The 69 reference contexts in paper N. Hudyakova V., I. Pchelin Yu., A. Shishkin N., N. Ivanov V., O. Vasilkova N., Н. Худякова В., И. Пчелин Ю., А. Шишкин Н., Н. Иванов В., О. Василькова Н. (2015) “ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И КАРДИОРЕНАЛЬНЫЙ АНЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ // HYPERHOMOCYSTEINEMIA AND CARDIORENAL ANEMIA SYNDROME IN DIABETES MELLITUS” / spz:neicon:nefr:y:2015:i:6:p:20-27

  1. Start
    4701
    Prefix
    СПбГУ, медицинскиий факультет. Тел.: +7 921-361-47-00, E-mail: ewan2008@bk.ru Кардиоваскулярные осложнения являются ведущей причиной смерти больных с сахарным диабетом (СД) в мире
    Exact
    [1]
    Suffix
    , в связи с чем особую значимость приобретает поиск различных маркеров, ассоциированных с сосудистым поражением у этих пациентов. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) сегодня рассматривается как независимый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза, в том числе у больных с диабетической нефромезангиального матрикса, но также мезангиолизис, образование узелков Киммельст
    (check this in PDF content)

  2. Start
    5251
    Prefix
    Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) сегодня рассматривается как независимый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза, в том числе у больных с диабетической нефромезангиального матрикса, но также мезангиолизис, образование узелков Киммельстила–Уилсона, артериолярный гиалиноз, тубулоинтерстициальные изменения и патологический ангиогенез
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Важным фактором, влияющим на активность данного фермента при диабетической нефропатии, является гомоцистеин. ГГЦ стимулирует окисление тетрагидробиоптерина – кофактора eNOS, нарушая его связывание с энзимом, а также приводит к увеличению уровня диметиларгинина – эндогенного ингибитора eNOS, чем способствует снижению выработки оксида азота eNOS и нарушению функции эндотелия.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5893
    Prefix
    Предполагается также, что ГГЦ ассоциирована с увеличением активности индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и последующим повышением продукции пероксинитрита и супероксид-аниона, обладающего выраженным цитотоксическим действием
    Exact
    [13–15]
    Suffix
    . Помимо активизации прооксидантных ферментов ГГЦ способствует также поддержанию окислительного стресса посредством снижения уровней антиокислительных ферментов – супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [7].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6115
    Prefix
    Помимо активизации прооксидантных ферментов ГГЦ способствует также поддержанию окислительного стресса посредством снижения уровней антиокислительных ферментов – супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В конечном итоге вышеперечисленные эффекты приводят к функциональному угасанию, апоптозу и десквамации эндотелиальных клеток, угнетению их регенерации [7, 15–17]. Более того, происходит формирование порочного круга: апоптоз эндотелиоцитов увеличивает дефицит оксида азота, локальную экспрессию цитокинов и привлечение моноцитов в субэндотелиальное пространство, стимулирует высвобо
    (check this in PDF content)

  5. Start
    6281
    Prefix
    Помимо активизации прооксидантных ферментов ГГЦ способствует также поддержанию окислительного стресса посредством снижения уровней антиокислительных ферментов – супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [7]. В конечном итоге вышеперечисленные эффекты приводят к функциональному угасанию, апоптозу и десквамации эндотелиальных клеток, угнетению их регенерации
    Exact
    [7, 15–17]
    Suffix
    . Более того, происходит формирование порочного круга: апоптоз эндотелиоцитов увеличивает дефицит оксида азота, локальную экспрессию цитокинов и привлечение моноцитов в субэндотелиальное пространство, стимулирует высвобождение прокоагулянтов, в частности, из телец Вейбеля–Паладе, что приводит к интрагломерулярной гипертензии, повышению проницаемости гломерулярной базальной мембраны и формирова
    (check this in PDF content)

  6. Start
    6733
    Prefix
    круга: апоптоз эндотелиоцитов увеличивает дефицит оксида азота, локальную экспрессию цитокинов и привлечение моноцитов в субэндотелиальное пространство, стимулирует высвобождение прокоагулянтов, в частности, из телец Вейбеля–Паладе, что приводит к интрагломерулярной гипертензии, повышению проницаемости гломерулярной базальной мембраны и формированию тромботических микроангиопатий при СД
    Exact
    [8, 18]
    Suffix
    . Важными аспектами влияния ГГЦ на прогрессирование ДН является как привлечение моноцитов, так и дифференцировка и созревание макрофагов костного мозга, периферических тканей и сосудистой стенки [19].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6937
    Prefix
    , из телец Вейбеля–Паладе, что приводит к интрагломерулярной гипертензии, повышению проницаемости гломерулярной базальной мембраны и формированию тромботических микроангиопатий при СД [8, 18]. Важными аспектами влияния ГГЦ на прогрессирование ДН является как привлечение моноцитов, так и дифференцировка и созревание макрофагов костного мозга, периферических тканей и сосудистой стенки
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В частности, особая роль в реализации этих эффектов отводится макрофагам провоспалительного фенотипа М1, активация которых приводит к выработки ими цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления, которые, в свою очередь, способствуют привлечению новых макрофагов [20] и усугублению воспалительного процесса.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7215
    Prefix
    В частности, особая роль в реализации этих эффектов отводится макрофагам провоспалительного фенотипа М1, активация которых приводит к выработки ими цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления, которые, в свою очередь, способствуют привлечению новых макрофагов
    Exact
    [20]
    Suffix
    и усугублению воспалительного процесса. Экспериментально доказано, что выработка активных форм кислорода при ГГЦ ассоциирована с повышением продукции провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в патогенезе ДН: интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ6), моноцитарного хемоаттрактантного протеина (MCP-1), фактора некроза опухолей альфа (ФНОпатией (ДН) [2].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    7603
    Prefix
    Экспериментально доказано, что выработка активных форм кислорода при ГГЦ ассоциирована с повышением продукции провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в патогенезе ДН: интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ6), моноцитарного хемоаттрактантного протеина (MCP-1), фактора некроза опухолей альфа (ФНОпатией (ДН)
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Вклад ГГЦ в развитие микро- и макроангиопатии не вызывает сомнений, однако специфические механизмы взаимосвязи ГГЦ с осложнениями сахарного диабета изучены мало. Особый интерес представляет тот факт, что, помимо влияния на прогрессирование сосудистой патологии, ГГЦ имеет патогенетические связи с поражением почек и анемией [3, 4].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    7972
    Prefix
    Вклад ГГЦ в развитие микро- и макроангиопатии не вызывает сомнений, однако специфические механизмы взаимосвязи ГГЦ с осложнениями сахарного диабета изучены мало. Особый интерес представляет тот факт, что, помимо влияния на прогрессирование сосудистой патологии, ГГЦ имеет патогенетические связи с поражением почек и анемией
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    . Следовательно, изучение взаимоотношений этих состояний позволит расширить существующие представления о кардиоренальном анемическом синдроме при СД и рассмотреть его с новых позиций. В связи с тем, что основным путем выведения гомоцистеина из организма является почечный, особое значение ГГЦ приобретает при СД, осложненном нефропатией.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    8445
    Prefix
    В связи с тем, что основным путем выведения гомоцистеина из организма является почечный, особое значение ГГЦ приобретает при СД, осложненном нефропатией. Нарушение функции почек приводит к снижению ренального клиренса гомоцистеина и повышению его концентрации в крови
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    , поэтому нарастающую ГГЦ можно рассматривать как одно из проявлений прогрессирования диабетической нефропатии [3]. Экспериментальные исследования указывают на то, что основными мишенями повреждающего действия гомоцистеина являются эндотелиальные, гладкомышечные клетки сосудов, соединительная ткань, факторы коагуляции, липиды и молекулы, участвующие в регуляции синтеза оксида азота
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8563
    Prefix
    Нарушение функции почек приводит к снижению ренального клиренса гомоцистеина и повышению его концентрации в крови [5, 6], поэтому нарастающую ГГЦ можно рассматривать как одно из проявлений прогрессирования диабетической нефропатии
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Экспериментальные исследования указывают на то, что основными мишенями повреждающего действия гомоцистеина являются эндотелиальные, гладкомышечные клетки сосудов, соединительная ткань, факторы коагуляции, липиды и молекулы, участвующие в регуляции синтеза оксида азота [7].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8845
    Prefix
    Экспериментальные исследования указывают на то, что основными мишенями повреждающего действия гомоцистеина являются эндотелиальные, гладкомышечные клетки сосудов, соединительная ткань, факторы коагуляции, липиды и молекулы, участвующие в регуляции синтеза оксида азота
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Окислительный стресс рассматривают в качестве наиболее вероятного патогенетического механизма, с помощью которого реализуются сосудистые эффекты ГГЦ. Выраженность ангиопатии у больных с СД коррелирует с уровнем свободнорадикального окисления, которое стимулируется под действием множества факторов, включая ГГЦ.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9428
    Prefix
    Активные формы кислорода обладают повреждающим действием на эндотелиоциты клубочков, афферентных и эфферентных артериол и приводят к формированию дисфункции эндотелия, имеющей важное значение в развитии патологии подоцитов и тубулоинтерстиция
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Эндотелиальная дисфункция сопровождается сдвигом в системе вазодилатация–вазоконстрикция в сторону последней с дальнейшим формированием интрагломерулярной гипертензии, нарушением барьерной функции эндотелия и повышением его проницаемости.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9977
    Prefix
    При сахарном диабете экспрессия эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в гломерулах и эндотелиальных клетках афферентных артериол увеличена, но при этом она не коррелирует с активностью данного фермента
    Exact
    [8–11]
    Suffix
    . Для нокаутных по гену eNOS мышей характерно не только раннее утолщение базальной мембраны и появление экспансии альфа) [19, 21]. Гиперпродукция ИЛ-1 у животных с СД связана с увеличенной экспрессией адгезивной молекулы сосудистых клеток и Е-селектина.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    10164
    Prefix
    При сахарном диабете экспрессия эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в гломерулах и эндотелиальных клетках афферентных артериол увеличена, но при этом она не коррелирует с активностью данного фермента [8–11]. Для нокаутных по гену eNOS мышей характерно не только раннее утолщение базальной мембраны и появление экспансии альфа)
    Exact
    [19, 21]
    Suffix
    . Гиперпродукция ИЛ-1 у животных с СД связана с увеличенной экспрессией адгезивной молекулы сосудистых клеток и Е-селектина. В свою очередь, повышенные уровни адгезивных молекул ассоциированы с инфильтрацией клубочков Th1 [22].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    10399
    Prefix
    Гиперпродукция ИЛ-1 у животных с СД связана с увеличенной экспрессией адгезивной молекулы сосудистых клеток и Е-селектина. В свою очередь, повышенные уровни адгезивных молекул ассоциированы с инфильтрацией клубочков Th1
    Exact
    [22]
    Suffix
    . В экспериментах на модели СД у животных в гломерулах и сыворотке крови выявляется повышенное содержание адгезивной молекулы сосудистых клеток и Е-селектина [23–26]. Особое внимание сейчас уделяется изучению роли ИЛ-6, который является особенно мультифункциональным и вырабатывается различными типами клеток, в том числе моноцитами, лимфоцитами, фибробластами, эндотелиа
    (check this in PDF content)

  18. Start
    10577
    Prefix
    В свою очередь, повышенные уровни адгезивных молекул ассоциированы с инфильтрацией клубочков Th1 [22]. В экспериментах на модели СД у животных в гломерулах и сыворотке крови выявляется повышенное содержание адгезивной молекулы сосудистых клеток и Е-селектина
    Exact
    [23–26]
    Suffix
    . Особое внимание сейчас уделяется изучению роли ИЛ-6, который является особенно мультифункциональным и вырабатывается различными типами клеток, в том числе моноцитами, лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными и мезангиальными клетками, вовлеченными в патогенез ангиопатии и нефропатии при СД [27–29].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10905
    Prefix
    Особое внимание сейчас уделяется изучению роли ИЛ-6, который является особенно мультифункциональным и вырабатывается различными типами клеток, в том числе моноцитами, лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными и мезангиальными клетками, вовлеченными в патогенез ангиопатии и нефропатии при СД
    Exact
    [27–29]
    Suffix
    . Повышенная экспрессия мРНК ИЛ-6 выявляется в гломерулярных и мезангиальных клетках и ассоциирована с повреждением почек при ДН посредством влияния на продукцию адгезивных, хемоаттрактантных молекул и высвобождением провоспалительных цитокинов [30–32].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    11182
    Prefix
    Повышенная экспрессия мРНК ИЛ-6 выявляется в гломерулярных и мезангиальных клетках и ассоциирована с повреждением почек при ДН посредством влияния на продукцию адгезивных, хемоаттрактантных молекул и высвобождением провоспалительных цитокинов
    Exact
    [30–32]
    Suffix
    . Экспериментально установлено наличие положительной корреляции между уровнями гомоцистеина и ИЛ-6 [19]. ФНО-альфа – провоспалительный цитокин с широким спектром биологического действия, вырабатываемый различными типами клеток, включая клетки проксимальных канальцев, мезангиальные клетки, клубочковые эпителиоциты и эндотелиальные клетки [33].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11296
    Prefix
    Повышенная экспрессия мРНК ИЛ-6 выявляется в гломерулярных и мезангиальных клетках и ассоциирована с повреждением почек при ДН посредством влияния на продукцию адгезивных, хемоаттрактантных молекул и высвобождением провоспалительных цитокинов [30–32]. Экспериментально установлено наличие положительной корреляции между уровнями гомоцистеина и ИЛ-6
    Exact
    [19]
    Suffix
    . ФНО-альфа – провоспалительный цитокин с широким спектром биологического действия, вырабатываемый различными типами клеток, включая клетки проксимальных канальцев, мезангиальные клетки, клубочковые эпителиоциты и эндотелиальные клетки [33].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    11546
    Prefix
    ФНО-альфа – провоспалительный цитокин с широким спектром биологического действия, вырабатываемый различными типами клеток, включая клетки проксимальных канальцев, мезангиальные клетки, клубочковые эпителиоциты и эндотелиальные клетки
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Повышение продукции ФНО-альфа, которое наблюдается в условиях ГГЦ, ассоциировано с пролиферацией клеток различных типов, синтезом хемокинов и адгезивных молекул [34]. ГГЦ поддерживает системное воспаление как активацией провоспалительных молекул, так и снижением экспрессии противовоспалительных молекул, в частности, фактора ингибирования миграции макрофагов [35].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    11723
    Prefix
    цитокин с широким спектром биологического действия, вырабатываемый различными типами клеток, включая клетки проксимальных канальцев, мезангиальные клетки, клубочковые эпителиоциты и эндотелиальные клетки [33]. Повышение продукции ФНО-альфа, которое наблюдается в условиях ГГЦ, ассоциировано с пролиферацией клеток различных типов, синтезом хемокинов и адгезивных молекул
    Exact
    [34]
    Suffix
    . ГГЦ поддерживает системное воспаление как активацией провоспалительных молекул, так и снижением экспрессии противовоспалительных молекул, в частности, фактора ингибирования миграции макрофагов [35].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    11936
    Prefix
    ГГЦ поддерживает системное воспаление как активацией провоспалительных молекул, так и снижением экспрессии противовоспалительных молекул, в частности, фактора ингибирования миграции макрофагов
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Экспериментально доказано, что экскреция цитокинов с мочой непосредственно отражает интраренальное повреждение и роль гомоцистеин-опосредованного воспаления в развитии микрососудистой патологии при СД [36].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    12161
    Prefix
    Экспериментально доказано, что экскреция цитокинов с мочой непосредственно отражает интраренальное повреждение и роль гомоцистеин-опосредованного воспаления в развитии микрососудистой патологии при СД
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Ещё одним механизмом провоспалительного действия ГГЦ является влияние на отдельные компоненты ренин-ангиотензин-альдостерон системы. Данные литературы указывают на существование рецепторов к ренину в различных органах, в частности, в сердце, сосудах и почках, что отражает наличие локальной продукции ангиотензинов в данных органах [15, 37].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    12519
    Prefix
    Данные литературы указывают на существование рецепторов к ренину в различных органах, в частности, в сердце, сосудах и почках, что отражает наличие локальной продукции ангиотензинов в данных органах
    Exact
    [15, 37]
    Suffix
    . Активация этих рецепторов также стимулирует митоген-активируемые киназы, регулирующие процессы пролиферации и апоптоза с последующим формированием сосудистой дисфункции [15, 38, 39].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    12712
    Prefix
    указывают на существование рецепторов к ренину в различных органах, в частности, в сердце, сосудах и почках, что отражает наличие локальной продукции ангиотензинов в данных органах [15, 37]. Активация этих рецепторов также стимулирует митоген-активируемые киназы, регулирующие процессы пролиферации и апоптоза с последующим формированием сосудистой дисфункции
    Exact
    [15, 38, 39]
    Suffix
    . Однако наиболее выраженные изменения сосудистого гомеостаза обусловлены действием ангиотензина-2. В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина-1 в ангиотензин-2, существуют альтернативные пути – с участием химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеаз.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    13341
    Prefix
    В различных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина-2. Считается, что в почке около 40% приходится на АПФ-независимое образование ангиотензина-2. Известно также, что при ДН содержание химаз увеличивается вдвое
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Полагают, что именно активация альтернативных путей образования ангиотензина-2 играет большую роль в процессах сосудистого ремоделирования. Действительно, данные литературы последних лет также указывают на связь химаз со структурной перестройкой, опосредованной индукцией активности матриксных металлопротеиназ [15, 17, 41].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    13683
    Prefix
    Полагают, что именно активация альтернативных путей образования ангиотензина-2 играет большую роль в процессах сосудистого ремоделирования. Действительно, данные литературы последних лет также указывают на связь химаз со структурной перестройкой, опосредованной индукцией активности матриксных металлопротеиназ
    Exact
    [15, 17, 41]
    Suffix
    . Более того, дегрануляция тучных клеток под влиянием ГГЦ посредством окислительного стресса способствует увеличению экспрессии в тучных клетках химазы [42], которая, по-видимому, также ассоциирована с гиперпродукцией ангиотензина-2 и последующим прогрессированием почечного повреждения.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    13860
    Prefix
    Действительно, данные литературы последних лет также указывают на связь химаз со структурной перестройкой, опосредованной индукцией активности матриксных металлопротеиназ [15, 17, 41]. Более того, дегрануляция тучных клеток под влиянием ГГЦ посредством окислительного стресса способствует увеличению экспрессии в тучных клетках химазы
    Exact
    [42]
    Suffix
    , которая, по-видимому, также ассоциирована с гиперпродукцией ангиотензина-2 и последующим прогрессированием почечного повреждения. Индуцированные ангиотензином-2 эффекты запускают цепочку событий со стимуляцией макрофагов и синтезом факторов роста, что было показано в том числе и при ДН [43].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    14172
    Prefix
    стресса способствует увеличению экспрессии в тучных клетках химазы [42], которая, по-видимому, также ассоциирована с гиперпродукцией ангиотензина-2 и последующим прогрессированием почечного повреждения. Индуцированные ангиотензином-2 эффекты запускают цепочку событий со стимуляцией макрофагов и синтезом факторов роста, что было показано в том числе и при ДН
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Наиболее выраженные провоспалительные эффекты ангиотензина-2 опосредованы влиянием на его рецептор первого типа (АТ-1). Экспериментальные данные указывают на то, что именно посредством воздействия на данный рецептор гомоцистеин активизирует ренинангиотензин-альдостероновую систему [44].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    14476
    Prefix
    Наиболее выраженные провоспалительные эффекты ангиотензина-2 опосредованы влиянием на его рецептор первого типа (АТ-1). Экспериментальные данные указывают на то, что именно посредством воздействия на данный рецептор гомоцистеин активизирует ренинангиотензин-альдостероновую систему
    Exact
    [44]
    Suffix
    . В мезангиальной клетке при активации рецептора АТ-1 увеличивается синтез и уменьшается деградация внеклеточного матрикса, повышается экспрессия факторов роста. В подоцитах через данный рецептор стимулируется сокращение их ножек, регулируется клубочковая фильтрация.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    14855
    Prefix
    В подоцитах через данный рецептор стимулируется сокращение их ножек, регулируется клубочковая фильтрация. В эндотелиальных клетках клубочков крысы рецептор АТ-1 участвует в синтезе хемокина RANTES
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Взаимосвязь ГГЦ, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и почечного гомеостаза в настоящее время активно обсуждается. Экспериментально подтверждена гомоцистеин-индуцированная активация АТ-1 с последующей стимуляцией синтеза матриксных металлопротеиназ 2, 9 и образования коллагена 1 типа посредством ERK1/2 и STAT3 сигнальных каскадов [44, 46, 47].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    15212
    Prefix
    Экспериментально подтверждена гомоцистеин-индуцированная активация АТ-1 с последующей стимуляцией синтеза матриксных металлопротеиназ 2, 9 и образования коллагена 1 типа посредством ERK1/2 и STAT3 сигнальных каскадов
    Exact
    [44, 46, 47]
    Suffix
    . Также доказана гомоцистеинопосредованная модуляция активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [48], что ассоциировано с формированием гломерулосклероза. Более того, ГГЦ вносит вклад в ренальную дисфункцию посредством действия на ростовые факторы, однако нет однозначного мнения о ее влиянии на ангиогенез при СД.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    15390
    Prefix
    Экспериментально подтверждена гомоцистеин-индуцированная активация АТ-1 с последующей стимуляцией синтеза матриксных металлопротеиназ 2, 9 и образования коллагена 1 типа посредством ERK1/2 и STAT3 сигнальных каскадов [44, 46, 47]. Также доказана гомоцистеинопосредованная модуляция активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ
    Exact
    [48]
    Suffix
    , что ассоциировано с формированием гломерулосклероза. Более того, ГГЦ вносит вклад в ренальную дисфункцию посредством действия на ростовые факторы, однако нет однозначного мнения о ее влиянии на ангиогенез при СД.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    15700
    Prefix
    Более того, ГГЦ вносит вклад в ренальную дисфункцию посредством действия на ростовые факторы, однако нет однозначного мнения о ее влиянии на ангиогенез при СД. С одной стороны, ГГЦ ингибирует сосудистый эндотелиальный фактор роста напрямую
    Exact
    [49, 50]
    Suffix
    и опосредованно через увеличение продукции антиангиогенных веществ – эндостатина и ангиостатина [43, 51], тем самым обеспечивая торможение пролиферации клеток и ангиогенеза. Поскольку сосудистый эндотелиальный фактор роста широко экспрессируется в почечной ткани, последствия его ингибирования могут приводить к ренальной дисфункции [8, 52].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    15814
    Prefix
    С одной стороны, ГГЦ ингибирует сосудистый эндотелиальный фактор роста напрямую [49, 50] и опосредованно через увеличение продукции антиангиогенных веществ – эндостатина и ангиостатина
    Exact
    [43, 51]
    Suffix
    , тем самым обеспечивая торможение пролиферации клеток и ангиогенеза. Поскольку сосудистый эндотелиальный фактор роста широко экспрессируется в почечной ткани, последствия его ингибирования могут приводить к ренальной дисфункции [8, 52].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    16054
    Prefix
    эндотелиальный фактор роста напрямую [49, 50] и опосредованно через увеличение продукции антиангиогенных веществ – эндостатина и ангиостатина [43, 51], тем самым обеспечивая торможение пролиферации клеток и ангиогенеза. Поскольку сосудистый эндотелиальный фактор роста широко экспрессируется в почечной ткани, последствия его ингибирования могут приводить к ренальной дисфункции
    Exact
    [8, 52]
    Suffix
    . С другой стороны – активизация АТ-1-рецепторов и дефицит оксида азота, наблюдаемые при ГГЦ, наоборот, ассоциированы с усилением ангиогенеза. Однако с учетом того, что в данном случае ангиогенез является несовершенным (патологическим), ГГЦ может вносить вклад в прогрессирование сосудистых осложнений при СД и формирование гломерулосклероза.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    16589
    Prefix
    Однако с учетом того, что в данном случае ангиогенез является несовершенным (патологическим), ГГЦ может вносить вклад в прогрессирование сосудистых осложнений при СД и формирование гломерулосклероза. Кроме того, данные литературы указывают на гомоцистеин-опосредованную регуляцию тромбоцитарного интегрина альфа-IIb/ бета-3, участвующего в агрегации тромбоцитов
    Exact
    [53]
    Suffix
    , что может также вносить вклад в формирование тромботических ангиопатий при СД. Неоднозначна роль макрофагов фенотипа М2а и их взаимосвязь с ГГЦ при ДН. С одной стороны, макрофаги М2а участвуют в активации реакций Th2-типа и обладают профиброгенными свойствами [54].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    16863
    Prefix
    -опосредованную регуляцию тромбоцитарного интегрина альфа-IIb/ бета-3, участвующего в агрегации тромбоцитов [53], что может также вносить вклад в формирование тромботических ангиопатий при СД. Неоднозначна роль макрофагов фенотипа М2а и их взаимосвязь с ГГЦ при ДН. С одной стороны, макрофаги М2а участвуют в активации реакций Th2-типа и обладают профиброгенными свойствами
    Exact
    [54]
    Suffix
    . В частности, было показано, что клетки этого фенотипа регулируют рост соединительной ткани, а также способствуют привлечению эозинофилов в очаг поражения (возможно, за счет выделения лейкотриена В4, описанного у мышей) [55], таким образом способствуя воспалительной реакции и ремоделированию.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    17108
    Prefix
    В частности, было показано, что клетки этого фенотипа регулируют рост соединительной ткани, а также способствуют привлечению эозинофилов в очаг поражения (возможно, за счет выделения лейкотриена В4, описанного у мышей)
    Exact
    [55]
    Suffix
    , таким образом способствуя воспалительной реакции и ремоделированию. С другой стороны – макрофаги фенотипа М2 могут проявлять противовоспалительное действие. В очагах атеросклероза обнаруживается положительная корреляция экспрессии М2-маркеров и PPAR-гамма (ядерного рецептора, контролирующего макрофагальное воспаление).
    (check this in PDF content)

  42. Start
    17652
    Prefix
    Активация PPAR-гамма вызывает дифференцировку моноцитов преимущественно по М2-типу, не влияя на экспрессию М2-маркеров в покоящихся или M1-макрофагах, а также в атеросклеротических очагах
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Установлено гомоцистеин-опосредованное снижение уровней PPAR-гамма в моноцитах [57]. С учетом того, что PPAR-гамма также экспрессируется в мезангиальных, тубулярных и интерстициальных почечных клетках и оказывает нефропротективное действие за счет торможения активации STAT-1, способствующего продукции компонентов внеклеточного матрикса [26, 58], ГГЦ может вносить вклад в фор
    (check this in PDF content)

  43. Start
    17742
    Prefix
    Активация PPAR-гамма вызывает дифференцировку моноцитов преимущественно по М2-типу, не влияя на экспрессию М2-маркеров в покоящихся или M1-макрофагах, а также в атеросклеротических очагах [56]. Установлено гомоцистеин-опосредованное снижение уровней PPAR-гамма в моноцитах
    Exact
    [57]
    Suffix
    . С учетом того, что PPAR-гамма также экспрессируется в мезангиальных, тубулярных и интерстициальных почечных клетках и оказывает нефропротективное действие за счет торможения активации STAT-1, способствующего продукции компонентов внеклеточного матрикса [26, 58], ГГЦ может вносить вклад в формирование гломерулосклероза при ДН.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    18013
    Prefix
    С учетом того, что PPAR-гамма также экспрессируется в мезангиальных, тубулярных и интерстициальных почечных клетках и оказывает нефропротективное действие за счет торможения активации STAT-1, способствующего продукции компонентов внеклеточного матрикса
    Exact
    [26, 58]
    Suffix
    , ГГЦ может вносить вклад в формирование гломерулосклероза при ДН. Установлено, что ГГЦ ассоциирована не только с дифференцировкой макрофагов по провоспалительному подтипу, но также с конверсией противоспалительных макрофагов М2 в М1-подтип [46].
    (check this in PDF content)

  45. Start
    18265
    Prefix
    и оказывает нефропротективное действие за счет торможения активации STAT-1, способствующего продукции компонентов внеклеточного матрикса [26, 58], ГГЦ может вносить вклад в формирование гломерулосклероза при ДН. Установлено, что ГГЦ ассоциирована не только с дифференцировкой макрофагов по провоспалительному подтипу, но также с конверсией противоспалительных макрофагов М2 в М1-подтип
    Exact
    [46]
    Suffix
    . К настоящему моменту в литературе представлено мало информации относительно внутриклеточных механизмов, определяющих поляризацию макрофагов по фенотипам Ml и М2. Показано, что нуклеарный фактор kB ( NF-kB) играет важную роль в классической поляризации макрофагов по фенотипу M1 [59].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    18569
    Prefix
    К настоящему моменту в литературе представлено мало информации относительно внутриклеточных механизмов, определяющих поляризацию макрофагов по фенотипам Ml и М2. Показано, что нуклеарный фактор kB ( NF-kB) играет важную роль в классической поляризации макрофагов по фенотипу M1
    Exact
    [59]
    Suffix
    . В то же время, NF-kB сегодня рассматривается как ключевой транскрипционный фактор в патогенезе ДН. Активация данного регулятора генной экспрессии при ДН запускается различными стимулами, включая воздействие ангиотензина-2, цитокинов и реактивных форм кислорода, продукция которых повышается, в том числе и при ГГЦ.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    19163
    Prefix
    В свою очередь, активизация сигнального пути NF-kB приводит к увеличению экспрессии цитокинов, адгезивных молекул, индуцибельной синтазы оксида азота, различных острофазовых белков и ферментов, усугубляющих воспалительный процесс в почке
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Экспериментально подтверждено увеличение продукции моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 в почках в условиях ГГЦ посредством активации NF-kB [61]. Активация редокс-чувствительных митоген-активируемых киназ (МАРК) ассоциирована с формированием тубулоинтерстициального, подоцитарного и мезангиального повреждения [62, 63].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    19326
    Prefix
    сигнального пути NF-kB приводит к увеличению экспрессии цитокинов, адгезивных молекул, индуцибельной синтазы оксида азота, различных острофазовых белков и ферментов, усугубляющих воспалительный процесс в почке [60]. Экспериментально подтверждено увеличение продукции моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 в почках в условиях ГГЦ посредством активации NF-kB
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Активация редокс-чувствительных митоген-активируемых киназ (МАРК) ассоциирована с формированием тубулоинтерстициального, подоцитарного и мезангиального повреждения [62, 63]. Кроме того, описана ядерная транслокация NF-kB при активизации протеинкиназы С вследствие гипергликемии в мезангиальных клетках [64].
    (check this in PDF content)

  49. Start
    19500
    Prefix
    Экспериментально подтверждено увеличение продукции моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 в почках в условиях ГГЦ посредством активации NF-kB [61]. Активация редокс-чувствительных митоген-активируемых киназ (МАРК) ассоциирована с формированием тубулоинтерстициального, подоцитарного и мезангиального повреждения
    Exact
    [62, 63]
    Suffix
    . Кроме того, описана ядерная транслокация NF-kB при активизации протеинкиназы С вследствие гипергликемии в мезангиальных клетках [64]. Активность данного фермента также может регулироваться свободнорадикальным окислением, которое стимулируется в условиях ГГЦ.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    19655
    Prefix
    Активация редокс-чувствительных митоген-активируемых киназ (МАРК) ассоциирована с формированием тубулоинтерстициального, подоцитарного и мезангиального повреждения [62, 63]. Кроме того, описана ядерная транслокация NF-kB при активизации протеинкиназы С вследствие гипергликемии в мезангиальных клетках
    Exact
    [64]
    Suffix
    . Активность данного фермента также может регулироваться свободнорадикальным окислением, которое стимулируется в условиях ГГЦ. Другим важным аспектом патогенеза сердечнососудистых осложнений у пациентов с ДН является анемия, которая имеет сложный генез [65].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    19918
    Prefix
    Активность данного фермента также может регулироваться свободнорадикальным окислением, которое стимулируется в условиях ГГЦ. Другим важным аспектом патогенеза сердечнососудистых осложнений у пациентов с ДН является анемия, которая имеет сложный генез
    Exact
    [65]
    Suffix
    . Не вызывает сомнений, что и анемия, и ГГЦ могут служить независимыми предикторами высокого риска сердечно-сосудистых событий и прогрессирования хронических осложнений СД. Вместе с тем, между этими состояниями есть много патогенетических связей, имеющих отношение к обмену витамина В12, фолиевой кислоты и железа, а также к системному воспалению.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    20884
    Prefix
    В свою очередь, метионин преобразуется в S-аденозилметионин, являющийся универсальным донором метильной группы в реакциях метилирования ДНК и РНК. Полагают, что нарушение метилирования ДНК вследствие дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты связано с высокими метаболическими рисками
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Исследования последних лет указывают на то, что гиповитаминоз В12 ассоциирован с кардиоваскулярной патологией не только посредством ГГЦ, но и за счёт прямого действия на липидный профиль из-за увеличения экспрессии белков, связывающих стериновый регуляторный элемент (SREBPs), рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) и повышения активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-ред
    (check this in PDF content)

  53. Start
    21510
    Prefix
    Экспериментальные исследования единогласно свидетельствуют о снижении выраженности оксидативного стресса и продукции хемокинов, индуцированных ГГЦ, при восполнении дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты
    Exact
    [67, 68]
    Suffix
    . Однако атерогенное влияние ГГЦ при витаминдефицитных состояниях остается не до конца изученным. Не вполне ясным остается отсутствие значимого уменьшения сердечнососудистого риска при снижении уровня гомоцистеина на фоне коррекции дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты [69].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    21808
    Prefix
    Однако атерогенное влияние ГГЦ при витаминдефицитных состояниях остается не до конца изученным. Не вполне ясным остается отсутствие значимого уменьшения сердечнососудистого риска при снижении уровня гомоцистеина на фоне коррекции дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты
    Exact
    [69]
    Suffix
    . Также не выявлено повышения сердечно-сосудистого риска у лиц с ГГЦ, обусловленной мутацией гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм С677Т, генотип ТТ) [70]. Неоднозначность полученных результатов требует дальнейших исследований для уточнения роли витаминдефицитных состояний и условий реализации проатерогенных эффектов ГГЦ у пациентов с анемией при д
    (check this in PDF content)

  55. Start
    21988
    Prefix
    Не вполне ясным остается отсутствие значимого уменьшения сердечнососудистого риска при снижении уровня гомоцистеина на фоне коррекции дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты [69]. Также не выявлено повышения сердечно-сосудистого риска у лиц с ГГЦ, обусловленной мутацией гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм С677Т, генотип ТТ)
    Exact
    [70]
    Suffix
    . Неоднозначность полученных результатов требует дальнейших исследований для уточнения роли витаминдефицитных состояний и условий реализации проатерогенных эффектов ГГЦ у пациентов с анемией при диабетической нефропатии.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    22569
    Prefix
    У пациентов с анемией при ДН может наблюдаться как дефицит железа, так и его избыточное содержание в организме. J.E. Baggott и T. Tamura (2015) установлено наличие железозависимой конверсии аденозилгомоцистеина, цистатионина (in vitro) и метионина (in vivo) в гомоцистеин
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Другие данные указывают на положительную корреляцию между сывороточным железом и гомоцистеином плазмы крови у мужчин с инфарктом миокарда и здоровых лиц [72], а также между гомоцистеином и ферритином [73].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    22740
    Prefix
    Tamura (2015) установлено наличие железозависимой конверсии аденозилгомоцистеина, цистатионина (in vitro) и метионина (in vivo) в гомоцистеин [71]. Другие данные указывают на положительную корреляцию между сывороточным железом и гомоцистеином плазмы крови у мужчин с инфарктом миокарда и здоровых лиц
    Exact
    [72]
    Suffix
    , а также между гомоцистеином и ферритином [73]. У пациентов с анемией, имеющих повышенный уровень железа, железозависимая конверсия предшественников и метаболитов гомоцистеина может вносить вклад в формирование кардиоваскулярных осложнений.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    22791
    Prefix
    Другие данные указывают на положительную корреляцию между сывороточным железом и гомоцистеином плазмы крови у мужчин с инфарктом миокарда и здоровых лиц [72], а также между гомоцистеином и ферритином
    Exact
    [73]
    Suffix
    . У пациентов с анемией, имеющих повышенный уровень железа, железозависимая конверсия предшественников и метаболитов гомоцистеина может вносить вклад в формирование кардиоваскулярных осложнений.
    (check this in PDF content)

  59. Start
    23356
    Prefix
    Как известно, гепсидин в настоящее время рассматривается как основной медиатор в патогенезе анемии хронических заболеваний в связи с его способностью тормозить абсорбцию железа в тонкой кишке и высвобождение железа из макрофагов
    Exact
    [74, 75]
    Suffix
    . Регуляция секреции гепсидина осуществляется, с одной стороны, уровнем железа в организме, наличием анемии, состоянием эритропоэза, а с другой стороны – провоспалительными цитокинами и функциональным состоянием органов, участвующих в обмене железа.
    (check this in PDF content)

  60. Start
    23751
    Prefix
    Регуляция секреции гепсидина осуществляется, с одной стороны, уровнем железа в организме, наличием анемии, состоянием эритропоэза, а с другой стороны – провоспалительными цитокинами и функциональным состоянием органов, участвующих в обмене железа. Дефицит железа, анемия, угнетение эритропоэза, несмотря на достаточное количество депонированного железа, снижают продукцию гепсидина
    Exact
    [74]
    Suffix
    . Повышение уровня провоспалительных цитокинов при ДН (в частности, гиперпродукция ИЛ-6) стимулирует экспрессию мРНК гепсидина [74, 75]. Снижение почечного клиренса гепсидина при хронической болезни почек также может вносить вклад в генез анемии при ДН [65].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    23889
    Prefix
    Дефицит железа, анемия, угнетение эритропоэза, несмотря на достаточное количество депонированного железа, снижают продукцию гепсидина [74]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов при ДН (в частности, гиперпродукция ИЛ-6) стимулирует экспрессию мРНК гепсидина
    Exact
    [74, 75]
    Suffix
    . Снижение почечного клиренса гепсидина при хронической болезни почек также может вносить вклад в генез анемии при ДН [65]. Работ, посвященных изучению взаимодействия гомоцистеина и гепсидина, в настоящее время нет.
    (check this in PDF content)

  62. Start
    24026
    Prefix
    Повышение уровня провоспалительных цитокинов при ДН (в частности, гиперпродукция ИЛ-6) стимулирует экспрессию мРНК гепсидина [74, 75]. Снижение почечного клиренса гепсидина при хронической болезни почек также может вносить вклад в генез анемии при ДН
    Exact
    [65]
    Suffix
    . Работ, посвященных изучению взаимодействия гомоцистеина и гепсидина, в настоящее время нет. Очевидно наличие взаимосвязи, опосредованной окислительным стрессом и провоспалительными цитокинами, однако могут существовать и другие механизмы.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    24839
    Prefix
    Активация данного рецептора связана с изменением уровня внутриклеточного кальция и последующей пролиферацией эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, тромбообразованием, а также с повышением вероятности развития анемии, являющейся дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетическим поражением почек
    Exact
    [76]
    Suffix
    . Также исследования in vitro показали, что вероятность гемолиза выше при сочетании дефицита витамина В12 и высокого уровня гомоцистеина [77]. E. Zittan и соавт. (2007) установлено повышение риска развития В12-дефицитной анемии у лиц с ГГЦ, обусловленной мутацией гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм С677Т, генотип ТТ) [78].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    25000
    Prefix
    клеток сосудов, тромбообразованием, а также с повышением вероятности развития анемии, являющейся дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетическим поражением почек [76]. Также исследования in vitro показали, что вероятность гемолиза выше при сочетании дефицита витамина В12 и высокого уровня гомоцистеина
    Exact
    [77]
    Suffix
    . E. Zittan и соавт. (2007) установлено повышение риска развития В12-дефицитной анемии у лиц с ГГЦ, обусловленной мутацией гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм С677Т, генотип ТТ) [78].
    (check this in PDF content)

  65. Start
    25217
    Prefix
    Zittan и соавт. (2007) установлено повышение риска развития В12-дефицитной анемии у лиц с ГГЦ, обусловленной мутацией гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм С677Т, генотип ТТ)
    Exact
    [78]
    Suffix
    . Из-за прооксидантного действия гомоцистеин предложено рассматривать в качестве гемолитического токсина. Молекулярные механизмы развития гемолиза при ГГЦ в настоящее время уточняются. В качестве одного из потенциальных механизмов рассматривается окисление сульфгидрильной группы гемоглобина и возникновение его внутриэритроцитарной преципитации [77].
    (check this in PDF content)

  66. Start
    25617
    Prefix
    Молекулярные механизмы развития гемолиза при ГГЦ в настоящее время уточняются. В качестве одного из потенциальных механизмов рассматривается окисление сульфгидрильной группы гемоглобина и возникновение его внутриэритроцитарной преципитации
    Exact
    [77]
    Suffix
    . Развитие анемии у пациентов с СД также связано с воздействием на гемопоэз провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 и других). Их эффекты обусловлены влиянием на пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток в костном мозге, продукцию ЭПО в почках и метаболизм железа [65].
    (check this in PDF content)

  67. Start
    25906
    Prefix
    Развитие анемии у пациентов с СД также связано с воздействием на гемопоэз провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 и других). Их эффекты обусловлены влиянием на пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток в костном мозге, продукцию ЭПО в почках и метаболизм железа
    Exact
    [65]
    Suffix
    . Массивная макрофагальная инфильтрация при ДН также ассоциирована с высвобождением SH2-содержащей инозитол-5’-фосфатазы (SHIP), участвующей в поляризации макрофагов. Данный фермент подавляет пролиферацию, жизнеспособность и активацию гемопоэтических клеток за счет транслокации к мембране и гидролиза вторичного мессенджера фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфа
    (check this in PDF content)

  68. Start
    26350
    Prefix
    Данный фермент подавляет пролиферацию, жизнеспособность и активацию гемопоэтических клеток за счет транслокации к мембране и гидролиза вторичного мессенджера фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата до фосфатидилинозитол-3,4-дифосфата
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Более того, экспериментально доказан гомоцистеининдуцированный апоптоз костномозговых мезенхимальных стволовых клеток, способных к дифференцировке в различные клеточные линии, в том числе в нефроциты, кардиомиоциты и эндотелиоциты.
    (check this in PDF content)

  69. Start
    26775
    Prefix
    доказан гомоцистеининдуцированный апоптоз костномозговых мезенхимальных стволовых клеток, способных к дифференцировке в различные клеточные линии, в том числе в нефроциты, кардиомиоциты и эндотелиоциты. Запуск апоптотических процессов в условиях ГГЦ связан с деполяризацией мембраны митохондрий и высвобождением цитохрома С, являющегося триггером активации каспаз
    Exact
    [79]
    Suffix
    . Таким образом, ГГЦ через различные точки приложения вносит свой вклад в формирование сосудистых поражений при СД. Несмотря на отсутствие полного понимания механизмов, с помощью которых реализуются эффекты ГГЦ, ее ассоциация с формированием и прогрессированием диабетической нефропатии, анемией и сердечно-сосудистыми осложнениями очевидна.
    (check this in PDF content)