The 98 reference contexts in paper Sandra Merscher , Alessia Fornoni , Сандра Мершер, Алессия Форнони (2016) “ПАТОЛОГИЯ ПОДОЦИТОВ И НЕФРОПАТИЯ - РОЛЬ СФИНГОЛИПИДОВ В ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ БОЛЕЗНЯХ // PODOCYTE PATHOLOGY AND NEPHROPATHY - SPHINGOLIPIDS IN GLOMERULAR DISEASES” / spz:neicon:nefr:y:2016:i:1:p:10-23

  1. Start
    5593
    Prefix
    Discovery Center and Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Miami, 1580 NW 10th Avenue, Batchelor Building, Room 633, Miami, FL 33136, USA e-mail: afornoni@med.miami.edu Сфинголипиды, вернее сфингомиелин, цереброзид и церебросульфатид, впервые описал в 1884 году Johann L.W. Thudichum, который назвал их так из-за загадочных («сфинксо-подобных») свойств
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Они являются важными компонентами липидного слоя плазматических мембран клеток млекопитающих и, таким образом, вносят свой вклад в должное функционирование клеток. В почках функционирование и жизнедеятельность основных клеточных компонентов гломерулярного фильтрационного барьера, т.е. подоцитов, в значительной степени зависят от целостности липидного слоя.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6562
    Prefix
    Последняя перекрывается щелевой диафрагмой (ЩД), которая вместе с базальной мембраной клубочков и фенестрированным эндотелием играет важную роль в избирательной проницаемости фильтрующего барьера клубочков
    Exact
    [2–4]
    Suffix
    . Целостность этого фильтрационного барьера необходима для предотвращения потери белка с мочой (протеинурии), а мутации генов, кодирующих белки ЩД, вызывают нефропатии, ассоциированные с протеинурией [5–9].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    6772
    Prefix
    Целостность этого фильтрационного барьера необходима для предотвращения потери белка с мочой (протеинурии), а мутации генов, кодирующих белки ЩД, вызывают нефропатии, ассоциированные с протеинурией
    Exact
    [5–9]
    Suffix
    . Исследования последних двух десятилетий показали важную роль сфинголипидов при патологии клубочков с участием подоцитов. Этот обзор будет посвящен различным видам сфинголипидов и их метаболитов, которые вовлечены в патогенез сфинголипидоза генетического и негенетического происхождения с участием подоцитов.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    9212
    Prefix
    Например, локальная на плазменной мембране конверсия СМ в церамид с помощью сфингомиелиназы (СМаза) будет оказывать непосредственное влияние на биофизические свойства мембраны и функцию клетки. Так, накопление церамида приведет к перемещению холестерина из плазматической мембраны и, таким образом, к изменению липидного слоя и передачи сигналов
    Exact
    [10–12]
    Suffix
    . Кроме того, снижение клеточного содержания холестерина при применении истощающих холестерин средств, таких как бета-циклодекстрин, метил-бета-циклодекстрин или 2-гидрокси-пропилбета-циклодекстрин, может приводить к прерыванию передачи клеточных сигналов, зависимых от липидного слоя, и даже к гибели клеток.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    9866
    Prefix
    В последние годы стало ясно, что, помимо того, что метаболиты сфинголипидов, таких как керамиды, сфингозин, сфингозин-1-фосфат (С1Ф) и другие, являются составной частью мембран и выполняют структурную функцию, они играют также важную роль как вторичный посредник во многих биологических процессах, включая рост клеток
    Exact
    [13]
    Suffix
    , дифференцировку, миграцию и апоптоз [14]. Показано, что комплексы сфинголипидов могут взаимодействовать с рецепторами факторов роста, внеклеточным матриксом и соседними клетками [15]. Кроме того, исследования на мутантах дрожжей показали, что сфинголипиды играют важную роль в клеточных стрессовых реакциях, например, дрожжи с мутантными сфинголипидами росли нормально в обычн
    (check this in PDF content)

  6. Start
    9908
    Prefix
    В последние годы стало ясно, что, помимо того, что метаболиты сфинголипидов, таких как керамиды, сфингозин, сфингозин-1-фосфат (С1Ф) и другие, являются составной частью мембран и выполняют структурную функцию, они играют также важную роль как вторичный посредник во многих биологических процессах, включая рост клеток [13], дифференцировку, миграцию и апоптоз
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Показано, что комплексы сфинголипидов могут взаимодействовать с рецепторами факторов роста, внеклеточным матриксом и соседними клетками [15]. Кроме того, исследования на мутантах дрожжей показали, что сфинголипиды играют важную роль в клеточных стрессовых реакциях, например, дрожжи с мутантными сфинголипидами росли нормально в обычных условиях культивирования, Рис. 1.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    10060
    Prefix
    С1Ф) и другие, являются составной частью мембран и выполняют структурную функцию, они играют также важную роль как вторичный посредник во многих биологических процессах, включая рост клеток [13], дифференцировку, миграцию и апоптоз [14]. Показано, что комплексы сфинголипидов могут взаимодействовать с рецепторами факторов роста, внеклеточным матриксом и соседними клетками
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Кроме того, исследования на мутантах дрожжей показали, что сфинголипиды играют важную роль в клеточных стрессовых реакциях, например, дрожжи с мутантными сфинголипидами росли нормально в обычных условиях культивирования, Рис. 1.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    12024
    Prefix
    ; DAG – диацилглицерол; C1PPase – цермид-1-фосфат фосфатаза; CK – церамид киназа; CDase – церамидаза; CS – церамид синтаза; SK – сфингозин киназа; S1PP – сфингозин-1-фосфат фосфатаза; GCS – гликозилцерамид синтаза; GCase – гликозилцерамидаза; GalCS – галактозилцерамид синтаза; Gal-CDase – галактозилцерамидаза. но были неспособны выжить при стрессовых воздействиях
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Церамид представляет собой центральное звено метаболического пути сфинголипидов [17]. Церамид может быть синтезирован de novo начиная с конденсации L-серина и пальмитоил-КоА посредством серин-пальмитоил трансферазы (СПТ) с образованием 3-кетодигидросфинганина.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    12112
    Prefix
    киназа; CDase – церамидаза; CS – церамид синтаза; SK – сфингозин киназа; S1PP – сфингозин-1-фосфат фосфатаза; GCS – гликозилцерамид синтаза; GCase – гликозилцерамидаза; GalCS – галактозилцерамид синтаза; Gal-CDase – галактозилцерамидаза. но были неспособны выжить при стрессовых воздействиях [16]. Церамид представляет собой центральное звено метаболического пути сфинголипидов
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Церамид может быть синтезирован de novo начиная с конденсации L-серина и пальмитоил-КоА посредством серин-пальмитоил трансферазы (СПТ) с образованием 3-кетодигидросфинганина. Последний далее восстанавливается 3-кетосфинганинредуктазой до сфинганина, который, в свою очередь, N-ацилируется церамид синтетазой (ЦС) с образованием дигидроцерамида.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    14812
    Prefix
    ГСЛ млекопитающих синтезируются из глюкозилцерамида (см. рис. 2) и, прежде всего, присутствуют в наружном слое плазматической мембраны, где они выполняют важные функции в опосредовании межклеточных взаимодействий и модулировании активности близлежащих белков. Они, как правило, неравномерно распределены в плазматической мембране, но находятся в кластере липидного слоя
    Exact
    [18, 19]
    Suffix
    . Ганглиозиды представляют собой кислотосодержащие гликосфинголипиды сиаловой кислоты, в котором одна или более N-ацетилнейраминовая кислота (N-АНК) связаны с сахаридной группировкой и являются необходимыми компонентами плазматических мембран [20].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    15083
    Prefix
    Ганглиозиды представляют собой кислотосодержащие гликосфинголипиды сиаловой кислоты, в котором одна или более N-ацетилнейраминовая кислота (N-АНК) связаны с сахаридной группировкой и являются необходимыми компонентами плазматических мембран
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Ганглиозиды с одной N-АНК включают GM1, GM2, GM3, ганглиозидами с двумя N-АНК являются GD1a, GD1b, GD2, GD3, и ганглиозиды GT1b и GQ1 характеризуются тремя и четырьмя N-АНК соответственно.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    15401
    Prefix
    Ганглиозиды с одной N-АНК включают GM1, GM2, GM3, ганглиозидами с двумя N-АНК являются GD1a, GD1b, GD2, GD3, и ганглиозиды GT1b и GQ1 характеризуются тремя и четырьмя N-АНК соответственно. Ганглиозиды впервые были обнаружены в нервной ткани, но также присутствуют в большом количестве в почках
    Exact
    [21]
    Suffix
    . GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1a и GT1b являются ганглиозидами, присутствующими в нормальных клубочках крыс [22–24]. GM3, GD3 и дисиалосиллактосилцерамид(О-ацетил GD3) являются наиболее распространенными ганглиозидами, присутствующими в почках и 9-О-ацетил GD3 является подоцит специфичным ганглиозидом [25, 26].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    15525
    Prefix
    Ганглиозиды впервые были обнаружены в нервной ткани, но также присутствуют в большом количестве в почках [21]. GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1a и GT1b являются ганглиозидами, присутствующими в нормальных клубочках крыс
    Exact
    [22–24]
    Suffix
    . GM3, GD3 и дисиалосиллактосилцерамид(О-ацетил GD3) являются наиболее распространенными ганглиозидами, присутствующими в почках и 9-О-ацетил GD3 является подоцит специфичным ганглиозидом [25, 26].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    15722
    Prefix
    GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1a и GT1b являются ганглиозидами, присутствующими в нормальных клубочках крыс [22–24]. GM3, GD3 и дисиалосиллактосилцерамид(О-ацетил GD3) являются наиболее распространенными ганглиозидами, присутствующими в почках и 9-О-ацетил GD3 является подоцит специфичным ганглиозидом
    Exact
    [25, 26]
    Suffix
    . Накопление сфинголипидов и генетически обусловленные гломерулярные болезни Сфинголипидозы представляют собой наследственные дефекты метаболизма сфинголипидов, приводящие к аккумуляции избытка гликосфинголипидов и фосфосфинголипидов.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    17039
    Prefix
    Тем не менее, у некоторых пациентов накопление связано с недостаточностью сапозина С. Ферментная заместительная терапия макрофаг-ориентированной рекомбинантной человеческой глюкоцереброзидазой успешно используется для лечения пациентов с болезнью Гоше
    Exact
    [27–29]
    Suffix
    , и в настоящее время в клинических испытаниях проводят иследования препаратов, которые блокируют синтез [30]. Хотя патология почек при болезни Гоше встречается довольно редко, но, тем не менее, была описана у нескольких больных [31] и связана с накоплением в форме телец Гоше в мезангиальных и эндотелиальных клетках клубочка и интерстициальных клетках почки [31].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    17161
    Prefix
    Ферментная заместительная терапия макрофаг-ориентированной рекомбинантной человеческой глюкоцереброзидазой успешно используется для лечения пациентов с болезнью Гоше [27–29], и в настоящее время в клинических испытаниях проводят иследования препаратов, которые блокируют синтез
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Хотя патология почек при болезни Гоше встречается довольно редко, но, тем не менее, была описана у нескольких больных [31] и связана с накоплением в форме телец Гоше в мезангиальных и эндотелиальных клетках клубочка и интерстициальных клетках почки [31].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    17291
    Prefix
    макрофаг-ориентированной рекомбинантной человеческой глюкоцереброзидазой успешно используется для лечения пациентов с болезнью Гоше [27–29], и в настоящее время в клинических испытаниях проводят иследования препаратов, которые блокируют синтез [30]. Хотя патология почек при болезни Гоше встречается довольно редко, но, тем не менее, была описана у нескольких больных
    Exact
    [31]
    Suffix
    и связана с накоплением в форме телец Гоше в мезангиальных и эндотелиальных клетках клубочка и интерстициальных клетках почки [31]. Белки-активаторы сфинголипидов (сапозины A, B, C и D) являются гликопротеинами, которые кодируются совместно и являются производными от общего белка-предшественника (просапозина, PSAP).
    (check this in PDF content)

  18. Start
    17435
    Prefix
    Хотя патология почек при болезни Гоше встречается довольно редко, но, тем не менее, была описана у нескольких больных [31] и связана с накоплением в форме телец Гоше в мезангиальных и эндотелиальных клетках клубочка и интерстициальных клетках почки
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Белки-активаторы сфинголипидов (сапозины A, B, C и D) являются гликопротеинами, которые кодируются совместно и являются производными от общего белка-предшественника (просапозина, PSAP). Сапонины стимулируют деградацию гликосфинголипидов лизосомальными ферментами.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    17909
    Prefix
    Дефекты сапонинов ассоциированы при лизосомальных болезнях накопления, с накоплением липидов в пораженных тканях. У людей с дефицитом сапонина C выявляется клиническая картина Гоше-подобной болезни
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Комбинированный дефицит сапонинов C и D у мышей приводит за счет снижения β-глюкозидазы к накоплению гликосфинголипидов и церамида в головном мозге и почках [33]. Болезнь Тея–Сакса (OMIM # 272800) – это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванное мутациями альфасубъединицы гексозаминидазы А (HEXA) гена на хромосоме 15q23.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    18074
    Prefix
    У людей с дефицитом сапонина C выявляется клиническая картина Гоше-подобной болезни [32]. Комбинированный дефицит сапонинов C и D у мышей приводит за счет снижения β-глюкозидазы к накоплению гликосфинголипидов и церамида в головном мозге и почках
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Болезнь Тея–Сакса (OMIM # 272800) – это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванное мутациями альфасубъединицы гексозаминидазы А (HEXA) гена на хромосоме 15q23.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    18666
    Prefix
    Оба расстройства характеризуются накоплением ганглиозидов GM2 в пораженных тканях и являются клинически неотличимыми друг от друга. Накопление GM2 происходит в основном в головном мозге и печени, но также было обнаружено в почках
    Exact
    [34, 35]
    Suffix
    . В отличие от людей, направленная инактивация генов Hexa и Hexb у мышей демонстрирует фенотипические различия между двумя моделями, в то время как выключение гена Hexa на мышах показало накопление GM2 в головном мозге и мембранных цитоплазматических тельцах в нейронах при отсутствии неврологических проявлений, выключение Hexb на мышах привело к глубоким неврологическим на
    (check this in PDF content)

  22. Start
    19226
    Prefix
    гена Hexa на мышах показало накопление GM2 в головном мозге и мембранных цитоплазматических тельцах в нейронах при отсутствии неврологических проявлений, выключение Hexb на мышах привело к глубоким неврологическим нарушениям. Эти различия, которые не наблюдаются у пациентов с этими двумя болезнями, обусловлены различиями в пути деградации ганглиозидов у человека и мышей
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Болезнь Фабри (OMIM # 301500) вызывается мутациями в гене, кодирующем альфа-галактозидазу А (GLA) на хромосоме Xq22, что приводит к системному накоплению глоботриаослицерамида (GB3) (см. таблицу) и связанных с ними гликосфинголипидов в жидкостях организма и пораженных тканях [37], в основном в мозге, сердце и почках.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    19520
    Prefix
    Болезнь Фабри (OMIM # 301500) вызывается мутациями в гене, кодирующем альфа-галактозидазу А (GLA) на хромосоме Xq22, что приводит к системному накоплению глоботриаослицерамида (GB3) (см. таблицу) и связанных с ними гликосфинголипидов в жидкостях организма и пораженных тканях
    Exact
    [37]
    Suffix
    , в основном в мозге, сердце и почках. Повышенные уровни GB3 обнаружены в плазме крови или моче у пациентов с болезнью Фабри [38, 39], и позже были также описаны повышенные уровни глоботриаослисфингозина (лизо-GB3) [40, 41].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    19663
    Prefix
    мутациями в гене, кодирующем альфа-галактозидазу А (GLA) на хромосоме Xq22, что приводит к системному накоплению глоботриаослицерамида (GB3) (см. таблицу) и связанных с ними гликосфинголипидов в жидкостях организма и пораженных тканях [37], в основном в мозге, сердце и почках. Повышенные уровни GB3 обнаружены в плазме крови или моче у пациентов с болезнью Фабри
    Exact
    [38, 39]
    Suffix
    , и позже были также описаны повышенные уровни глоботриаослисфингозина (лизо-GB3) [40, 41]. В почках накопление Gb3 происходит, главным образом, в лизосомальных, ЭР и ядерных маркерах клеток почек [42].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    19761
    Prefix
    Повышенные уровни GB3 обнаружены в плазме крови или моче у пациентов с болезнью Фабри [38, 39], и позже были также описаны повышенные уровни глоботриаослисфингозина (лизо-GB3)
    Exact
    [40, 41]
    Suffix
    . В почках накопление Gb3 происходит, главным образом, в лизосомальных, ЭР и ядерных маркерах клеток почек [42]. Почечная патология, наблюдаемая при болезни Фабри, включает гипертрофию подоцитов с пенистого вида вакуолями, характерными тельцами гликолипидов в подоцитах и расширение мезангия [43].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    19883
    Prefix
    Повышенные уровни GB3 обнаружены в плазме крови или моче у пациентов с болезнью Фабри [38, 39], и позже были также описаны повышенные уровни глоботриаослисфингозина (лизо-GB3) [40, 41]. В почках накопление Gb3 происходит, главным образом, в лизосомальных, ЭР и ядерных маркерах клеток почек
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Почечная патология, наблюдаемая при болезни Фабри, включает гипертрофию подоцитов с пенистого вида вакуолями, характерными тельцами гликолипидов в подоцитах и расширение мезангия [43]. Прогрессирующее повреждение подоцитов, вызванное накоплением GB3 и родственнных гликосфинголипидов, ассоциировано с альбуминурией и слиянием ножковых отростков подоцитов.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    20078
    Prefix
    В почках накопление Gb3 происходит, главным образом, в лизосомальных, ЭР и ядерных маркерах клеток почек [42]. Почечная патология, наблюдаемая при болезни Фабри, включает гипертрофию подоцитов с пенистого вида вакуолями, характерными тельцами гликолипидов в подоцитах и расширение мезангия
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Прогрессирующее повреждение подоцитов, вызванное накоплением GB3 и родственнных гликосфинголипидов, ассоциировано с альбуминурией и слиянием ножковых отростков подоцитов. Таким образом, объемная плотность включения в подоциты Gb3 и слияние ножковых отростков подоцитов увеличиваются с возрастом при сравнении с контролем и прямо коррелируют с протеинурией [44, 45]
    (check this in PDF content)

  28. Start
    20467
    Prefix
    Таким образом, объемная плотность включения в подоциты Gb3 и слияние ножковых отростков подоцитов увеличиваются с возрастом при сравнении с контролем и прямо коррелируют с протеинурией
    Exact
    [44, 45]
    Suffix
    . Ферментная заместительная терапия с использованием рекомбинантного человеческого α-GaLA является основным средством для лечения пациентов с болезнью Фабри и, как показано, уменьшает тяжесть почечных осложнений, замедляет прогрессирование патологии почек и предотвращает развитие почечной недостаточности у пациентов с болезнью Фабри [44, 46].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    20826
    Prefix
    Ферментная заместительная терапия с использованием рекомбинантного человеческого α-GaLA является основным средством для лечения пациентов с болезнью Фабри и, как показано, уменьшает тяжесть почечных осложнений, замедляет прогрессирование патологии почек и предотвращает развитие почечной недостаточности у пациентов с болезнью Фабри
    Exact
    [44, 46]
    Suffix
    . Исследования, проведенные у мышей c инактивированным геном α-GaLA, мышиной модели болезни Фабри, показали уменьшение уровня глюкоцерамида и церамидов в плазме, печени, селезенке, почках и сердце, возможно, вследствие накопления Gb3.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    21336
    Prefix
    Тот факт, что ферментная заместительная терапия в этой модели нормализует уровень глюкоцерамида, возможно, посредстом увеличения деградации Gb3,также поддерживает гипотезу, что накоплению Gb3 способствует фенотип, наблюдаемый у этих мышей
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Таким образом, направленность рекомбинантного α-GaLA требует экспрессии внутриклеточных рецепторов, мегалина, сортилина, манноза-6-фосфат-рецептора (M6PR), которые экспрессируются в подоцитах клубочков человека [47].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    21562
    Prefix
    Таким образом, направленность рекомбинантного α-GaLA требует экспрессии внутриклеточных рецепторов, мегалина, сортилина, манноза-6-фосфат-рецептора (M6PR), которые экспрессируются в подоцитах клубочков человека
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Интересно, что лентивирусный нокдаун α-GaLA в подоцитах человека привел к внутриклеточному накоплению Gb3, что было ассоциировано с потерей активности mTORкиназы и нарушением регуляции аутофагии, предполагая связь между аутофагией и клубочковым повреждением при болезни Фабри [48].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    21903
    Prefix
    Интересно, что лентивирусный нокдаун α-GaLA в подоцитах человека привел к внутриклеточному накоплению Gb3, что было ассоциировано с потерей активности mTORкиназы и нарушением регуляции аутофагии, предполагая связь между аутофагией и клубочковым повреждением при болезни Фабри
    Exact
    [48]
    Suffix
    . HIBM2) (OMIM # 600737) является генетическим заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое вызвано мутациями в гене, кодирующем UDP-ацетилглюкозамин 2-эпимераза / N-ацетилманнозамин киназы (GNE) на хромосоме 9p13 (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  33. Start
    22343
    Prefix
    заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое вызвано мутациями в гене, кодирующем UDP-ацетилглюкозамин 2-эпимераза / N-ацетилманнозамин киназы (GNE) на хромосоме 9p13 (см. таблицу). GNE является ключевым ферментом биосинтеза сиаловой кислоты, который катализирует первые два этапа в биосинтезе NANA, которые являются основными компонентами ганглиозидов
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Болезнь является прогрессирующим нервно-мышечным расстройством, но патологии почек у пациентов с HIBM2 зарегистрированы не были. Интересно, что мыши, имеющие гомозиготную мутацию M712T Gne/Mnk, умерли в перинатальном периоде без признаков миопатии, но характеризовались почечным фенотипом.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    23174
    Prefix
    Назначение N-ацетил-D-маннозамина (ManNAc) гомозиготным мышам ассоциировалось с улучшением почечной гистологии, увеличением сиалилирования подокаликсина, увеличеним экспрессии белка и активности GNE-эпимеразы
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Точно так же у мышей с точечной мутацией V572L в области домена GNE киназы не отмечается очевидных миопатий или моторных дисфункций, но имеется почечная дисфункция, которая сопровождается массивной альбуминурией.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    23719
    Prefix
    Гистологически в почках мутантных мышей обнаруживают увеличенные клубочки с депозицией мезангиального матрикса, что приводит к гломерулосклерозу и аномальной морфологии ножковых отростков подоцитов. Этот фенотип был частично предотвращен назначением мутантным мышам N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5Ac)
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Эти исследования показывают, что снижение сиалилирования гликопротеинов подоцитов, в том числе подокаликсина, может приводить к альбуминурии, слиянию ножковых отростков подоцитов и расщеплению гломерулярной базальной мембраны и что лечение сиаловой кислотой может представлять новую стратегию по предотвращению или лечению фенотипов клубочков.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    24611
    Prefix
    Накопление липидов наблюдали в основном в суставах, тканях и центральной нервной системе, но так же и в печени, сердце и почках. Был описан особый фенотип липогранулематоза с накоплением церамида в почках
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Болезнь Ниманна–Пика является генетическим заболеванием с аутосомно-рецессивным наследованием, что вызвано мутациями в гене NPC1 на хромосоме 18q11 (OMIM # 257220), мутациями в гене NPC2 на хромосоме 14q24 (OMIM # 607616) и в результате мутаций в гене сфингомиелин фосфодиэстеразы-1 (SMPD1) на хромосоме 11р15 (OMIM # 257200).
    (check this in PDF content)

  37. Start
    25496
    Prefix
    Дефицит кислой сфингомиелиназы (AСMазы) при болезни Ниманна–Пика вследствие мутаций в гене SMPD1 приводит к накоплению сфингомиелина в пораженных тканях, включая почки. В костном мозге, печени и почках пациентов с болезнью Ниманна–Пика и у мышей с выключенным геном SMPD1 описано присутствие нагруженных липидами макрофагов, напоминающих пенистые клетки
    Exact
    [53, 54]
    Suffix
    . Ферментная заместительная терапия с использованием рекомбинантного человеческого ASM у мышей с выключенным геном SMPD1 приводила к значительным улучшениям в органах ретикулоэндотелиальной системы, однако неврологический дефицит сохранялся [55].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    25756
    Prefix
    Ферментная заместительная терапия с использованием рекомбинантного человеческого ASM у мышей с выключенным геном SMPD1 приводила к значительным улучшениям в органах ретикулоэндотелиальной системы, однако неврологический дефицит сохранялся
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Нефротический синдром финского типа (OMIM #256300) является генетическим заболеванием, вызванным гомозиготной или компаундгетерозиготной мутациями в гене NPHS1, кодирующем белок нефрин ЩД (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  39. Start
    26097
    Prefix
    Нефротический синдром финского типа (OMIM #256300) является генетическим заболеванием, вызванным гомозиготной или компаундгетерозиготной мутациями в гене NPHS1, кодирующем белок нефрин ЩД (см. таблицу). Нефротический синдром финского типа встречается в сочетании с отложениями дисиалоганглиозида O-ацетил GD3
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Накопление галактосилоцерамидов, в основном, сульфатидов, было также описано при нефротическом синдроме негенетически обусловленном, идиопатического происхождения [57]. Тем не менее, остается неясным, что же вызывает накопление O-ацетил GD3 при нефротическом синдроме.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    26271
    Prefix
    Нефротический синдром финского типа встречается в сочетании с отложениями дисиалоганглиозида O-ацетил GD3 [56]. Накопление галактосилоцерамидов, в основном, сульфатидов, было также описано при нефротическом синдроме негенетически обусловленном, идиопатического происхождения
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Тем не менее, остается неясным, что же вызывает накопление O-ацетил GD3 при нефротическом синдроме. Представляется, что сапозины не играют важную роль в экспрессии мРНК в поврежденных почках, их содержание было нормальным и не обнаружено мутации гена PSAP в кДНК-клонов [56].
    (check this in PDF content)

  41. Start
    26561
    Prefix
    Тем не менее, остается неясным, что же вызывает накопление O-ацетил GD3 при нефротическом синдроме. Представляется, что сапозины не играют важную роль в экспрессии мРНК в поврежденных почках, их содержание было нормальным и не обнаружено мутации гена PSAP в кДНК-клонов
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Было высказано предположение, что фактор некроза опухоли-альфа (ФНОα) и CD95 могут играть важную роль в патогенезе нефротического синдрома. Было обнаружено значительное увеличение ФНОα и CD95 у пациентов с нефротическим синдромом [58].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    26853
    Prefix
    Было высказано предположение, что фактор некроза опухоли-альфа (ФНОα) и CD95 могут играть важную роль в патогенезе нефротического синдрома. Было обнаружено значительное увеличение ФНОα и CD95 у пациентов с нефротическим синдромом
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Было показано, что в опухолевых клетках лимфоидной и миелоидной ткани накопление GD3 вызывало Fas-(APO-1 / CD95) опосредованный апоптоз по каспаз-независимому пути, что было следствием нарушения трансмембранного потенциала митохондрий.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    27190
    Prefix
    Было показано, что в опухолевых клетках лимфоидной и миелоидной ткани накопление GD3 вызывало Fas-(APO-1 / CD95) опосредованный апоптоз по каспаз-независимому пути, что было следствием нарушения трансмембранного потенциала митохондрий. Этот фенотип был предупрежден фармакологическим ингибированием синтеза GD3
    Exact
    [59]
    Suffix
    . В других исследованиях важную роль в Fas-опосредованном апоптозе приписывают мембран-ассоциированной АСМазе, так как активация АСМазы приводит к образованию свободных церамидов, которые затем могут быть преобразованы в GD3 [60, 61].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    27425
    Prefix
    В других исследованиях важную роль в Fas-опосредованном апоптозе приписывают мембран-ассоциированной АСМазе, так как активация АСМазы приводит к образованию свободных церамидов, которые затем могут быть преобразованы в GD3
    Exact
    [60, 61]
    Suffix
    . Подобный путь был недавно описан в ФНО-опосредованном апоптозе [62, 63]. Значительное накопление 9-О-ацетил GD3 вместе с увеличением GM-2 и GM-4 ганглиозидов в клетках клубочков наблюдалось также после длительного воздействия свинца в низких дозах и было ассоциировано со снижением апоптоза в клетках клубочков, предполагая, что GD3-Оацетилирование может представлять
    (check this in PDF content)

  45. Start
    27498
    Prefix
    В других исследованиях важную роль в Fas-опосредованном апоптозе приписывают мембран-ассоциированной АСМазе, так как активация АСМазы приводит к образованию свободных церамидов, которые затем могут быть преобразованы в GD3 [60, 61]. Подобный путь был недавно описан в ФНО-опосредованном апоптозе
    Exact
    [62, 63]
    Suffix
    . Значительное накопление 9-О-ацетил GD3 вместе с увеличением GM-2 и GM-4 ганглиозидов в клетках клубочков наблюдалось также после длительного воздействия свинца в низких дозах и было ассоциировано со снижением апоптоза в клетках клубочков, предполагая, что GD3-Оацетилирование может представлять новую стратегию для подавления апоптоза в клетках клубочков и способствует
    (check this in PDF content)

  46. Start
    27965
    Prefix
    GM-2 и GM-4 ганглиозидов в клетках клубочков наблюдалось также после длительного воздействия свинца в низких дозах и было ассоциировано со снижением апоптоза в клетках клубочков, предполагая, что GD3-Оацетилирование может представлять новую стратегию для подавления апоптоза в клетках клубочков и способствует выживанию клеток, как это наблюдается при воздействии свинца
    Exact
    [64]
    Suffix
    . Накопление сфинголипидов при патологии клубочков негенетического происхождения Диабетическая болезнь почек (ДБП) является наиболее частой причиной терминальной дисфункции почек в США, при этом важной особенностью диабетической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 является повреждение подоцитов с последующей их потерей (подоцитопения) [65–69].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    28342
    Prefix
    Накопление сфинголипидов при патологии клубочков негенетического происхождения Диабетическая болезнь почек (ДБП) является наиболее частой причиной терминальной дисфункции почек в США, при этом важной особенностью диабетической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 является повреждение подоцитов с последующей их потерей (подоцитопения)
    Exact
    [65–69]
    Suffix
    . В плазме пациентов с сахарным диабетом описаны повышенные уровни сфинголипидов, таких как гликосфинголипиды [70], церамид [71, 72], сфингозин [73] и сфинганин [72, 73]. В последнее время стало ясно, что внутриклеточное отложение сфинголипидов в подоцитах и других клетках клубочков почек может участвовать в патогенезе и прогрессировании болезни (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  48. Start
    28460
    Prefix
    болезнь почек (ДБП) является наиболее частой причиной терминальной дисфункции почек в США, при этом важной особенностью диабетической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 является повреждение подоцитов с последующей их потерей (подоцитопения) [65–69]. В плазме пациентов с сахарным диабетом описаны повышенные уровни сфинголипидов, таких как гликосфинголипиды
    Exact
    [70]
    Suffix
    , церамид [71, 72], сфингозин [73] и сфинганин [72, 73]. В последнее время стало ясно, что внутриклеточное отложение сфинголипидов в подоцитах и других клетках клубочков почек может участвовать в патогенезе и прогрессировании болезни (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  49. Start
    28474
    Prefix
    почек (ДБП) является наиболее частой причиной терминальной дисфункции почек в США, при этом важной особенностью диабетической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 является повреждение подоцитов с последующей их потерей (подоцитопения) [65–69]. В плазме пациентов с сахарным диабетом описаны повышенные уровни сфинголипидов, таких как гликосфинголипиды [70], церамид
    Exact
    [71, 72]
    Suffix
    , сфингозин [73] и сфинганин [72, 73]. В последнее время стало ясно, что внутриклеточное отложение сфинголипидов в подоцитах и других клетках клубочков почек может участвовать в патогенезе и прогрессировании болезни (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  50. Start
    28494
    Prefix
    наиболее частой причиной терминальной дисфункции почек в США, при этом важной особенностью диабетической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 является повреждение подоцитов с последующей их потерей (подоцитопения) [65–69]. В плазме пациентов с сахарным диабетом описаны повышенные уровни сфинголипидов, таких как гликосфинголипиды [70], церамид [71, 72], сфингозин
    Exact
    [73]
    Suffix
    и сфинганин [72, 73]. В последнее время стало ясно, что внутриклеточное отложение сфинголипидов в подоцитах и других клетках клубочков почек может участвовать в патогенезе и прогрессировании болезни (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  51. Start
    28511
    Prefix
    причиной терминальной дисфункции почек в США, при этом важной особенностью диабетической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 является повреждение подоцитов с последующей их потерей (подоцитопения) [65–69]. В плазме пациентов с сахарным диабетом описаны повышенные уровни сфинголипидов, таких как гликосфинголипиды [70], церамид [71, 72], сфингозин [73] и сфинганин
    Exact
    [72, 73]
    Suffix
    . В последнее время стало ясно, что внутриклеточное отложение сфинголипидов в подоцитах и других клетках клубочков почек может участвовать в патогенезе и прогрессировании болезни (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  52. Start
    29165
    Prefix
    После 4 дней индукции диабета в клубочках крыс наблюдалось накопление С1Ф, что ассоциировалось с увеличением церамидазы и сфингозинкиназы, двух ферментов, участвующих в превращении церамида в С1Ф
    Exact
    [74]
    Suffix
    . В другом исследовании накопление GlcCer и GM3 произошло в почках крыс через 16 дней после СТЗ-индуцированного диабета [75], тогда как сниженное содержание GM3 и сиаловой кислоты было обнаружено в клубочках крыс через 15 дней после СТЗ -индуцированного диабета [76].
    (check this in PDF content)

  53. Start
    29296
    Prefix
    После 4 дней индукции диабета в клубочках крыс наблюдалось накопление С1Ф, что ассоциировалось с увеличением церамидазы и сфингозинкиназы, двух ферментов, участвующих в превращении церамида в С1Ф [74]. В другом исследовании накопление GlcCer и GM3 произошло в почках крыс через 16 дней после СТЗ-индуцированного диабета
    Exact
    [75]
    Suffix
    , тогда как сниженное содержание GM3 и сиаловой кислоты было обнаружено в клубочках крыс через 15 дней после СТЗ -индуцированного диабета [76]. Увеличение образования церамида вследствие повышенной экспрессии СПТ, ключевого фермента в пути синтеза церамида (см. рис. 2), было описано в канальцевых эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках микрососудов и было ассоциирова
    (check this in PDF content)

  54. Start
    29445
    Prefix
    В другом исследовании накопление GlcCer и GM3 произошло в почках крыс через 16 дней после СТЗ-индуцированного диабета [75], тогда как сниженное содержание GM3 и сиаловой кислоты было обнаружено в клубочках крыс через 15 дней после СТЗ -индуцированного диабета
    Exact
    [76]
    Suffix
    . Увеличение образования церамида вследствие повышенной экспрессии СПТ, ключевого фермента в пути синтеза церамида (см. рис. 2), было описано в канальцевых эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках микрососудов и было ассоциировано с повышенным апоптозом.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    29881
    Prefix
    вследствие повышенной экспрессии СПТ, ключевого фермента в пути синтеза церамида (см. рис. 2), было описано в канальцевых эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках микрососудов и было ассоциировано с повышенным апоптозом. Лечение рапамициом значительно снижает апоптоз и протеинурию, что указывает на важную функцию Akt / MTOR-пути в СТЗ-индуцированной диабетической болезни почек
    Exact
    [77]
    Suffix
    . Недавно нами было показано, что в клубочках у пациентов с ДБП, в подоцитах человека при воздействии сыворотки у пациента с ДБП и в клубочках мышей с диабетом (db/db) отмечается увеличение экспрессии SMPDL3b.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    30643
    Prefix
    Повышенная экспрессия SMPDL3b была ассоциирована с повышенной активностью RhoA и апоптозом, но была предотвращена активацией αVβ 3-интегрина посредством его взаимодействия с растворимым рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (suPAR) подоцитов человека, культивированных в присутствии сыворотки от пациентов с ДБП и у db/db мышей
    Exact
    [78]
    Suffix
    . Так как известно, что метаболиты сфинголипидов – керамиды, сфингозин и С1Ф аккумулируются в апоптозных клетках, мы определили содержание церамидов в корковом веществе почек мышей db/db и обнаружили снижение уровня церамида.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    31101
    Prefix
    Мы сделали вывод, что повышенные уровни SMPDL3b могут привести к увеличению клеточного содержания сфингозина или С1Ф в почках мышей db/db, как это происходит в мезангиальных и тубулярных клетках db/db мышей
    Exact
    [79, 80]
    Suffix
    , и адипоцитах ob/ob мышей [81]. Взятые вместе, эти исследования указывают на возможную связь между накоплением сфинголипидов в виде С1Ф, GlcCer и GM3 и клубочковой пролиферацией и гипертрофией при ДБП, в то время как накопление церамида и его метаболитов, таких как сфингозин, могут способствовать развитию подоцитопении, наблюдаемой при ДБП.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    31136
    Prefix
    Мы сделали вывод, что повышенные уровни SMPDL3b могут привести к увеличению клеточного содержания сфингозина или С1Ф в почках мышей db/db, как это происходит в мезангиальных и тубулярных клетках db/db мышей [79, 80], и адипоцитах ob/ob мышей
    Exact
    [81]
    Suffix
    . Взятые вместе, эти исследования указывают на возможную связь между накоплением сфинголипидов в виде С1Ф, GlcCer и GM3 и клубочковой пролиферацией и гипертрофией при ДБП, в то время как накопление церамида и его метаболитов, таких как сфингозин, могут способствовать развитию подоцитопении, наблюдаемой при ДБП.
    (check this in PDF content)

  59. Start
    32003
    Prefix
    После инъекции ПАН у крыс произошло значительное снижение содержания GD3 и GD3 O-ацетил в почках, зависящее от дозы и времени, что предшествовало развитию протеинурии, и указывало на возможную причинную связь
    Exact
    [82]
    Suffix
    . Так как сиалогликопротеины вносят существенный вклад в развитие отрицательного заряда клубочкового фильтрационного барьера, кажется вероятным, что уменьшение GD3 и О-ацетил GD3 способствует уменьшению отрицательного заряда фильтрационного барьера и изменению клубочковой проницаемости, наблюдаемых при ПАНиндуцированной нефропатии [83].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    32352
    Prefix
    Так как сиалогликопротеины вносят существенный вклад в развитие отрицательного заряда клубочкового фильтрационного барьера, кажется вероятным, что уменьшение GD3 и О-ацетил GD3 способствует уменьшению отрицательного заряда фильтрационного барьера и изменению клубочковой проницаемости, наблюдаемых при ПАНиндуцированной нефропатии
    Exact
    [83]
    Suffix
    . Точно также было показано, что обработка человеческих подоцитов ПАН привела к потере сиаловой кислоты, что сопровождалось увеличением образования анионов супероксида, и этот фенотип был предотвращен добавлением сиаловой кислоты [84].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    32609
    Prefix
    Точно также было показано, что обработка человеческих подоцитов ПАН привела к потере сиаловой кислоты, что сопровождалось увеличением образования анионов супероксида, и этот фенотип был предотвращен добавлением сиаловой кислоты
    Exact
    [84]
    Suffix
    . ВИЧ-ассоциированная нефропатия (ВИЧ-АН) является классической болезнью почек, ассоциированной с ВИЧ инфекцией. ВИЧ-1 инфекция почечных канальцев и подоцитов клубочка приводит к дедифференцировке и пролиферации подоцитов [85, 86].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    32843
    Prefix
    ВИЧ-ассоциированная нефропатия (ВИЧ-АН) является классической болезнью почек, ассоциированной с ВИЧ инфекцией. ВИЧ-1 инфекция почечных канальцев и подоцитов клубочка приводит к дедифференцировке и пролиферации подоцитов
    Exact
    [85, 86]
    Suffix
    . Поскольку подоциты не экспрессируют ВИЧ-1 рецепторы, было высказано предположение, что проникновение вируса может облегчаться посредством эндоцитоза, осуществляемого с участием липидного слоя [87], что подчеркивает важную роль сфинголипидов в проникновение вируса в клетку-хозяина.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    33053
    Prefix
    Поскольку подоциты не экспрессируют ВИЧ-1 рецепторы, было высказано предположение, что проникновение вируса может облегчаться посредством эндоцитоза, осуществляемого с участием липидного слоя
    Exact
    [87]
    Suffix
    , что подчеркивает важную роль сфинголипидов в проникновение вируса в клетку-хозяина. Большая часть нашего понимания патогенеза ВИЧ-АН пришла из Tg26 модели трансгенной мыши, в которой экспрессируется gag/Poldeleted HIV-1 провирус.
    (check this in PDF content)

  64. Start
    33633
    Prefix
    У трансгенных мышей обнаруживают дедифференциацию и пролиферацию гломерулярных эпителиальных клеток клубочков, ассоциированных с протеинурией и почечной недостаточностью. Гистологически в почке обнаруживают фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) и микрокистозное тубулярное расширение, напоминающее человеческий вариант ВИЧ-АН
    Exact
    [85, 88]
    Suffix
    . Исследования подоцитов человека в культуре и у трансгенных мышей показали, что стабильной экспрессия Nef было достаточно, чтобы вызвать повышенную пролиферацию и потерю контактного торможения [89–92].
    (check this in PDF content)

  65. Start
    33841
    Prefix
    Исследования подоцитов человека в культуре и у трансгенных мышей показали, что стабильной экспрессия Nef было достаточно, чтобы вызвать повышенную пролиферацию и потерю контактного торможения
    Exact
    [89–92]
    Suffix
    . Кроме того, недавние исследования показали тесную связь между ВИЧ-АН и геном APOL1 на хромосоме 22 [93] и значительное накопление GB3 в клетках почечного тубулярного эпителия, хотя оно не было найдено в клубочках у Таблица Накопление сфинголипида в гломерулярных заболеваниях генетического и негенетического происхождения БолезньOMIMМутировавший ген Хромосомная локализация Накапливаемый сфи
    (check this in PDF content)

  66. Start
    33950
    Prefix
    Исследования подоцитов человека в культуре и у трансгенных мышей показали, что стабильной экспрессия Nef было достаточно, чтобы вызвать повышенную пролиферацию и потерю контактного торможения [89–92]. Кроме того, недавние исследования показали тесную связь между ВИЧ-АН и геном APOL1 на хромосоме 22
    Exact
    [93]
    Suffix
    и значительное накопление GB3 в клетках почечного тубулярного эпителия, хотя оно не было найдено в клубочках у Таблица Накопление сфинголипида в гломерулярных заболеваниях генетического и негенетического происхождения БолезньOMIMМутировавший ген Хромосомная локализация Накапливаемый сфинголипид Накопление сфинголипида в гломерулярных заболеваниях генетического происхождения Болезнь Гоше23
    (check this in PDF content)

  67. Start
    35336
    Prefix
    Пуромицин-аминонуклеозид (ПАН) индуцированная нефропатия GD3, O-acetyl-GD3 ВИЧ-ассоциированная нефропатия (ВИЧ-АН)Gb3 Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)Сфингомиелин Острое ишемическое реперфузионное повреждение? Церамид ВИЧ трансгенных мышей
    Exact
    [94]
    Suffix
    (см. таблицу), что указывает на возможную роль (сфинго-) липидного метаболизма при ВИЧ-АН. ФСГС является болезнью клубочков, которая характеризуется протеинурией и прогрессированием до терминальной стадии дисфункции почек.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    35690
    Prefix
    ФСГС является болезнью клубочков, которая характеризуется протеинурией и прогрессированием до терминальной стадии дисфункции почек. ФСГС является самой частой причиной нефротического синдрома и наиболее частой причиной первичных гломерулопатий у взрослых
    Exact
    [95]
    Suffix
    . Было показано, что некоторые мутации генов, кодирующих белки, экспрессируемые подоцитами, вызывают ФСГС. В этом параграфе мы сосредоточимся на негенетических формах ФСГС, главным образом, на рецидивировании ФСГС после трансплантации, которое встречается примерно у одной трети пациентов [96–98], и на первичных (идиопатических) формах ФСГС.
    (check this in PDF content)

  69. Start
    35994
    Prefix
    Было показано, что некоторые мутации генов, кодирующих белки, экспрессируемые подоцитами, вызывают ФСГС. В этом параграфе мы сосредоточимся на негенетических формах ФСГС, главным образом, на рецидивировании ФСГС после трансплантации, которое встречается примерно у одной трети пациентов
    Exact
    [96–98]
    Suffix
    , и на первичных (идиопатических) формах ФСГС. Недавно нами было сделано сообщение о важной роли гена сфингомиелин-подобной фосфодиэстеразы (SMPDL3b) при ФСГС. При изучении 41 пациента с высоким риском рецидивирующего ФСГС мы показали, что количество SMPDL3bположительных подоцитов в постреперфузионной биопсии было снижено у пациентов, у которых впоследствии развился рецидив ФСГС.
    (check this in PDF content)

  70. Start
    37346
    Prefix
    был предотвращен гиперэкспрессией SMPDL3b в подоцитах или лечением ритуксимабом, моноклональным антителом против CD20, которое, как мы обнаружили, также связывает SMPDL3b в подоцитах. Процент клеток, характеризующихся ремоделированием актинового цитоскелета в виде потери стрессовых волокон, коррелировал с протеинурией, предполагая важную роль сфингомиелина в патогенезе ФСГС
    Exact
    [99]
    Suffix
    . Так как снижение экспрессии SMPDL3b в подоцитах не вызывает ремоделирования актинового цитоскелета и апоптоза, представляется вероятным, что накопление сфингомиелина делает подоциты более подверженными апоптозу и может являться главным модулятором сигнализирования о повреждении в подоцитах.
    (check this in PDF content)

  71. Start
    38271
    Prefix
    Как и в нашем исследовании изучения роли SMPDL3b при ФСГС, данное исследование показало, что ритуксимаб также мог предотвратить развитие повреждения подоцитов у свиней и после воздействия интактной сыворотки у бабуина предотвращал снижение экспрессии SMPDL3b в подоцитах в ассоциации с сохранением жизнеспособности клеток
    Exact
    [100]
    Suffix
    . Наконец, было показано, что секвестрация липидов плазменных мембран циклодекстрином предотвращает suPARопосредованную активацию αVβ3-интегрина в подоцитах [101], что может быть причиной протеинурии при ФСГС.
    (check this in PDF content)

  72. Start
    38447
    Prefix
    предотвратить развитие повреждения подоцитов у свиней и после воздействия интактной сыворотки у бабуина предотвращал снижение экспрессии SMPDL3b в подоцитах в ассоциации с сохранением жизнеспособности клеток [100]. Наконец, было показано, что секвестрация липидов плазменных мембран циклодекстрином предотвращает suPARопосредованную активацию αVβ3-интегрина в подоцитах
    Exact
    [101]
    Suffix
    , что может быть причиной протеинурии при ФСГС. Основываясь на данных, что циркулирующий уровень suPAR повышен у пациентов с ФСГС, а также имеется ассоциация с пониженной экспрессией SMPDL3b и suPAR-зависимой активацией αVβ3-интегрина в подоцитах [78, 99, 101, 102], в то время как циклодекстрин защищает подоциты от повреждения при ДБП, при которой экпрессия SMPDL3b в подоцитах увелич
    (check this in PDF content)

  73. Start
    38707
    Prefix
    Основываясь на данных, что циркулирующий уровень suPAR повышен у пациентов с ФСГС, а также имеется ассоциация с пониженной экспрессией SMPDL3b и suPAR-зависимой активацией αVβ3-интегрина в подоцитах
    Exact
    [78, 99, 101, 102]
    Suffix
    , в то время как циклодекстрин защищает подоциты от повреждения при ДБП, при которой экпрессия SMPDL3b в подоцитах увеличена [78, 103], мы исследовали, зависит ли фентотип повреждения подоцитов при этих двух заболеваниях почек от экспрессии SMPDL3b.
    (check this in PDF content)

  74. Start
    38855
    Prefix
    Основываясь на данных, что циркулирующий уровень suPAR повышен у пациентов с ФСГС, а также имеется ассоциация с пониженной экспрессией SMPDL3b и suPAR-зависимой активацией αVβ3-интегрина в подоцитах [78, 99, 101, 102], в то время как циклодекстрин защищает подоциты от повреждения при ДБП, при которой экпрессия SMPDL3b в подоцитах увеличена
    Exact
    [78, 103]
    Suffix
    , мы исследовали, зависит ли фентотип повреждения подоцитов при этих двух заболеваниях почек от экспрессии SMPDL3b. Нами было продемонстрировано, что вопреки тому, что наблюдается при ФСГС, повышенная экспрессия SMPDL3b при ДБП предотвращает активация αVβ3-интегрина через взаимодействие с suPAR и приводит к повышенной активности RhoA, что делает подоциты более подверженными ап
    (check this in PDF content)

  75. Start
    39270
    Prefix
    Нами было продемонстрировано, что вопреки тому, что наблюдается при ФСГС, повышенная экспрессия SMPDL3b при ДБП предотвращает активация αVβ3-интегрина через взаимодействие с suPAR и приводит к повышенной активности RhoA, что делает подоциты более подверженными апоптозу
    Exact
    [78]
    Suffix
    . Эти наблюдения позволяют предположить, что SMPDL3b и таким образом сфингомиелин или его катаболиты являются важными модуляторами функции подоцитов, переключая suPAR-опосредованное повреждение подоцита с мигрирующего фенотипа в апоптозный фенотип.
    (check this in PDF content)

  76. Start
    40645
    Prefix
    Таким образом, внеклеточные сигнальные пути С1Ф опосредуются через связывание С1Ф с G-белком рецепторов (GPCRs). К настоящему времени идентифицирована семья из пяти GPCRs, называемые С1Ф1 – С1Ф5
    Exact
    [104, 105]
    Suffix
    . В зависимости от подтипа рецептора, экспрессируемого на клетках-мишенях, экзогенный С1Ф может связываться и регулировать различные важные клеточные функции, включая выживаемость клеток, реорганизацию цитоскелета, митогенез, дифференцировку клеток, миграцию и апоптоз.
    (check this in PDF content)

  77. Start
    41057
    Prefix
    от подтипа рецептора, экспрессируемого на клетках-мишенях, экзогенный С1Ф может связываться и регулировать различные важные клеточные функции, включая выживаемость клеток, реорганизацию цитоскелета, митогенез, дифференцировку клеток, миграцию и апоптоз. В почках рецепторы С1Ф1 (EDG1), С1Ф2 (EDG5), С1Ф3 (EDG3) и С1Ф5 (EDG8) экспрессируются на мезангиальных клетках клубочков
    Exact
    [106, 107]
    Suffix
    , тогда как С1Ф1, С1Ф2, С1Ф3, и С1Ф4 но не С1Ф5, как было показано, экспрессируются в клеточной линии иммортализованных мышиных подоцитов [108]. Увеличение синтеза С1Ф, опосредованное сфингозинкиназой, использование С1Ф1-агонистов, таких как FTY720 (неизбирательный агонист С1Фрецептора) и SEW2871 (селективные агонисты С1Ф1-рецептора), либо трансгеноз SPHK1, как было пока
    (check this in PDF content)

  78. Start
    41215
    Prefix
    В почках рецепторы С1Ф1 (EDG1), С1Ф2 (EDG5), С1Ф3 (EDG3) и С1Ф5 (EDG8) экспрессируются на мезангиальных клетках клубочков [106, 107], тогда как С1Ф1, С1Ф2, С1Ф3, и С1Ф4 но не С1Ф5, как было показано, экспрессируются в клеточной линии иммортализованных мышиных подоцитов
    Exact
    [108]
    Suffix
    . Увеличение синтеза С1Ф, опосредованное сфингозинкиназой, использование С1Ф1-агонистов, таких как FTY720 (неизбирательный агонист С1Фрецептора) и SEW2871 (селективные агонисты С1Ф1-рецептора), либо трансгеноз SPHK1, как было показано, оказывают защиту от ишемическогореперфузионного повреждения почек [109–112], которое ассоциируется с повышенной экспрессией церамида [113–11
    (check this in PDF content)

  79. Start
    41541
    Prefix
    Увеличение синтеза С1Ф, опосредованное сфингозинкиназой, использование С1Ф1-агонистов, таких как FTY720 (неизбирательный агонист С1Фрецептора) и SEW2871 (селективные агонисты С1Ф1-рецептора), либо трансгеноз SPHK1, как было показано, оказывают защиту от ишемическогореперфузионного повреждения почек
    Exact
    [109–112]
    Suffix
    , которое ассоциируется с повышенной экспрессией церамида [113–115] при ДБП [108] и при различных формах гломерулонефрита [116–118] (см. таблицу). Кроме того, FTY720 и KRP-203, еще один агонист рецептора С1Ф1, оказались весьма эффективными в предотвращении отторжения трансплантата в доклинических моделях трансплантации почек [119, 120].
    (check this in PDF content)

  80. Start
    41609
    Prefix
    Увеличение синтеза С1Ф, опосредованное сфингозинкиназой, использование С1Ф1-агонистов, таких как FTY720 (неизбирательный агонист С1Фрецептора) и SEW2871 (селективные агонисты С1Ф1-рецептора), либо трансгеноз SPHK1, как было показано, оказывают защиту от ишемическогореперфузионного повреждения почек [109–112], которое ассоциируется с повышенной экспрессией церамида
    Exact
    [113–115]
    Suffix
    при ДБП [108] и при различных формах гломерулонефрита [116–118] (см. таблицу). Кроме того, FTY720 и KRP-203, еще один агонист рецептора С1Ф1, оказались весьма эффективными в предотвращении отторжения трансплантата в доклинических моделях трансплантации почек [119, 120].
    (check this in PDF content)

  81. Start
    41627
    Prefix
    синтеза С1Ф, опосредованное сфингозинкиназой, использование С1Ф1-агонистов, таких как FTY720 (неизбирательный агонист С1Фрецептора) и SEW2871 (селективные агонисты С1Ф1-рецептора), либо трансгеноз SPHK1, как было показано, оказывают защиту от ишемическогореперфузионного повреждения почек [109–112], которое ассоциируется с повышенной экспрессией церамида [113–115] при ДБП
    Exact
    [108]
    Suffix
    и при различных формах гломерулонефрита [116–118] (см. таблицу). Кроме того, FTY720 и KRP-203, еще один агонист рецептора С1Ф1, оказались весьма эффективными в предотвращении отторжения трансплантата в доклинических моделях трансплантации почек [119, 120].
    (check this in PDF content)

  82. Start
    41673
    Prefix
    , использование С1Ф1-агонистов, таких как FTY720 (неизбирательный агонист С1Фрецептора) и SEW2871 (селективные агонисты С1Ф1-рецептора), либо трансгеноз SPHK1, как было показано, оказывают защиту от ишемическогореперфузионного повреждения почек [109–112], которое ассоциируется с повышенной экспрессией церамида [113–115] при ДБП [108] и при различных формах гломерулонефрита
    Exact
    [116–118]
    Suffix
    (см. таблицу). Кроме того, FTY720 и KRP-203, еще один агонист рецептора С1Ф1, оказались весьма эффективными в предотвращении отторжения трансплантата в доклинических моделях трансплантации почек [119, 120].
    (check this in PDF content)

  83. Start
    41879
    Prefix
    от ишемическогореперфузионного повреждения почек [109–112], которое ассоциируется с повышенной экспрессией церамида [113–115] при ДБП [108] и при различных формах гломерулонефрита [116–118] (см. таблицу). Кроме того, FTY720 и KRP-203, еще один агонист рецептора С1Ф1, оказались весьма эффективными в предотвращении отторжения трансплантата в доклинических моделях трансплантации почек
    Exact
    [119, 120]
    Suffix
    . В то время как активация пути С1Ф/С1Ф1рецептора представляется полезной в контексте болезней почек, предполагается, что чрезмерная активация пути С1Ф/С1Ф2-рецептора в клетках почечных канальцев при ДБП может играть важную роль в активации киназы Rho и фиброза почек [80].
    (check this in PDF content)

  84. Start
    42176
    Prefix
    В то время как активация пути С1Ф/С1Ф1рецептора представляется полезной в контексте болезней почек, предполагается, что чрезмерная активация пути С1Ф/С1Ф2-рецептора в клетках почечных канальцев при ДБП может играть важную роль в активации киназы Rho и фиброза почек
    Exact
    [80]
    Suffix
    . Такой механизм может также объяснить активацию RhoA и повышенный апоптоз в подоцитах при ДБП, как было описано нами ранее [78]. У больных с волчаночным нефритом (ВН), воспалением почек, вызванном системной красной волчанкой (СКВ), болезнью иммунной системы циркулирующие уровни С1Ф увеличены [121].
    (check this in PDF content)

  85. Start
    42309
    Prefix
    пути С1Ф/С1Ф1рецептора представляется полезной в контексте болезней почек, предполагается, что чрезмерная активация пути С1Ф/С1Ф2-рецептора в клетках почечных канальцев при ДБП может играть важную роль в активации киназы Rho и фиброза почек [80]. Такой механизм может также объяснить активацию RhoA и повышенный апоптоз в подоцитах при ДБП, как было описано нами ранее
    Exact
    [78]
    Suffix
    . У больных с волчаночным нефритом (ВН), воспалением почек, вызванном системной красной волчанкой (СКВ), болезнью иммунной системы циркулирующие уровни С1Ф увеличены [121]. Точно также уровни С1Ф и дигидро-С1Ф в сыворотке крови и ткани почек в мышиной модели ВН были повышены, и лечение этих мышей с применением специфического ингибитора SPHK2, ABC294640 умен
    (check this in PDF content)

  86. Start
    42492
    Prefix
    Такой механизм может также объяснить активацию RhoA и повышенный апоптоз в подоцитах при ДБП, как было описано нами ранее [78]. У больных с волчаночным нефритом (ВН), воспалением почек, вызванном системной красной волчанкой (СКВ), болезнью иммунной системы циркулирующие уровни С1Ф увеличены
    Exact
    [121]
    Suffix
    . Точно также уровни С1Ф и дигидро-С1Ф в сыворотке крови и ткани почек в мышиной модели ВН были повышены, и лечение этих мышей с применением специфического ингибитора SPHK2, ABC294640 уменьшало повреждение почек [122].
    (check this in PDF content)

  87. Start
    42733
    Prefix
    Точно также уровни С1Ф и дигидро-С1Ф в сыворотке крови и ткани почек в мышиной модели ВН были повышены, и лечение этих мышей с применением специфического ингибитора SPHK2, ABC294640 уменьшало повреждение почек
    Exact
    [122]
    Suffix
    . Предполагается, что в случае почечных воспалительных заболеваний внеклеточный С1Ф индуцирует экспрессию СОХ-2 через активацию С1Ф2, затем приводит к активации Gi и р42 / р44 МАРК-зависимых сигнальных путей в мезангиальных клетках почек.
    (check this in PDF content)

  88. Start
    43688
    Prefix
    Фокус на актиновый цитоскелет при болезнях почек Клубочек почки является узкоспециализированной структурой, обеспечивающей селективную ультрафильтрацию плазмы таким образом, что необходимые белки сохраняются в крови
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Подоциты являются эпителиальными клетками клубочка, состоящими из тела клетки, основных отростков и ножковых отростков. Ножковые отростки соседних клеток соединены с помощью 40-мкм широкой внеклеточной структуры, известной как щелевая диафрагма (ЩД) [123, 124].
    (check this in PDF content)

  89. Start
    43957
    Prefix
    Подоциты являются эпителиальными клетками клубочка, состоящими из тела клетки, основных отростков и ножковых отростков. Ножковые отростки соседних клеток соединены с помощью 40-мкм широкой внеклеточной структуры, известной как щелевая диафрагма (ЩД)
    Exact
    [123, 124]
    Suffix
    . Повреждение подоцита является важной чертой некоторых болезней почек, в том числе ФСГС и ДБП, при которых, независимо от основного заболевания, происходят перестройка структуры ножковых отростков и слияние фильтрационных щелей и апикального смещения ЩД [3, 125, 126].
    (check this in PDF content)

  90. Start
    44245
    Prefix
    Повреждение подоцита является важной чертой некоторых болезней почек, в том числе ФСГС и ДБП, при которых, независимо от основного заболевания, происходят перестройка структуры ножковых отростков и слияние фильтрационных щелей и апикального смещения ЩД
    Exact
    [3, 125, 126]
    Suffix
    . ЩД необходима также для контроля динамики актина, ответа на повреждение, эндоцитоза и жизнеспособности клеток. Эти наблюдения позволяют рассматривать актин как общий знаменатель в функции и дисфункции подоцитов [127, 128].
    (check this in PDF content)

  91. Start
    44482
    Prefix
    ЩД необходима также для контроля динамики актина, ответа на повреждение, эндоцитоза и жизнеспособности клеток. Эти наблюдения позволяют рассматривать актин как общий знаменатель в функции и дисфункции подоцитов
    Exact
    [127, 128]
    Suffix
    . Регуляция актинового цитоскелета подоцита, таким образом, имеет решающее значение для устойчивой функции клубочкового фильтра [129, 130]. Взаимосвязь актинового цитоскелета с ЩД опосредуется несколькими белками подоцитов, таких как CD2AP, нефрин, ZO-1 и подоцин [131–134].
    (check this in PDF content)

  92. Start
    44628
    Prefix
    Эти наблюдения позволяют рассматривать актин как общий знаменатель в функции и дисфункции подоцитов [127, 128]. Регуляция актинового цитоскелета подоцита, таким образом, имеет решающее значение для устойчивой функции клубочкового фильтра
    Exact
    [129, 130]
    Suffix
    . Взаимосвязь актинового цитоскелета с ЩД опосредуется несколькими белками подоцитов, таких как CD2AP, нефрин, ZO-1 и подоцин [131–134]. Липидный слой подоцитов имеет решающее значение для динамической функциональной организации ЩД.
    (check this in PDF content)

  93. Start
    44779
    Prefix
    Регуляция актинового цитоскелета подоцита, таким образом, имеет решающее значение для устойчивой функции клубочкового фильтра [129, 130]. Взаимосвязь актинового цитоскелета с ЩД опосредуется несколькими белками подоцитов, таких как CD2AP, нефрин, ZO-1 и подоцин
    Exact
    [131–134]
    Suffix
    . Липидный слой подоцитов имеет решающее значение для динамической функциональной организации ЩД. Нефрин частично связан с липидным слоем подоцитов и образует ко-иммунопреципитаты со специфичным для подоцитов 9-О-ацетилированным ганглиозидом.
    (check this in PDF content)

  94. Start
    45230
    Prefix
    Нефрин частично связан с липидным слоем подоцитов и образует ко-иммунопреципитаты со специфичным для подоцитов 9-О-ацетилированным ганглиозидом. Инъекция антител к 9-О-ацетилированному ганглиозиду вызывает морфологические изменения фильтрационных щелей, напоминающие слияние ножковых отростков подоцитов
    Exact
    [135]
    Suffix
    , дополнительно подчеркивая важность интактности липидных слоев и сфинголипидов в организации ЩД. Другие сфинголипиды, такие как С1Ф, также вовлечены в ремоделирование цитоскелета. Было показано, что С1Ф приводит к быстрой реорганизации цитоскелета, приводящего к формированию стресс-волокна в 3T3 фибробластах, что сопровождалось транзиторным фосфорилированием тирозинкиназ
    (check this in PDF content)

  95. Start
    45807
    Prefix
    Было показано, что С1Ф приводит к быстрой реорганизации цитоскелета, приводящего к формированию стресс-волокна в 3T3 фибробластах, что сопровождалось транзиторным фосфорилированием тирозинкиназы фокусной адгезии (КФА) и цитоскелет-ассоциированного белка паксиллина в ассоциации с активацией RhoA в 3T3-фибробластах
    Exact
    [136]
    Suffix
    . В мезангиальных почечных клетках был идентифицирован серин/ треонин-протеинкиназа LIM-киназа-1 (LIMK-1), которая участвует в регуляции организации цитоскелета в качестве церамид-индуцированного белка [137].
    (check this in PDF content)

  96. Start
    46035
    Prefix
    В мезангиальных почечных клетках был идентифицирован серин/ треонин-протеинкиназа LIM-киназа-1 (LIMK-1), которая участвует в регуляции организации цитоскелета в качестве церамид-индуцированного белка
    Exact
    [137]
    Suffix
    . Шигатоксин является бактериальным токсином, который индуцирует внутриклеточные сигналы, что зависит от гликолипид-обогащенных мембранных доменов или липидного слоя. Показано, что Шига-токсин – опосредованные внутриклеточные сигналы индуцируют ремоделирование цитоскелета в почечных канальцев эпителиальных клеток карциномы [138].
    (check this in PDF content)

  97. Start
    46379
    Prefix
    Шигатоксин является бактериальным токсином, который индуцирует внутриклеточные сигналы, что зависит от гликолипид-обогащенных мембранных доменов или липидного слоя. Показано, что Шига-токсин – опосредованные внутриклеточные сигналы индуцируют ремоделирование цитоскелета в почечных канальцев эпителиальных клеток карциномы
    Exact
    [138]
    Suffix
    . VEGF и его рецепторы, FLK1/KDR и FLT1 являются ключевыми регуляторами ангиогенеза. Тем не менее, в последнее время новая роль FLT1, т.е. растворимой формы FLT, sFLT, была описана в подоцитах, где он связывается с гликосфинголипидов GM3 в липидном слое, способствуя адгезии и быстрой реорганизации актина [139].
    (check this in PDF content)

  98. Start
    46695
    Prefix
    Тем не менее, в последнее время новая роль FLT1, т.е. растворимой формы FLT, sFLT, была описана в подоцитах, где он связывается с гликосфинголипидов GM3 в липидном слое, способствуя адгезии и быстрой реорганизации актина
    Exact
    [139]
    Suffix
    . Все вместе, эти исследования подчеркивают важную функцию сфинголипидов в формировании липидного слоя в подоцитах, способствуя поддержанию функции ЩД в физиологических условиях. Заключительные комментарии Сфинголипиды играют важную роль в модуляции функции подоцита при гломерулярной патологии генетического и негенетического происхождения.
    (check this in PDF content)