The 48 reference contexts in paper O. Kuzmin B., О. Кузьмин Б. (2015) “Хроническая болезнь почек: механизмы развития и прогрессирования гипоксического гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза // Chronic kidney disease: mechanisms of hypoxic glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis development and progression” / spz:neicon:nefr:y:2015:i:4:p:6-16

  1. Start
    629
    Prefix
    гипоксия почечной ткани, обусловленная потерей околоканальцевых капилляров, является одним из основных факторов тубулоинтерстициального повреждения и рассматривается сейчас как общий конечный патогенетический путь, который, ускоряя процессы канальцевой атрофии и интерстициального фиброза, ведет к переходу хронической болезни почек (ХБП) в ее терминальную стадию
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . В последнее время © О.Б.Кузьмин, 2015 УДК [611/611-002-036/12-004+616.61-002.17]-02 О.Б. Кузьмин1 ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГИПОКСИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗА И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА 1Кафедра фармакологии Оренбургского государственного медицинского университета, Россия O.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    5933
    Prefix
    кислорода (рО2) в коре почки определяется взаимодействием трех основных процессов, контролирующих уровень оксигенации почечной ткани: доставкой кислорода по артериальной капиллярной сети к клеткам-мишеням, его потреблением, связанным, главным образом, с расходами на энергетическое обеспечение реабсорбции натрия в нефроне, и прегломерулярным артериовенозным шунтированием
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    , которое удаляет избыточное количество кислорода из артериальной в венозную циркуляцию в условиях превышения доставки кислорода метаболическим потребностям почки. Благодаря этому величина рО2 в корковом слое в пределах физиологических колебаний почечного кровотока поддерживается на относительно постоянном уровне [5, 6].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    6274
    Prefix
    прегломерулярным артериовенозным шунтированием [3, 4], которое удаляет избыточное количество кислорода из артериальной в венозную циркуляцию в условиях превышения доставки кислорода метаболическим потребностям почки. Благодаря этому величина рО2 в корковом слое в пределах физиологических колебаний почечного кровотока поддерживается на относительно постоянном уровне
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . Повреждение и/или нарушение у больных с ХБП механизмов, лежащих в основе этих регуляторных процессов, сопровождается развитием локальной гипоксии почечной ткани [4]. Снижение доставки кислорода Главными причинами тканевой гипоксии, возникающей в почке при ХБП, являются нарастающее по мере развития гломерулосклероза снижение объема крови, поступающей в постгломерулярную капиллярную сеть
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6448
    Prefix
    Благодаря этому величина рО2 в корковом слое в пределах физиологических колебаний почечного кровотока поддерживается на относительно постоянном уровне [5, 6]. Повреждение и/или нарушение у больных с ХБП механизмов, лежащих в основе этих регуляторных процессов, сопровождается развитием локальной гипоксии почечной ткани
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Снижение доставки кислорода Главными причинами тканевой гипоксии, возникающей в почке при ХБП, являются нарастающее по мере развития гломерулосклероза снижение объема крови, поступающей в постгломерулярную капиллярную сеть, и дисфункция эндотелия постгломерулярных капилляров, которые нарушают оксигенацию почечной ткани и ускоряют процессы ее фибротического перерождения [1, 7].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    6831
    Prefix
    Снижение доставки кислорода Главными причинами тканевой гипоксии, возникающей в почке при ХБП, являются нарастающее по мере развития гломерулосклероза снижение объема крови, поступающей в постгломерулярную капиллярную сеть, и дисфункция эндотелия постгломерулярных капилляров, которые нарушают оксигенацию почечной ткани и ускоряют процессы ее фибротического перерождения
    Exact
    [1, 7]
    Suffix
    . Предполагается, что ведущую роль в этих патологических процессах играют гипоперфузия, потеря и последующее разрежение постгломерулярной капиллярной сети, возникающие вследствие фибропластических изменений клубочков.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    7408
    Prefix
    Потере интерстициальных капилляров способствуют эндотелиальная дисфункция сосудов и связанное с ней нарушение процессов компенсаторного ангиогенеза, которое развивается в ответ на снижение продукции VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста) и гиперэкспрессию в ткани почек антиангиогенного фактора TSP-1 (тромбоспондина-1)
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Результаты, полученные в клинических исследованиях у больных с диабетической нефропатией, хроническим интерстициальным нефритом и другими заболеваниями почек, подтверждают, что между площадью околоканальцевых капилляров, оцениваемой по данным биопсии коркового вещества, уровнем креатинина в сыворотке крови и клиническими исходами существует отрицательная корре
    (check this in PDF content)

  7. Start
    7827
    Prefix
    в клинических исследованиях у больных с диабетической нефропатией, хроническим интерстициальным нефритом и другими заболеваниями почек, подтверждают, что между площадью околоканальцевых капилляров, оцениваемой по данным биопсии коркового вещества, уровнем креатинина в сыворотке крови и клиническими исходами существует отрицательная корреляционная связь
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Наличие гипоперфузии и морфологически выраженных изменений постгломерулярных капилляров, сопровождающихся гипоксическим повреждением тубулоинтерстициальной ткани, показано в многочисленных модельных экспериментах, включая стеноз почечной артерии [11], экспериментальный гломерулонефрит [12] и терминальную почечную недостаточность, возникающую у животных с субтотальной нефрэктомией [13, 14].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    8082
    Prefix
    Наличие гипоперфузии и морфологически выраженных изменений постгломерулярных капилляров, сопровождающихся гипоксическим повреждением тубулоинтерстициальной ткани, показано в многочисленных модельных экспериментах, включая стеноз почечной артерии
    Exact
    [11]
    Suffix
    , экспериментальный гломерулонефрит [12] и терминальную почечную недостаточность, возникающую у животных с субтотальной нефрэктомией [13, 14]. Ряд данных свидетельствуют о том, что гипоксия почечной ткани может развиваться и без предшествующей потери постгломерулярных капилляров.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    8122
    Prefix
    Наличие гипоперфузии и морфологически выраженных изменений постгломерулярных капилляров, сопровождающихся гипоксическим повреждением тубулоинтерстициальной ткани, показано в многочисленных модельных экспериментах, включая стеноз почечной артерии [11], экспериментальный гломерулонефрит
    Exact
    [12]
    Suffix
    и терминальную почечную недостаточность, возникающую у животных с субтотальной нефрэктомией [13, 14]. Ряд данных свидетельствуют о том, что гипоксия почечной ткани может развиваться и без предшествующей потери постгломерулярных капилляров.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    8220
    Prefix
    Наличие гипоперфузии и морфологически выраженных изменений постгломерулярных капилляров, сопровождающихся гипоксическим повреждением тубулоинтерстициальной ткани, показано в многочисленных модельных экспериментах, включая стеноз почечной артерии [11], экспериментальный гломерулонефрит [12] и терминальную почечную недостаточность, возникающую у животных с субтотальной нефрэктомией
    Exact
    [13, 14]
    Suffix
    . Ряд данных свидетельствуют о том, что гипоксия почечной ткани может развиваться и без предшествующей потери постгломерулярных капилляров. В этом случае ее главной причиной является, по-видимому, избыточная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая не только ограничивает доставку кислорода в ткань почки благодаря своему выраженному со
    (check this in PDF content)

  11. Start
    8730
    Prefix
    В этом случае ее главной причиной является, по-видимому, избыточная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая не только ограничивает доставку кислорода в ткань почки благодаря своему выраженному сосудосуживающему действию, но и способствует развитию в канальцевых клетках оксидативного стресса
    Exact
    [15]
    Suffix
    , повышающего потребление кислорода клеточными митохондриями. Назначение в этих условиях ингибиторов АПФ или антагонистов АТ1-ангиотензиновых рецепторов улучшает оксигенацию ткани почек и увеличивает в ней уровень рО2 [16].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8964
    Prefix
    в ткань почки благодаря своему выраженному сосудосуживающему действию, но и способствует развитию в канальцевых клетках оксидативного стресса [15], повышающего потребление кислорода клеточными митохондриями. Назначение в этих условиях ингибиторов АПФ или антагонистов АТ1-ангиотензиновых рецепторов улучшает оксигенацию ткани почек и увеличивает в ней уровень рО2
    Exact
    [16]
    Suffix
    . В комплекс факторов, вызывающих гипоксическое повреждение клеток проксимальных канальцев (ПК), включаются также их гипертрофия, избыточная продукция и увеличение объема внеклеточного матрикса, которые ограничивают поступление кислорода к канальцевым клеткам, нарушая процесс его диффузии из постгломерулярных капилляров [5].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    9317
    Prefix
    В комплекс факторов, вызывающих гипоксическое повреждение клеток проксимальных канальцев (ПК), включаются также их гипертрофия, избыточная продукция и увеличение объема внеклеточного матрикса, которые ограничивают поступление кислорода к канальцевым клеткам, нарушая процесс его диффузии из постгломерулярных капилляров
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Неблагоприятное влияние на доставку кислорода в почечную ткань оказывает анемический синдром, который встречается у 47,7% лиц в общей популяции пациентов с ХБП и в 65% случаев среди додиализных больных с ХБП С5 стадией [17].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9600
    Prefix
    Неблагоприятное влияние на доставку кислорода в почечную ткань оказывает анемический синдром, который встречается у 47,7% лиц в общей популяции пациентов с ХБП и в 65% случаев среди додиализных больных с ХБП С5 стадией
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Особенно часто анемия наблюдается у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с ХБП С3-5 стадией, среди которых распространенность достигает 53,6% [18]. Анемичные пациенты с ХБП характеризуются не только повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, обусловленным наклонностью к системной гипотонии и рефлекторной активацией симпатико-адреналовой и ренин-ангиоте
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9767
    Prefix
    влияние на доставку кислорода в почечную ткань оказывает анемический синдром, который встречается у 47,7% лиц в общей популяции пациентов с ХБП и в 65% случаев среди додиализных больных с ХБП С5 стадией [17]. Особенно часто анемия наблюдается у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с ХБП С3-5 стадией, среди которых распространенность достигает 53,6%
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Анемичные пациенты с ХБП характеризуются не только повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, обусловленным наклонностью к системной гипотонии и рефлекторной активацией симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, но и ускорением процессов фибротического повреждения почек, способствующим более быстрому переходу заболевания в его терминальную ста
    (check this in PDF content)

  16. Start
    10760
    Prefix
    У таких лиц почки, в отличие от поперечно-полосатой мускулатуры, реагируют на гипоксемию не компенсаторной гиперемией, направленной на улучшение доставки кислорода и их функционального состояния, а сужением сосудов, снижением почечного кровотока и быстро нарастающей гипоксией почечной ткани, которая усугубляется низким содержанием кислорода в артериальной крови
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Повышение потребления кислорода Избыточное увеличение потребления кислорода на фоне нарушения его доставки к клеткаммишеням рассматривается сейчас как фактор, который повышает чувствительность почек к гипоксическому повреждению.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    12088
    Prefix
    В связи с этим в качестве одной из возможных причин, вызывающих при ХБП гипоксию клеток ПК и окружающей их ткани, рассматривается феномен гиперфильтрации, который развивается в неповрежденных склеротическим процессом клубочках и представляет собой компенсаторную реакцию, направленную на поддержание адекватного функционального состояния почек
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Другой, более существенной причиной, способствующей при ХБП гипоксическому повреждению клеток ПК, клубочков и других почечных структур, является локальный тканевой оксидативный/ нитрозативный стресс, который сопровождается избыточной продукцией супероксида О2—, NO— , других кислородных и нитрогенных радикалов, снижающих биодоступность оксида азота и контролируемый
    (check this in PDF content)

  18. Start
    12550
    Prefix
    повреждению клеток ПК, клубочков и других почечных структур, является локальный тканевой оксидативный/ нитрозативный стресс, который сопровождается избыточной продукцией супероксида О2—, NO— , других кислородных и нитрогенных радикалов, снижающих биодоступность оксида азота и контролируемый им процесс утилизации кислорода клеточными митохондриями
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    . В условиях оксидативного стресса в механизме снижения рО2 в ткани коркового слоя почек участвует также гиперэкспрессия в клетках почечной ткани митохондриального белка UCP-2, который увеличивает потребление кислорода клетками, специфически нарушая в митохондриях процессы сопряжения потребления кислорода и биосинтеза АТФ [22].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    12898
    Prefix
    В условиях оксидативного стресса в механизме снижения рО2 в ткани коркового слоя почек участвует также гиперэкспрессия в клетках почечной ткани митохондриального белка UCP-2, который увеличивает потребление кислорода клетками, специфически нарушая в митохондриях процессы сопряжения потребления кислорода и биосинтеза АТФ
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Нарушение артериовенозного шунтирования кислорода Прегломерулярное артериовенозное шунтирование – динамический процесс, который ограничивает избыточную доставку кислорода в ткань коркового слоя и поддерживает в ней уровень оксигенации, соответствующий метаболическим потребностям почки.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    13515
    Prefix
    Благодаря этому специфическому микроциркуляторному механизму в корковом веществе почек сохраняется такой уровень рО2, который препятствует появлению тканевой гипероксии, чрезмерному увеличению продукции О2—, Н2О2, других кислородных радикалов и развитию оксидативного стресса
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Главной движущей силой артериовенозного шунтирования кислорода является градиент рО2 между почечными артериями и венами, однако факторы, участвующие в его регуляции, пока недостаточно изучены.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    14098
    Prefix
    Предполагается, что одной из причин дисфункции этого механизма при ХБП может быть избыточное увеличение потребления кислорода в условиях оксидативного/нитрозативного стресса, которое на фоне сниженной доставки кислорода ведет к локальному повышению артериовенозного градиента, ускорению процессов шунтирования кислорода и снижению уровня рО2 в почечной ткани
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Таким образом, причины появления и прогрессирования хронической гипоксии почек при ХБП весьма разнообразны и связаны не только со снижением доставки кислорода, увеличением его потребления, но и нарушением артериовенозного шунтирования в корковом слое почки.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    14968
    Prefix
    Дополнительными факторами риска, способствующими хронической почечной гипоксии, могут быть анемия и гипоксемия, которые имеют существенное значение в механизме формирования нефропатии у больных с ХБП с выраженной ХСН
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Хроническое гипоксическое повреждение почек Почки обладают мощными гемодинамическими механизмами, которые поддерживают рО2 в клетках почечной ткани на уровне, соответствующем их метаболическим потребностям, и защищают их от гипоксического повреждения.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    16572
    Prefix
    Снижение рО2 при тканевой гипоксии ведет к подавлению активности этих ферментов, которое сопровождается стабилизацией HIF-α и его включением в процессы адаптации клеток к окружающей низкокислородной среде
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Сейчас стало очевидным, что HIF-α не только участвует в адаптации клеток почечной ткани к гипоксии, но может прямо вовлекаться в патологические процессы, лежащие в основе развития и прогрессирования гипоксического гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    17273
    Prefix
    под его влиянием в клетках почек возрастает активность более 100 адаптивных генов и увеличивается продукция эритропоэтина, гемооксигеназы-1, VEGF, PDGF (фактор роста, продуцируемый тромбоцитами), GLUT-1 (транспортер глюкозы-1), стимулирующих процессы эритропоэза, ангиогенеза, анаэробного гликолиза и защищающих клетки от повреждающего действия гипоксии
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Однако цитопротекторные возможности HIF-α достаточно ограничены и, как показывают результаты модельных экспериментов, в наибольшей степени проявляются при острых ишемических, гипоксических повреждениях почек или на начальных этапах формирования ХПН у животных с субтотальной нефрэктомией [28, 29].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    17585
    Prefix
    Однако цитопротекторные возможности HIF-α достаточно ограничены и, как показывают результаты модельных экспериментов, в наибольшей степени проявляются при острых ишемических, гипоксических повреждениях почек или на начальных этапах формирования ХПН у животных с субтотальной нефрэктомией
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . В условиях длительной тканевой гипоксии в клетках почек с участием этого транскрипционного фактора начинают экспрессироваться ген CXCR4 (хемокиновый рецептор CXCR4) [30, 31], гены профибротических цитокинов PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1), TIMP-1 (тканевый ингибитор металлопротеиназы-1) и CTGF (фактор роста соединительной ткани) [32–34], которые включаются
    (check this in PDF content)

  26. Start
    17764
    Prefix
    модельных экспериментов, в наибольшей степени проявляются при острых ишемических, гипоксических повреждениях почек или на начальных этапах формирования ХПН у животных с субтотальной нефрэктомией [28, 29]. В условиях длительной тканевой гипоксии в клетках почек с участием этого транскрипционного фактора начинают экспрессироваться ген CXCR4 (хемокиновый рецептор CXCR4)
    Exact
    [30, 31]
    Suffix
    , гены профибротических цитокинов PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1), TIMP-1 (тканевый ингибитор металлопротеиназы-1) и CTGF (фактор роста соединительной ткани) [32–34], которые включаются в механизмы воспалительного и склеротического повреждения клубочков, клеток ПК и околоканальцевого интерстиция.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    17956
    Prefix
    В условиях длительной тканевой гипоксии в клетках почек с участием этого транскрипционного фактора начинают экспрессироваться ген CXCR4 (хемокиновый рецептор CXCR4) [30, 31], гены профибротических цитокинов PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1), TIMP-1 (тканевый ингибитор металлопротеиназы-1) и CTGF (фактор роста соединительной ткани)
    Exact
    [32–34]
    Suffix
    , которые включаются в механизмы воспалительного и склеротического повреждения клубочков, клеток ПК и околоканальцевого интерстиция. Следует подчеркнуть, что в их число не входит ген одного из основных профибротических цитокинов TGF-β1 (трансформирующий фактор роста-β1), хотя HIF-1α способен на посттранскрипционном уровне синергетически усиливать избыточную продукцию
    (check this in PDF content)

  28. Start
    18475
    Prefix
    Следует подчеркнуть, что в их число не входит ген одного из основных профибротических цитокинов TGF-β1 (трансформирующий фактор роста-β1), хотя HIF-1α способен на посттранскрипционном уровне синергетически усиливать избыточную продукцию коллагенов внеклеточного матрикса, возникающую в результате стимуляции внутриклеточного TGF-β1/ Smad3-сигнального пути
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Сейчас установлено, что этот эффект связан со способностью TGF-β1 подавлять экспрессию белков, содержащих домен пролиловой гидроксилазы-2, и индуцировать избыточное накопление HIF-1α, который затем включается в процессы эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) клеток почечных канальцев и превращения их в клетки профибротического фенотипа [36].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    18845
    Prefix
    Сейчас установлено, что этот эффект связан со способностью TGF-β1 подавлять экспрессию белков, содержащих домен пролиловой гидроксилазы-2, и индуцировать избыточное накопление HIF-1α, который затем включается в процессы эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) клеток почечных канальцев и превращения их в клетки профибротического фенотипа
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Гипоксический гломерулосклероз Длительная системная гипоксия вызывает у мышей повреждение клубочков, которое проявляется в виде гломеруломегалии, гломерулосклероза и увеличения размеров сосудистого пучка, отражающего повышение давления в гломерулярных капиллярах и их вторичную пролиферацию, связанную с повышенной продукцией VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) эндоте
    (check this in PDF content)

  30. Start
    19313
    Prefix
    Длительная системная гипоксия вызывает у мышей повреждение клубочков, которое проявляется в виде гломеруломегалии, гломерулосклероза и увеличения размеров сосудистого пучка, отражающего повышение давления в гломерулярных капиллярах и их вторичную пролиферацию, связанную с повышенной продукцией VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) эндотелиальными клетками
    Exact
    [37, 38]
    Suffix
    . В формировании и прогрессировании гипоксической гломерулопатии участвуют подоциты и мезангиальные клетки, которые оказались весьма чувствительными к прямому повреждающему действию хронической гипоксии.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    21369
    Prefix
    Сами подоциты в этих условиях подвергаются структурно-функциональной перестройке, отражающей ускорение процессов их дедифференцировки и апоптоза, одной из причин которого является увеличение продукции проапоптического белка Wt-1 (белок, супрессирующий опухоль Вильмса-1) и перемещение в клеточные ядра транскрипционного фактора AIF (фактор, индуцирующий апоптоз)
    Exact
    [38, 39]
    Suffix
    . Одновременно в гломерулярных эпителиальных клетках гиперэкспрессируется ген CXCR4 и увеличивается продукция VEGF, которые непосредственно вовлекаются в механизмы аутокринного и паракринного повреждения самих подоцитов и мезангиальных клеток клубочков [30, 40, 41].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    21641
    Prefix
    Одновременно в гломерулярных эпителиальных клетках гиперэкспрессируется ген CXCR4 и увеличивается продукция VEGF, которые непосредственно вовлекаются в механизмы аутокринного и паракринного повреждения самих подоцитов и мезангиальных клеток клубочков
    Exact
    [30, 40, 41]
    Suffix
    . Мезангиальные клетки клубочков и внеклеточный мезангиальный матрикс также подвергаются прямому воздействию хронической тканевой гипоксии, однако клеточные механизмы, опосредующие ее повреждающее влияние на эти структуры, изучены недостаточно.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    22193
    Prefix
    Данные, полученные на мышах, свидетельствуют о том, что потеря подоцитами рVHL сопровождается не только их патологической структурно-функциональной перестройкой, но и выраженной пролиферацией мезангиальных клеток, указывающей на профибротические сдвиги в гломерулярном мезангии
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Не исключено, что эта клеточная реакция может быть следствием прямого гипоксического повреждения мезангия, так как установлено, что локальная хроническая гипоксия вызывает пролиферацию культивируемых мезангиальных клеток и гиперэкспрессию в них генов, увеличивающих продукцию ламинина, фибронектина и коллагена IV типа, основных белков мезангиального матрикса
    (check this in PDF content)

  34. Start
    22591
    Prefix
    Не исключено, что эта клеточная реакция может быть следствием прямого гипоксического повреждения мезангия, так как установлено, что локальная хроническая гипоксия вызывает пролиферацию культивируемых мезангиальных клеток и гиперэкспрессию в них генов, увеличивающих продукцию ламинина, фибронектина и коллагена IV типа, основных белков мезангиального матрикса
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Предполагается, что вызываемая гипоксией пролиферация мезангиальных клеток непосредственно связана с активацией протеинкиназы С и сопряженного с ней внутриклеточного р38 МАР-киназного пути [43].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    22793
    Prefix
    культивируемых мезангиальных клеток и гиперэкспрессию в них генов, увеличивающих продукцию ламинина, фибронектина и коллагена IV типа, основных белков мезангиального матрикса [42]. Предполагается, что вызываемая гипоксией пролиферация мезангиальных клеток непосредственно связана с активацией протеинкиназы С и сопряженного с ней внутриклеточного р38 МАР-киназного пути
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Результаты этих исследований подтверждают прямое участие гипоксического повреждения подоцитов и мезангиальных клеток клубочков в механизмах развития и прогрессирования гломерулосклероза при ХБП.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    23730
    Prefix
    В последнее время получены данные о том, что гипоксия тубулоинтерстициальной ткани может возникать уже на ранних стадиях ХБП и по времени предшествует профибротическому перерождению эпителиальных клеток ПК в интерстициальные миофибробласты, которые непосредственно участвуют в фибротическом повреждении почечной ткани
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . Ключевым процессом тубулоинтерстициального фиброза является ЭМТ клеток ПК в клетки фибротического фенотипа, которые по своим свойствам напоминают активированные интерстициальные миофибробласты, продуцирующие избыточное количество коллагена I типа и других белков внеклеточного матрикса.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    25922
    Prefix
    Все три сигнальных пути взаимодействуют между собой на разных уровнях и совместно контролируют активность генов различных ядерных транскрипционных факторов, эффекторных киназ, белков и сигнальных медиаторов, участвующих в процессах ЭМТ клеток
    Exact
    [44, 45]
    Suffix
    . Уже ранние исследования показали, что длительная гипоксия вызывает не связанную с TGFβ1-сигнальным путем ЭМТ культивируемых клеток ПК, которая проявляется в экспрессии генов α-актина гладкой мускулатуры, коллагена I типа, TIMP-1 (ингибитор металлопротеиназы-1) и подавлении активности ММР-2, одной из основных металлопротеиназ, участвующих в деградации внек
    (check this in PDF content)

  38. Start
    26350
    Prefix
    показали, что длительная гипоксия вызывает не связанную с TGFβ1-сигнальным путем ЭМТ культивируемых клеток ПК, которая проявляется в экспрессии генов α-актина гладкой мускулатуры, коллагена I типа, TIMP-1 (ингибитор металлопротеиназы-1) и подавлении активности ММР-2, одной из основных металлопротеиназ, участвующих в деградации внеклеточного матрикса
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    . Затем было установлено, что в формирование гипоксического тубулоинтерстициального фиброза непосредственно включается HIF-1α, повреждение гена которого в канальцевых клетках препятствует увеличению содержания коллагена в интерстициальной ткани, стимуляции процессов воспаления и экспрессии FSP-1 (специфичный для фибробластов белок-1), одного из специфических маркеров ЭМТ эпител
    (check this in PDF content)

  39. Start
    26769
    Prefix
    установлено, что в формирование гипоксического тубулоинтерстициального фиброза непосредственно включается HIF-1α, повреждение гена которого в канальцевых клетках препятствует увеличению содержания коллагена в интерстициальной ткани, стимуляции процессов воспаления и экспрессии FSP-1 (специфичный для фибробластов белок-1), одного из специфических маркеров ЭМТ эпителиальных клеток
    Exact
    [48]
    Suffix
    . У больных с хроническим гломерулонефритом с выраженной протеинурией выявлено также существование тесной корреляции между экспрессией HIF-1α в клубочках и клетках ПК соответственно с уровнем потери белка с мочой и длительностью заболевания [49].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    27014
    Prefix
    У больных с хроническим гломерулонефритом с выраженной протеинурией выявлено также существование тесной корреляции между экспрессией HIF-1α в клубочках и клетках ПК соответственно с уровнем потери белка с мочой и длительностью заболевания
    Exact
    [49]
    Suffix
    . В последнее время выполнены исследования, которые выявили участие ядерного транскрипционного фактора Twist в механизме ЭМТ, возникающей под влиянием HIF-1α в клетках почечных канальцев.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    27722
    Prefix
    одновременно с HIF-1α в гипоксических клетках ПК животных с субтотальной нефрэктомией и вызывает их ЭМТ, которая проявляется в увеличении продукции клетками α-актина гладкой мускулатуры и других мезенхимальных маркеров. Аналогичные результаты получены и в экспериментах на изолированных клетках ПК у людей, подвергающихся длительной нормобарической гипоксии
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Патологическая трансформация клеток ПК в клетки профибротического фенотипа, возникающая под влиянием Twist, связана преимущественно с репрессированием гена и подавлением активности ядерного белка Е-кадгерина, который участвует в регуляции генной программы, поддерживающей нормальный фенотип эпителиальных клеток почечных канальцев [51].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    28087
    Prefix
    Патологическая трансформация клеток ПК в клетки профибротического фенотипа, возникающая под влиянием Twist, связана преимущественно с репрессированием гена и подавлением активности ядерного белка Е-кадгерина, который участвует в регуляции генной программы, поддерживающей нормальный фенотип эпителиальных клеток почечных канальцев
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Предполагается, что в механизм гипоксического профибротического перерождения клеток ПК, возникающего в ответ на активацию HIF-1α/ Twist-сигнального пути, дополнительно включается также внутриклеточный PI3K/Akt-сигнальный путь, реализующий свой профиброгенный эффект через индукцию ядерного транскрипционного фактора Snail [52].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    28433
    Prefix
    Предполагается, что в механизм гипоксического профибротического перерождения клеток ПК, возникающего в ответ на активацию HIF-1α/ Twist-сигнального пути, дополнительно включается также внутриклеточный PI3K/Akt-сигнальный путь, реализующий свой профиброгенный эффект через индукцию ядерного транскрипционного фактора Snail
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Недавно установлено, что в механизм гипоксической ЭМТ клеток ПК вовлекается также семейство микрорибонуклеиновых кислот (miRNA), которые представляют собой небольшие некодируемые молекулы РНК, состоящие из 19–25 нуклеотидов.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    28937
    Prefix
    Некоторые из них выполняют защитную функцию и препятствуют развитию почечного фиброза, специфически подавляя экспрессию целевых профибротических генов за счет связывания с их матричными РНК и угнетения синтеза эффекторных белков на трансляционном уровне
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Согласно данным, полученным на изолированных канальцевых клетках, в их гипоксическом профибротическом перерождении участвует miRNA-34а, подавление экспрессии которой в условиях длительной гипоксии ведет к возбуждению трансмембранного рецептора Notch1, связанного с ним лиганда Jagged1 и последующей патологической активации Notch-сигнального пути с включением в него ядерного транскрип
    (check this in PDF content)

  45. Start
    29457
    Prefix
    профибротическом перерождении участвует miRNA-34а, подавление экспрессии которой в условиях длительной гипоксии ведет к возбуждению трансмембранного рецептора Notch1, связанного с ним лиганда Jagged1 и последующей патологической активации Notch-сигнального пути с включением в него ядерного транскрипционного фактора Snail и репрессии гена регуляторного белка Е-кадгерина
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Представленные данные позволяют считать, что хроническая тканевая гипоксия, возникающая при ХБП в корковом слое почек, ускоряет процессы ЭМТ эпителиальных клеток ПК в клетки мезенхимального фенотипа и прямо вовлекается в механизмы развития и прогрессировании фибротического повреждения тубулоинтерстициальной ткани.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    30087
    Prefix
    В формировании гипоксического тубулоинтерстициального фиброза участвует гиперэкспрессия HIF1α , который вызывает ЭМТ канальцевых клеток за счет активации внутриклеточного сигнального пути, основным медиатором которого является ядерный транскрипционный фактор Twist
    Exact
    [44, 45]
    Suffix
    . Предполагается, что в механизме гипоксической ЭМТ клеток ПК участвует также индуцируемое длительной гипоксией угнетение экспрессии miRNA34а, которое сопровождается активацией Notch1/ Jagged1-сигнального пути, способствующего фибротическому перерождению эпителиальных клеток канальцев [54].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    30401
    Prefix
    Предполагается, что в механизме гипоксической ЭМТ клеток ПК участвует также индуцируемое длительной гипоксией угнетение экспрессии miRNA34а, которое сопровождается активацией Notch1/ Jagged1-сигнального пути, способствующего фибротическому перерождению эпителиальных клеток канальцев
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Запускается ли этот патологический внутриклеточный процесс HIF-1α или другими факторами, индуцируемыми хронической гипоксией, остается неясным. Выяснение этих вопросов позволит уточнить роль хронической тканевой гипоксии в механизмах формирования ЭМТ эпителиальных клеток, которая рассматривается сейчас как возможный диагностический и прогностический биомаркер фибротического повреждения
    (check this in PDF content)

  48. Start
    30809
    Prefix
    Выяснение этих вопросов позволит уточнить роль хронической тканевой гипоксии в механизмах формирования ЭМТ эпителиальных клеток, которая рассматривается сейчас как возможный диагностический и прогностический биомаркер фибротического повреждения почек
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Заключение Хроническая тканевая гипоксия является одним из патологических факторов, которые участвуют в повреждении и нарушении функции почек при ХБП. Причины ее появления разнообразны и связаны с нарушением доставки, потребления и артериовенозного шунтирования кислорода в корковом слое почки.
    (check this in PDF content)