    9345
    Prefix
    Хорошо доказаны на сегодняшний день органопротективные эффекты ингибиторов АПФ: антипротеинурическое действие и замедление/ предотвращение развития ХПН при гломерулопатиях и диабетической нефропатии [22, 23]. В то же время, работы, доказывающие нефропротективный эффект и АПФ при рефлюкс-нефропатии, единичны
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . В работе Л.Ю. Мачехиной (2010) было отмечено, что на фоне приема иАПФ у большинства детей с РН происходит улучшение или стабилизация показателей почечного кровотока [24]. В связи с этим, целью нашей работы явилось определение ренопротективного эффекта раннего назначения иАПФ при бактериальном обструктивном пиелонефрите у крыс, осложненном пузырно-мочеточниковым рефлюкс
    (check this in PDF content)

  18. Start
    9529
    Prefix
    В то же время, работы, доказывающие нефропротективный эффект и АПФ при рефлюкс-нефропатии, единичны [24, 25]. В работе Л.Ю. Мачехиной (2010) было отмечено, что на фоне приема иАПФ у большинства детей с РН происходит улучшение или стабилизация показателей почечного кровотока
    Exact
    [24]
    Suffix
    . В связи с этим, целью нашей работы явилось определение ренопротективного эффекта раннего назначения иАПФ при бактериальном обструктивном пиелонефрите у крыс, осложненном пузырно-мочеточниковым рефлюксом, и влияние их длительного применения на мочевой уровень профиброгенных факторов.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10109
    Prefix
    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В экспериментальных исследованиях известен способ моделирования пиелонефрита, который воспроизводят введением суточной культуры кишечной палочки в количестве 200–500 млн микробных тел в просвет мочеточника с последующей перевязкой его
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Согласно данным литературы, E.coli является патогенной культурой для крыс и вызывает острый пиелонефрит [27]. Характеристика экспериментальных групп. Исследование выполнено на 27 половозрелых белых крысах-самцах одного возраста массой 240±40 г (масса от 200 до 260 г), максимальная длительность наблюдения составила 6 мес.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    10225
    Prefix
    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В экспериментальных исследованиях известен способ моделирования пиелонефрита, который воспроизводят введением суточной культуры кишечной палочки в количестве 200–500 млн микробных тел в просвет мочеточника с последующей перевязкой его [26]. Согласно данным литературы, E.coli является патогенной культурой для крыс и вызывает острый пиелонефрит
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Характеристика экспериментальных групп. Исследование выполнено на 27 половозрелых белых крысах-самцах одного возраста массой 240±40 г (масса от 200 до 260 г), максимальная длительность наблюдения составила 6 мес.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11525
    Prefix
    В качестве бактериальной культуры использовали E.coli, полученную из мочи больного ребенка с острым пиелонефритом. Стеноз уретры у крыс создавали путем скарификации уретры с помощью металлического катетера и введения 1 мл спиртового раствора йода в просвет уретры после анестезии 5% кетамином
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Через 48–72 ч после развития первых признаков пиелонефрита крысам 1-й и 2-й групп назначался антибиотик – цефатаксим, однократно в дозе 100 мг/ кг/24 ч внутримышечно в течение 5 дней. Введенная крысам культура E.coli была чувствительна к данному антибиотику по результатам посева и определения антибиотикочувствительности.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    16587
    Prefix
    Для статистического анализа были взяты следующие морфологические изменения: клеточная инфильтрация, интерстициальный отек, интерстициальный фиброз. Для анализа морфологических данных была применена оценочная шкала, описанная B. Rodrigues-Iturbe (2005), где 0 – без изменений, 1 – слабые, 2 – умеренные и 3 – выраженные изменения
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Для статистической обработки полученных результатов использовалась программа Statistica for Windows 6.0 с проведением корреляционного анализа. Достоверными считали различия показателей при p<0,05.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    28797
    Prefix
    Рубцевание почечной ткани – это многофакторный процесс, в результате которого в клетках почечных канальцев развиваются метаболические нарушения, активируются различные провоспалительные факторы – цитокины, факторы роста, что в совокупности способствует развитию воспалительной реакции в интерстиции почек и, в конечном итоге, приводит к тубулоинтерстициальному фиброзу
    Exact
    [17–20, 30]
    Suffix
    . Нарушение пассажа мочи и повышение уретерального и лоханочного давления активируют клетки канальцев и эндотелия капилляров, что приводит к избыточному накоплению экстрацеллюлярного матрикса [31, 32].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    29013
    Prefix
    Нарушение пассажа мочи и повышение уретерального и лоханочного давления активируют клетки канальцев и эндотелия капилляров, что приводит к избыточному накоплению экстрацеллюлярного матрикса
    Exact
    [31, 32]
    Suffix
    . Поскольку проксимальные канальцы, поврежденные ишемией и повышенным гидростатическим давлением, являются основным источником факторов роста, повышенный уровень TGF-β1 и Ang II в моче у крыс с инфицированным ПМР указывает на гиперпродукцию данных цитокинов в почках [27, 31, 32].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    29312
    Prefix
    Поскольку проксимальные канальцы, поврежденные ишемией и повышенным гидростатическим давлением, являются основным источником факторов роста, повышенный уровень TGF-β1 и Ang II в моче у крыс с инфицированным ПМР указывает на гиперпродукцию данных цитокинов в почках
    Exact
    [27, 31, 32]
    Suffix
    . Учитывая выявленную корреляцию между мочевыми уровнями профиброгенных факторов и выраженностью фиброза в тубулоинтерстиции, можно предполагать, что TGF-β1 и Ang II активируют пролиферацию фибробластов с разрастанием соединительной ткани в почках, что согласуется с данными X.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    29673
    Prefix
    Учитывая выявленную корреляцию между мочевыми уровнями профиброгенных факторов и выраженностью фиброза в тубулоинтерстиции, можно предполагать, что TGF-β1 и Ang II активируют пролиферацию фибробластов с разрастанием соединительной ткани в почках, что согласуется с данными X.L. Liang et al. (2010) и J. Peter et al. (2012)
    Exact
    [29, 33]
    Suffix
    . Полученные данные согласуются с данными, представленными A. Hussein et al. (2010), которые определили связь между нарушением урогемодинамики, инфекцией мочевой системы и активностью TGF-β1 в крови [17].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    29882
    Prefix
    Полученные данные согласуются с данными, представленными A. Hussein et al. (2010), которые определили связь между нарушением урогемодинамики, инфекцией мочевой системы и активностью TGF-β1 в крови
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Выявленная сильная прямая корреляционная связь между уровнем экскреции TGF-β1 и Ang II, с одной стороны, и степенью склеротических изменений в почечной ткани – с другой стороны указывает на возможность их использования в качестве маркеров тяжести склеротических изменений в тубулоинтерстициальной ткани почек.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    30997
    Prefix
    При гистологическом исследовании групп контроля и основных групп через 48 ч и на 7-й день применения препаратов авторы не выявили достоверной разницы в нефропротективном эффекте данных препаратов. Однако на 6-й неделе эксперимента было отмечено меньшее количество рубцовой ткани у 1/3 крыс в обеих группах, получавших и антибиотик, и лозартан/каптоприл за счет блокады РААС
    Exact
    [34]
    Suffix
    . ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, результаты морфологических исследований почек и профиброгенных факторов в моче у крыс с моделированным инфицированным ПМР, осложненным РН, показали, что раннее назначение иАПФ с целью блокады Аng II и ренопротекции предупреждало развитие тяжелого нефросклероза, а также в этой группе крыс была меньше выражена степень интерстициального
    (check this in PDF content)

  29. Start
    31827
    Prefix
    , это связано с действием иАПФ как на системную, так и локально на внутрипочечную гемодинамику и на снижение внутрипочечной продукции Аng II и TGF-β1, что в итоге приводит к уменьшению интрагломерулярного капиллярного давления и снижению фиброзирования почечной ткани, что согласуется с данными S. Kagami et al. (1994) и E. Serlachius et al. (1997)
    Exact
    [33,34]
    Suffix
    . Мочевые уровни профиброгенных факторов были достоверно ниже в группе особей, которые получали 6 мес эналаприл. Исходя из полученных результатов, иАПФ снижают формирование фиброзной ткани в почках за счет снижения продукции фибробластами экстрацеллюлярного матрикса и профиброгенных факторов роста, но не влияют на сформировавшиеся очаги склероза.
    (check this in PDF content)