The 47 reference contexts in paper P. Zolotukhin V., A. Belanova A., U. Lebedeva A., M. Batiushin M., V. Chistyakov A., П. Золотухин В., А. Беланова А., Ю. Лебедева А., М. Батюшин М., В. Чистяков А. (2015) “Клеточная физиология повреждения и восстановления почек // Cellular physiology of kidney injury and repair” / spz:neicon:nefr:y:2015:i:5:p:17-22

  1. Start
    2245
    Prefix
    ВВЕДЕНИЕ Две альтернативные стратегии борьбы с нефропатиями и, в первую очередь, – острым повреждением почек (ОПП) заключаются в блокировке каскадов, которые собственно и приводят к патологии или активации механизмов восстановления тканей и всего органа на клеточном уровне
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Первая стратегия имеет своей целью остановить процессы деструкции тканей органа (апоптотические, некротические и аутошизисные изменения) и предотвратить воспаление (являющееся следствием некротической и аутошизисной гибели клеток).
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3483
    Prefix
    С другой стороны – вторая стратегия устраняет недостатки первой, но пока также имеет недостатки. Несмотря на то, что такая стратегия уже показала свою эффективность в реальных экспериментах на протяжении последних десяти лет
    Exact
    [2]
    Suffix
    , ее развитие затруднялось отсутствием молекулярно-клеточных данных, необходимых для разработки или выбора таргетных Золотухин П.В. 344090, г. Ростов-на-Дону, пр-т Стачки, д. 194/1. Южный федеральный университет, Академия биологии и биотехнологии.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4718
    Prefix
    В 1972 году был введен термин «апоптоз» при описании особенностей гибели клеток в опухолях. С этого момента количество терминологических вариантов клеточной гибели возрастало и сегодня достигает более чем 20
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Как показывают ряд работ, большая часть из них описывают развитие одних и тех же процессов в разное время или «в среднем» в совокупности большого количества клеток [3]. Но даже не отсутствие единой терминологии сдерживало развитие стратегий нормализации регенерации тканей.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4901
    Prefix
    С этого момента количество терминологических вариантов клеточной гибели возрастало и сегодня достигает более чем 20 [3]. Как показывают ряд работ, большая часть из них описывают развитие одних и тех же процессов в разное время или «в среднем» в совокупности большого количества клеток
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Но даже не отсутствие единой терминологии сдерживало развитие стратегий нормализации регенерации тканей. Основная проблема заключалась и пока заключается в слишком большом внимании, уделяемом вопросам каскадного контроля гибели клеток при некотором игнорировании процессов и каскадов, устраняющих ее последствия.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5532
    Prefix
    С точки зрения терапии, огромный массив проведенных исследований все же имеет смысл: сегодня стало понятно, что некротические изменения (вторичный некроз) – это нормальный фенотип позднего апоптоза, связанный с дисфункцией утилизации клеточного дебриса
    Exact
    [4]
    Suffix
    ; что первичный некроз – это тоже запрограммированная клеточная гибель, но управляемая неапоптотическими каскадами [5]; что неуправляемая деструкция клетки является отдельным видом ее гибели, названным аутошизисом [6]; что даже тяжелые для клетки нарушения работы (например, после их обработки ингибитором синтеза белка циклогексимидом) могут вообще
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5664
    Prefix
    зрения терапии, огромный массив проведенных исследований все же имеет смысл: сегодня стало понятно, что некротические изменения (вторичный некроз) – это нормальный фенотип позднего апоптоза, связанный с дисфункцией утилизации клеточного дебриса [4]; что первичный некроз – это тоже запрограммированная клеточная гибель, но управляемая неапоптотическими каскадами
    Exact
    [5]
    Suffix
    ; что неуправляемая деструкция клетки является отдельным видом ее гибели, названным аутошизисом [6]; что даже тяжелые для клетки нарушения работы (например, после их обработки ингибитором синтеза белка циклогексимидом) могут вообще не приводить к гибели клеток, если каскады апоптоза и некроза заблокировать [7].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5776
    Prefix
    некротические изменения (вторичный некроз) – это нормальный фенотип позднего апоптоза, связанный с дисфункцией утилизации клеточного дебриса [4]; что первичный некроз – это тоже запрограммированная клеточная гибель, но управляемая неапоптотическими каскадами [5]; что неуправляемая деструкция клетки является отдельным видом ее гибели, названным аутошизисом
    Exact
    [6]
    Suffix
    ; что даже тяжелые для клетки нарушения работы (например, после их обработки ингибитором синтеза белка циклогексимидом) могут вообще не приводить к гибели клеток, если каскады апоптоза и некроза заблокировать [7].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6014
    Prefix
    управляемая неапоптотическими каскадами [5]; что неуправляемая деструкция клетки является отдельным видом ее гибели, названным аутошизисом [6]; что даже тяжелые для клетки нарушения работы (например, после их обработки ингибитором синтеза белка циклогексимидом) могут вообще не приводить к гибели клеток, если каскады апоптоза и некроза заблокировать
    Exact
    [7]
    Suffix
    . А значит, по крайней мере – теоретически – прогрессирование ОПП можно ограничить. И хотя такая тактика пока может сопровождаться очевидными побочными эффектами в случаях, когда происходит массированная гибель клеток, этот риск может быть оправдан предотвращением гораздо более тяжелых последствий, связанных с быстрым и массированным разрушением клеток.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6534
    Prefix
    пока может сопровождаться очевидными побочными эффектами в случаях, когда происходит массированная гибель клеток, этот риск может быть оправдан предотвращением гораздо более тяжелых последствий, связанных с быстрым и массированным разрушением клеток. Одна из важнейших причин чрезвычайно быстрой и неконтролируемой гибели клеток почек – это окислительный взрыв
    Exact
    [8–10]
    Suffix
    , вызываемый замыканием мощных прооксидантных контуров из-за особенностей физиологии почек [11], локальной инфильтрацией иммунных клеток – генераторов активных форм кислорода [8] или аномального сигнального профиля организма (например, из-за нарушений в работе ангиотензиновой системы и систем противодействия замыканию контура NOX/XOR) [11, 12].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6643
    Prefix
    Одна из важнейших причин чрезвычайно быстрой и неконтролируемой гибели клеток почек – это окислительный взрыв [8–10], вызываемый замыканием мощных прооксидантных контуров из-за особенностей физиологии почек
    Exact
    [11]
    Suffix
    , локальной инфильтрацией иммунных клеток – генераторов активных форм кислорода [8] или аномального сигнального профиля организма (например, из-за нарушений в работе ангиотензиновой системы и систем противодействия замыканию контура NOX/XOR) [11, 12].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6735
    Prefix
    Одна из важнейших причин чрезвычайно быстрой и неконтролируемой гибели клеток почек – это окислительный взрыв [8–10], вызываемый замыканием мощных прооксидантных контуров из-за особенностей физиологии почек [11], локальной инфильтрацией иммунных клеток – генераторов активных форм кислорода
    Exact
    [8]
    Suffix
    или аномального сигнального профиля организма (например, из-за нарушений в работе ангиотензиновой системы и систем противодействия замыканию контура NOX/XOR) [11, 12]. Независимо от причин и конкретного пути развития окислительного стресса и окислительного взрыва, последствия оказываются едиными: клетка погибает в результате аутошизиса, вызванного окислительным разрушением кле
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6910
    Prefix
    взрыв [8–10], вызываемый замыканием мощных прооксидантных контуров из-за особенностей физиологии почек [11], локальной инфильтрацией иммунных клеток – генераторов активных форм кислорода [8] или аномального сигнального профиля организма (например, из-за нарушений в работе ангиотензиновой системы и систем противодействия замыканию контура NOX/XOR)
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . Независимо от причин и конкретного пути развития окислительного стресса и окислительного взрыва, последствия оказываются едиными: клетка погибает в результате аутошизиса, вызванного окислительным разрушением клеточных мембран, либо в результате массивных окислительных повреждений ДНК происходит гиперактивация PARP1-зависимого репаративного каскада, вызывающего истощени
    (check this in PDF content)

  13. Start
    7426
    Prefix
    оказываются едиными: клетка погибает в результате аутошизиса, вызванного окислительным разрушением клеточных мембран, либо в результате массивных окислительных повреждений ДНК происходит гиперактивация PARP1-зависимого репаративного каскада, вызывающего истощение пула NAD+, последующее истощение пула АТФ, необратимое нарушение энергетического обмена и некроз
    Exact
    [8, 13]
    Suffix
    . Происходящие при этом процессы можно условно разделить на несколько последовательных этапов. Во-первых, в процессе работы PARP1 активирует NF-kappaB, экспрессирующий NOX и, тем самым, усугубляющий окислительный стресс [8], так как при активации PARP1-зависимой репарации значительно возрастает нагрузка на XOR, и в таком случае замыкается истинный контур NOX/
    (check this in PDF content)

  14. Start
    7671
    Prefix
    Происходящие при этом процессы можно условно разделить на несколько последовательных этапов. Во-первых, в процессе работы PARP1 активирует NF-kappaB, экспрессирующий NOX и, тем самым, усугубляющий окислительный стресс
    Exact
    [8]
    Suffix
    , так как при активации PARP1-зависимой репарации значительно возрастает нагрузка на XOR, и в таком случае замыкается истинный контур NOX/ XOR [11]. Повышение активности NF-kappaB также приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, индукции экспрессии NOS2, вызывающей митохондриальную дисфункцию [8, 11].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7836
    Prefix
    Во-первых, в процессе работы PARP1 активирует NF-kappaB, экспрессирующий NOX и, тем самым, усугубляющий окислительный стресс [8], так как при активации PARP1-зависимой репарации значительно возрастает нагрузка на XOR, и в таком случае замыкается истинный контур NOX/ XOR
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Повышение активности NF-kappaB также приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, индукции экспрессии NOS2, вызывающей митохондриальную дисфункцию [8, 11]. Во-вторых, сопровождающее активацию PARP1 и NF-kappaB повышение продукции цитокинов, адгезинов и моноксида азота приводит к инфильтрации ткани иммунными клетками, в том числе нейтрофилами, что про
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8011
    Prefix
    NOX и, тем самым, усугубляющий окислительный стресс [8], так как при активации PARP1-зависимой репарации значительно возрастает нагрузка на XOR, и в таком случае замыкается истинный контур NOX/ XOR [11]. Повышение активности NF-kappaB также приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, индукции экспрессии NOS2, вызывающей митохондриальную дисфункцию
    Exact
    [8, 11]
    Suffix
    . Во-вторых, сопровождающее активацию PARP1 и NF-kappaB повышение продукции цитокинов, адгезинов и моноксида азота приводит к инфильтрации ткани иммунными клетками, в том числе нейтрофилами, что пространственно расширяет область, находящуюся в состоянии окислительного стресса [8].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8327
    Prefix
    Во-вторых, сопровождающее активацию PARP1 и NF-kappaB повышение продукции цитокинов, адгезинов и моноксида азота приводит к инфильтрации ткани иммунными клетками, в том числе нейтрофилами, что пространственно расширяет область, находящуюся в состоянии окислительного стресса
    Exact
    [8]
    Suffix
    . В-третьих, распространение окислительного стресса и даже само по себе прооксидантное смещение окислительного статуса клеток, окружающих первичный локус окислительного взрыва [14], приводит к активации в них аутофагии, обуславливающей деградацию белка CAV1.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    8529
    Prefix
    и моноксида азота приводит к инфильтрации ткани иммунными клетками, в том числе нейтрофилами, что пространственно расширяет область, находящуюся в состоянии окислительного стресса [8]. В-третьих, распространение окислительного стресса и даже само по себе прооксидантное смещение окислительного статуса клеток, окружающих первичный локус окислительного взрыва
    Exact
    [14]
    Suffix
    , приводит к активации в них аутофагии, обуславливающей деградацию белка CAV1. Последний является ингибитором NOS2 [15], что способствует центробежному распространению нарушения работы митохондрий от первичного очага, и эти энергетические последствия далее скажутся на восстановлении ткани, как будет описано ниже.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    8653
    Prefix
    В-третьих, распространение окислительного стресса и даже само по себе прооксидантное смещение окислительного статуса клеток, окружающих первичный локус окислительного взрыва [14], приводит к активации в них аутофагии, обуславливающей деградацию белка CAV1. Последний является ингибитором NOS2
    Exact
    [15]
    Suffix
    , что способствует центробежному распространению нарушения работы митохондрий от первичного очага, и эти энергетические последствия далее скажутся на восстановлении ткани, как будет описано ниже.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    9047
    Prefix
    Последний является ингибитором NOS2 [15], что способствует центробежному распространению нарушения работы митохондрий от первичного очага, и эти энергетические последствия далее скажутся на восстановлении ткани, как будет описано ниже. Кроме того, сопровождающие деструкцию CAV1-процессы приводят к постепенному распространению активации NF-kappaB
    Exact
    [15]
    Suffix
    , повышая интенсивность иммунной инфильтрации пораженной зоны. В-четвертых, при ишемии и гипоксическиреоксигенационном окислительном стрессе в почках обнаруживается повышенная активность киназы GSK3B.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    9545
    Prefix
    С одной стороны, эта киназа – проапоптотический и пронекротический фактор прямого действия (активатор проапоптотического белка BAX, дестабилизатор антиапоптотического белка MCL1), активация которого приводит к митохондриальной дисфункции (через BAX)
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Кроме того, GSK3B – супрессор антиоксидантных и защитных каскадов NFE2L2 и AP-1 [16] и активатор NF-kappaB [10]. Такие GSK3B-зависимые события чрезвычайно опасны уже для целого органа, они же представляют и одну из наиболее удобных терапевтических мишеней: GSK3B и BAX являются интеграторами, зависящими, помимо активации GSK3B, как минимум, от активности Akt: при сохранении фу
    (check this in PDF content)

  22. Start
    9631
    Prefix
    С одной стороны, эта киназа – проапоптотический и пронекротический фактор прямого действия (активатор проапоптотического белка BAX, дестабилизатор антиапоптотического белка MCL1), активация которого приводит к митохондриальной дисфункции (через BAX) [10]. Кроме того, GSK3B – супрессор антиоксидантных и защитных каскадов NFE2L2 и AP-1
    Exact
    [16]
    Suffix
    и активатор NF-kappaB [10]. Такие GSK3B-зависимые события чрезвычайно опасны уже для целого органа, они же представляют и одну из наиболее удобных терапевтических мишеней: GSK3B и BAX являются интеграторами, зависящими, помимо активации GSK3B, как минимум, от активности Akt: при сохранении функционирования Akt GSK3B блокируется.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    9661
    Prefix
    С одной стороны, эта киназа – проапоптотический и пронекротический фактор прямого действия (активатор проапоптотического белка BAX, дестабилизатор антиапоптотического белка MCL1), активация которого приводит к митохондриальной дисфункции (через BAX) [10]. Кроме того, GSK3B – супрессор антиоксидантных и защитных каскадов NFE2L2 и AP-1 [16] и активатор NF-kappaB
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Такие GSK3B-зависимые события чрезвычайно опасны уже для целого органа, они же представляют и одну из наиболее удобных терапевтических мишеней: GSK3B и BAX являются интеграторами, зависящими, помимо активации GSK3B, как минимум, от активности Akt: при сохранении функционирования Akt GSK3B блокируется.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    10283
    Prefix
    Отметим только, что такие отношения Akt и GSK3B транзиентны: при инициации стресса Akt сдерживает работу GSK3B, но затем блок снимается, возможно, благодаря контуру отрицательных обратных связей против Akt, но возможно и благодаря стабильной отдельно системе отсрочки ответа GSK3B
    Exact
    [10, 14, 17]
    Suffix
    . В-пятых, ишемия/реперфузия вызывает деградацию антиапоптотического белка BCL2, ингибитора BAX, с образованием BAX-подобного фермента (эти белки гомологичны). В корковом слое почек это приводит к 20-кратному повышению соотношения BAX:BCL2, т.е. четкому апоптотическому сигналу.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    11132
    Prefix
    Этот фактор, как и массированная митохондриальная дисфункция клеток почек, вносит существенный вклад в дальнейшие события, связанные с восстановлением тканей. Происходящие процессы, их следствия оказались предсказуемыми благодаря развитию интерактомики
    Exact
    [12]
    Suffix
    , и приведенная выше патологическая прогрессия подтверждается экспериментальными и клиническими данными, например – при ОПП [13, 18]. ОПП – распространенная патология, ассоциированная с высокой смертностью пациентов.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    11268
    Prefix
    Происходящие процессы, их следствия оказались предсказуемыми благодаря развитию интерактомики [12], и приведенная выше патологическая прогрессия подтверждается экспериментальными и клиническими данными, например – при ОПП
    Exact
    [13, 18]
    Suffix
    . ОПП – распространенная патология, ассоциированная с высокой смертностью пациентов. J.A. Funk и R.G. Schnellmann (2013) продемонстрировали, что ишемически-реперфузионное повреждение почек сопровождается некрозом тканей, а в оставшихся живых клетках в течение нескольких дней после реперфузии сохраняется нарушение митохондриальной функции [1
    (check this in PDF content)

  27. Start
    11669
    Prefix
    Schnellmann (2013) продемонстрировали, что ишемически-реперфузионное повреждение почек сопровождается некрозом тканей, а в оставшихся живых клетках в течение нескольких дней после реперфузии сохраняется нарушение митохондриальной функции
    Exact
    [18]
    Suffix
    . X. Liang и соавт. (2014) показано, что блокировка некроза – перспективная стратегия для лечения ишемического повреждения почек [13]. J.A. Funk и R.G. Schnellmann (2013) установили, что активация биогенеза митохондрий агонистом SIRT1 SRT1720 ускоряла восстановление тканей и функционирования органа [18], а немногим ранее H.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    11817
    Prefix
    , что ишемически-реперфузионное повреждение почек сопровождается некрозом тканей, а в оставшихся живых клетках в течение нескольких дней после реперфузии сохраняется нарушение митохондриальной функции [18]. X. Liang и соавт. (2014) показано, что блокировка некроза – перспективная стратегия для лечения ишемического повреждения почек
    Exact
    [13]
    Suffix
    . J.A. Funk и R.G. Schnellmann (2013) установили, что активация биогенеза митохондрий агонистом SIRT1 SRT1720 ускоряла восстановление тканей и функционирования органа [18], а немногим ранее H.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    12003
    Prefix
    Liang и соавт. (2014) показано, что блокировка некроза – перспективная стратегия для лечения ишемического повреждения почек [13]. J.A. Funk и R.G. Schnellmann (2013) установили, что активация биогенеза митохондрий агонистом SIRT1 SRT1720 ускоряла восстановление тканей и функционирования органа
    Exact
    [18]
    Suffix
    , а немногим ранее H. Fan и соавт. (2013) показали, что индукция SIRT1 агонистом SRT1720 снижает частоту апоптоза после ишемически-реперфузионного повреждения почек [19]. Развивающиеся при ОПП нарушения могут приводить к изменению проницаемости сосудов, образованию микротромбов и развитию вторичных ишемических явлений, дальнейшему снижению энергетической емкости клет
    (check this in PDF content)

  30. Start
    12181
    Prefix
    Schnellmann (2013) установили, что активация биогенеза митохондрий агонистом SIRT1 SRT1720 ускоряла восстановление тканей и функционирования органа [18], а немногим ранее H. Fan и соавт. (2013) показали, что индукция SIRT1 агонистом SRT1720 снижает частоту апоптоза после ишемически-реперфузионного повреждения почек
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Развивающиеся при ОПП нарушения могут приводить к изменению проницаемости сосудов, образованию микротромбов и развитию вторичных ишемических явлений, дальнейшему снижению энергетической емкости клеток и, соответственно, последующему вторичному (по возникновению) некрозу [8].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    12485
    Prefix
    Развивающиеся при ОПП нарушения могут приводить к изменению проницаемости сосудов, образованию микротромбов и развитию вторичных ишемических явлений, дальнейшему снижению энергетической емкости клеток и, соответственно, последующему вторичному (по возникновению) некрозу
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Практическая сложность и важность данной проблемы заключается в том, что прогрессирующий некроз и аутошизис ухудшают состояние органа и прогноз. Причина в том, что эти два варианта гибели клеток – это мощное провоспалительное явление, так как при них происходит выброс в интерстиций и кровоток «сигналов опасности» – белков теплового шока, мочевой кислоты, АТФ, ДНК и яде
    (check this in PDF content)

  32. Start
    12998
    Prefix
    Причина в том, что эти два варианта гибели клеток – это мощное провоспалительное явление, так как при них происходит выброс в интерстиций и кровоток «сигналов опасности» – белков теплового шока, мочевой кислоты, АТФ, ДНК и ядерных белков, вместе активирующих иммунную систему, которая далее вызовет еще более тяжелые повреждения тканей
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Подтверждения этому получены при изучении иммунных нефропатий: описаны гломерулонекроз при волчаночном нефрите 3-го и 4-го классов; некроз при IgA-нефропатии 3–4-го классов; гломерулярный фибриноидный некроз при антигломерулярнобазально-мембранном нефрите; фибриноидный некроз при олигоиммунном гломерулонефрите; некроз при мембранозной гломерулопа
    (check this in PDF content)

  33. Start
    13769
    Prefix
    Механизмом такого запуска некроза заключается в аутоиммунном повреждении тканей из-за отложения иммунных комплексов в почках или атаки клеток почек аутоантителами с последующей активацией системы комплемента
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Так как механизмов и путей, по которым развиваются апоптоз, некроз и аутошизис, много и их мощность очень высока, то способы нормализации состояния почек, основанные на блокировке гибели клеток, будут лишь частично эффективны, и тогда компенсаторным методом лечения должна стать терапия регенерации тканей.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    14508
    Prefix
    Восстановление почек на уровне клетки Как было показано в исследованиях последних лет, в восстановлении тканей почек принимают участие прилежащие к очагу повреждения эпителиальные клетки, а также макрофаги. При этом последние участвуют не только как утилизаторы дебриса, но и как паракринные сигнализаторы, поддерживающие регенерацию тканей
    Exact
    [1]
    Suffix
    . B. Li и соавт. (2010) выявили, что критическим фактором для восстановления тканей почек является белок GPNMB. GPNMB – трансмембранный белок, изначально обнаруженный в клетках меланомы и пигментных клетках сетчатки, затем в дендритных клетках, а потом и в перитонеальных макрофагах.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    15094
    Prefix
    Li и соавт. установили, что GPNMB регулирует деградацию фагосом с клеточным дебрисом посредством привлечения к ним макроаутофагической машинерии (эта работа стала первым свидетельством взаимодействия аутофагии, фагоцитоза и эндоцитоза)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Причем эта активность GPNMB не ограничивается макрофагами, она характерна и для эпителиальных клеток участков повреждения, которые также повышают экспрессию фагоцитарных рецепторов и в итоге становятся «полупрофессиональными» фагоцитами.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    15736
    Prefix
    В связи с этим авторы исследования подчеркивают важность не только «привычных» утилизаторов дебриса – макрофагов, но и эпителиоцитов, продолжающих функционировать в зоне повреждения ткани. В том числе именно эти клетки ответственны за очищение просвета канальцев
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Чрезвычайно важно то, что для фагоцитирующих макрофагов необходима достаточная активность аутофагических каскадов, приводимых к фагосомам GPNMB, так как в противном случае макрофаги могут преждевременно гибнуть, следствием чего являются аномальный выброс цитокинов и нарушенная презентация антигенов, т.е. иммуноопосредованные события [1].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    16107
    Prefix
    Чрезвычайно важно то, что для фагоцитирующих макрофагов необходима достаточная активность аутофагических каскадов, приводимых к фагосомам GPNMB, так как в противном случае макрофаги могут преждевременно гибнуть, следствием чего являются аномальный выброс цитокинов и нарушенная презентация антигенов, т.е. иммуноопосредованные события
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Однако хотя GPNMB и является лимитирующим фактором нормального восстановления тканей поврежденных почек, который может стать новой терапевтической мишенью, для обеспечения его функции необходима адекватная скоординированная работа клеточных компонентов, ответственных за формирование эндосом.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    16658
    Prefix
    Эндосомы являются производными трансГольджи-сети, направление которых к различным сторонам поляризованной клеточной мембраны, от нее или внутри клетки определяется активностью адаптерных белковых комплексов
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Адаптерные белковые комлексы – компоненты клатриновых везикул. Каждый из шести адаптерных белковых комплексов человека включает в свой состав одну специфическую субъединицу распознания целевой мембраны; одну из пяти специфических субъединиц, привлекающих клатрин; одну из шести средних субъединиц, распознающих сортировочные сигналы; одну из четырех малых субъедин
    (check this in PDF content)

  39. Start
    17106
    Prefix
    Каждый из шести адаптерных белковых комплексов человека включает в свой состав одну специфическую субъединицу распознания целевой мембраны; одну из пяти специфических субъединиц, привлекающих клатрин; одну из шести средних субъединиц, распознающих сортировочные сигналы; одну из четырех малых субъединиц, стабилизирующих тетрамерный комплекс
    Exact
    [20]
    Suffix
    . GPNMB содержит эндосомальный сортировочный сигнальный мотив [1], и характер его передвижений указывает на участие в его сортировке адаптерного белкового комплекса AP-1A [20]. Один из центральных механизмов регуляции AP-1A обеспечивается через его фосфорилирование и дефосфорилирование.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    17172
    Prefix
    человека включает в свой состав одну специфическую субъединицу распознания целевой мембраны; одну из пяти специфических субъединиц, привлекающих клатрин; одну из шести средних субъединиц, распознающих сортировочные сигналы; одну из четырех малых субъединиц, стабилизирующих тетрамерный комплекс [20]. GPNMB содержит эндосомальный сортировочный сигнальный мотив
    Exact
    [1]
    Suffix
    , и характер его передвижений указывает на участие в его сортировке адаптерного белкового комплекса AP-1A [20]. Один из центральных механизмов регуляции AP-1A обеспечивается через его фосфорилирование и дефосфорилирование.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    17283
    Prefix
    ; одну из пяти специфических субъединиц, привлекающих клатрин; одну из шести средних субъединиц, распознающих сортировочные сигналы; одну из четырех малых субъединиц, стабилизирующих тетрамерный комплекс [20]. GPNMB содержит эндосомальный сортировочный сигнальный мотив [1], и характер его передвижений указывает на участие в его сортировке адаптерного белкового комплекса AP-1A
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Один из центральных механизмов регуляции AP-1A обеспечивается через его фосфорилирование и дефосфорилирование. Фосфатаза PP2A, ингибиторный для GSK3B белок, дефосфорилирует AP-1A и тем самым позволяет ему начать сборку клатрина.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    17788
    Prefix
    Фосфорилирование по некоторым аминокислотным остаткам не препятствует сборке клатрина, а повышает аффинность к сортировочным сигналам. Аномалии в работе AP-1A приводят к четкому фенотипическому эффекту: невозможности нормального формирования эндосом
    Exact
    [20]
    Suffix
    . С точки зрения молекулярной медицины это значит, что нарушения функции AP-1A приведут к невозможности сборки им GBPNB-содержащих эндосом и блокировке регенерации ткани. Следовательно, при планировании терапии необходимо учитывать сигнальные особенности работы AP-1A, а конкретно – его зависимость от PP2A и сопряженность последней с GSK3B, которая, как было показано выше, сама
    (check this in PDF content)

  43. Start
    18912
    Prefix
    Развивающаяся митохондриальная дисфункция, в том числе из-за работы GSK3B, оказывается одним из решающих факторов отсрочки регенерации, так как она сопряжена не только с низкой энергоэффективностью клеток, но и повышенной генерацией активных форм кислорода. Активные формы кислорода при этом – очень мощные ингибиторы каталитической субъединицы PP2A
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Следовательно, прооксидантные смещения окислительного статуса, сохраняющиеся в почках уже после произошедших нарушений, не только несут угрозу для выживших клеток, но и замедляют регенерацию из-за замедления работы эндосомального аппарата.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    19544
    Prefix
    С другой стороны – PP2A является ингибитором GSK3B, а значит – ингибитором NF-kappaB. NF-kappaB контролирует экспрессию, как минимум, трех компонентов комплексов NOX, в том числе CYBA
    Exact
    [11, 22]
    Suffix
    . CYBA-зависимые NOX – один из компонентов эндосомальной мембраны, и их ферментативная активность важна для привлечения аутофагического белка LC3 к фагосомам и для обеспечения нормального трафика эндосом (в том числе – внеклеточной секреции, а не только их внутриклеточных перемещений) [23].
    (check this in PDF content)

  45. Start
    19858
    Prefix
    CYBA-зависимые NOX – один из компонентов эндосомальной мембраны, и их ферментативная активность важна для привлечения аутофагического белка LC3 к фагосомам и для обеспечения нормального трафика эндосом (в том числе – внеклеточной секреции, а не только их внутриклеточных перемещений)
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Следовательно, корректировка статуса PP2A, GSK3B и NF-kappaB должна проводиться с осторожностью, промежуточными эффекторами или под строгим временным контролем поочередного снятия сигнальной нагрузки с контуров (что может быть достигнуто, например, аптамерами и антидотами к аптамерам).
    (check this in PDF content)

  46. Start
    20348
    Prefix
    с осторожностью, промежуточными эффекторами или под строгим временным контролем поочередного снятия сигнальной нагрузки с контуров (что может быть достигнуто, например, аптамерами и антидотами к аптамерам). Также важно учитывать, что PP2A (активатор) и GSK3B (ингибитор) – противоположно действующие компоненты каскада Wnt, поддерживающего ниши стволовых клеток
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Таким образом, система регенерации тканей, утилизации дебриса выглядит действительно перспективной терапевтической мишенью при остром повреждении почек, сопровождающемся некрозом и аутошизисом.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    20915
    Prefix
    На сегодняшний день накоплено большое количество данных, позволяющих разработать адекватные стратегии для нормализации и активации регенерации тканей почек, несмотря на очевидную сложность, взаимосвязанность и многофункциональность каскадов, способствующих и противодействующих регенерации тканей
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Изучение молекулярных каскадов уже сегодня позволяет выбрать потенциальные мишени на разных уровнях процесса регенерации, а также предвидеть и минимизировать риски воздействия на эти мишени как локально, так и для всего органа в целом.
    (check this in PDF content)