The 89 reference contexts in paper I. Bobkova N., M. Shestakova V., A. Schukina A., И. Бобкова Н., М. Шестакова В., А. Щукина А. (2015) “Диабетическая нефропатия - фокус на повреждение подоцитов // Diabetic nephropathy - focus on podocytes damage” / spz:neicon:nefr:y:2015:i:2:p:33-44

  1. Start
    509
    Prefix
    Тел.: 8-917-559-71-43, e-mail: irbo.mma@mail.ru ВВЕДЕНИЕ Сахарный диабет (СД) является заболеванием цивилизации и сопровождает человечество на протяжении всей истории его развития. ХХ век стал по-настоящему прорывным в развитии знаний о патогенезе и этиологии СД, совершенствовании инсулинов и средств их введения, создании новых сахароснижающих препаратов
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    . Однако, несмотря на имеющиеся успехи, о решении проблемы СД не приходится говорить и в начале XXI века. Парадоксально, но сегодня, спустя более 100 лет с момента разработки первых методов лечения СД, это заболевание не только остается одной из крупнейших мировых проблем, но и приобретает все большее распространение, принимая характер пандемии [4].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    879
    Prefix
    Парадоксально, но сегодня, спустя более 100 лет с момента разработки первых методов лечения СД, это заболевание не только остается одной из крупнейших мировых проблем, но и приобретает все большее распространение, принимая характер пандемии
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Наибольшая опасность СД связана с его сосудистыми осложнениями, в частности, с диабетической нефропатией (ДН), развивающейся у 30–40% больных с СД 1-го и 2-го типа и занимающей лидирующие позиции среди причин хронической почечной недостаточности (ХПН) во всем мире [5, 6].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    1165
    Prefix
    Наибольшая опасность СД связана с его сосудистыми осложнениями, в частности, с диабетической нефропатией (ДН), развивающейся у 30–40% больных с СД 1-го и 2-го типа и занимающей лидирующие позиции среди причин хронической почечной недостаточности (ХПН) во всем мире
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . Терминальная ХПН вследствие ДН остается основной причиной смертности больных с СД 1-го типа, а у больных с СД 2-го типа она занимает второе место после сердечно-сосудистой патологии [5, 6]. Затраты на обеспечение заместительной почечной терапией пациентов с терминальной ХПН в исходе ДН, а также на лечение её осложнений постоянно растут и тяжким бременем ложатся на бюджет здравоохр
    (check this in PDF content)

  4. Start
    1356
    Prefix
    диабетической нефропатией (ДН), развивающейся у 30–40% больных с СД 1-го и 2-го типа и занимающей лидирующие позиции среди причин хронической почечной недостаточности (ХПН) во всем мире [5, 6]. Терминальная ХПН вследствие ДН остается основной причиной смертности больных с СД 1-го типа, а у больных с СД 2-го типа она занимает второе место после сердечно-сосудистой патологии
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . Затраты на обеспечение заместительной почечной терапией пациентов с терминальной ХПН в исходе ДН, а также на лечение её осложнений постоянно растут и тяжким бременем ложатся на бюджет здравоохранения в разных странах, в том числе в России.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4384
    Prefix
    Единственным используемым в настоящее время методом ранней диагностики ДН является определение микроальбуминурии (МАУ). Однако, как показали морфологические исследования, у больных с СД с МАУ (и даже у некоторых с нормоальбуминурией) уже выявляются характерные изменения в ткани почек
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Положительный тест на МАУ «пропускает» начальные структурные и функциональные нарушения, которые развиваются задолго до повышения экскреции альбумина с мочой, поэтому его нельзя считать информативным для доклинической диагностики ДН.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4938
    Prefix
    Кроме того, МАУ выявляется при целом ряде патологических состояний, в том числе при сердечно-сосудистой патологии, часто сопутствующей и осложняющей течение СД. Также получены убедительные данные о том, что МАУ малоинформативна не только как ранний маркер развития ДН, но и как предиктор ее прогрессирования
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . Только у 30–45% больных с СД 1-го типа с МАУ развивается явная ПУ через 10 лет течения болезни, в то время как у 30% пациентов с МАУ она сохраняется или снижается до нормоальбуминурии. В этой связи остро назрела проблема поиска маркеров, информативных для ранней диагностики, мониторирования течения и оценки прогноза ДН.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5558
    Prefix
    Современные достижения молекулярной медицины и экспериментальной нефрологии позволили расширить представления о механизмах, приводящих к развитию МАУ и протеинурии (ПУ). Подтверждена ключевая роль в этих процессах подоцитов – основных компонентов щелевой диафрагмы клубочков
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Изучение механизмов повреждения подоцитов при СД, уточнение их взаимосвязи с метаболическими и гемодинамическими нарушениями, поиск биомаркеров, отражающих выраженность подоцитарной дисфункции и структурнофункциональных изменений в нефроне, разработка методов коррекции подоцитарных нарушений с целью предупреждения прогрессирования ДН являются сегодня предметом пристального вн
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6288
    Prefix
    В настоящем обзоре представлены новые данные экспериментальных и клинических исследований по данным вопросам. Патогенетические аспекты повреждения подоцитов при сахарном диабете За многие десятилетия с момента первого классического описания P. Kimmelstiel и C. Wilson в 1936 г.
    Exact
    [10]
    Suffix
    поражения почек при СД был достигнут большой прогресс в понимании природы этого грозного осложнения. Еще несколько десятков лет назад внимание исследователей было сосредоточено на роли мезангиальных клеток в механизмах повреждения почек при СД («мезангиоцентрическая» концепция развития ДН).
    (check this in PDF content)

  9. Start
    7210
    Prefix
    В последние годы появились экспериментальные и клинические работы, продемонстрировавшие тесную взаимосвязь роста альбуминурии (АУ) с ультраструктурными и функциональными нарушениями в подоцитах
    Exact
    [11–13]
    Suffix
    . Было показано, что эти изменения предшествуют выявлению МАУ и могут обнаруживаться даже при непродолжительном течении СД [14–16]. Полученные данные свидетельствуют о раннем вовлечении подоцитов в процессы инициации почечного повреждения при СД, что и сфокусировало интерес к этим клеткам с целью разработки информативных методов доклинической диагностики и способов торможения ДН.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    7349
    Prefix
    В последние годы появились экспериментальные и клинические работы, продемонстрировавшие тесную взаимосвязь роста альбуминурии (АУ) с ультраструктурными и функциональными нарушениями в подоцитах [11–13]. Было показано, что эти изменения предшествуют выявлению МАУ и могут обнаруживаться даже при непродолжительном течении СД
    Exact
    [14–16]
    Suffix
    . Полученные данные свидетельствуют о раннем вовлечении подоцитов в процессы инициации почечного повреждения при СД, что и сфокусировало интерес к этим клеткам с целью разработки информативных методов доклинической диагностики и способов торможения ДН.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    8026
    Prefix
    После воздействия различных патогенных факторов (метаболических, токсических, гемодинамических) (рисунок) подоциты подвергаются структурно-функциональным изменениям (так называемая «подоцитопатия»)
    Exact
    [9, 14, 17, 18]
    Suffix
    . Признаками подоцитопатии являются сглаживание ножек подоцитов с нарушением проницаемости щелевидной диафрагмы, гипертрофия, апоптоз, отслоение подоцитов от ГБМ со слущиванием их в мочевое пространство и появлением в моче как целых клеток (подоцитурия), так и его структурных белков (нефрина, подоцина и др.), уменьшение количества подоцитов в клубочке (подоцитопения).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    9143
    Prefix
    Феномен сглаживания ножковых отростков подоцитов при СД 1-го и 2-го типов подтвержден целым рядом экспериментальных и клинических работ, установлена прямая корреляция выраженности данных изменений со степенью АУ
    Exact
    [13–15, 19]
    Suffix
    . По современным представлениям, основным барьером гломерулярного фильтра для плазменных белков является межподоцитарная щелевая диафрагма. С открытием большого количества подоцитарных белков расшифрована сложная молекулярная организация ножковых отростков подоцитов.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    10143
    Prefix
    В эксперименте на модели иммунного повреждения подоцитов (Хеймановский нефрит) было показано, что при воздействии мембраноатакующего комплекса (С5в-9) на подоцит происходит повреждение его актинового цитоскелета, отщепление экстрацеллюлярной части молекулы нефрина и экскреция ее с мочой (нефринурия)
    Exact
    [20]
    Suffix
    . При этом в ткани почки еще до развития ПУ при электронной микроскопии отчетливо визуализируются фокусы деструкции щелевидной диафрагмы, соответствующие участкам сглаженных отростков подоцитов и сниженной экспрессии нефрина.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    10585
    Prefix
    при электронной микроскопии отчетливо визуализируются фокусы деструкции щелевидной диафрагмы, соответствующие участкам сглаженных отростков подоцитов и сниженной экспрессии нефрина. В более поздний период, при развитии массивной ПУ количество этих дефектов резко возрастает, они распределяются неравномерно, чередуются с областями сохранной щелевидной диафрагмы
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Подобные признаки подоцитопатии c нефринурией обнаруживаются и при СД [16, 22, 23]. Так, А. Pätäri и соавт. провели кросс-секционное исследование у больных с СД 1-го типа с определением уровня экскреции с мочой нефрина методом иммуноблоттинга [16].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    10661
    Prefix
    В более поздний период, при развитии массивной ПУ количество этих дефектов резко возрастает, они распределяются неравномерно, чередуются с областями сохранной щелевидной диафрагмы [21]. Подобные признаки подоцитопатии c нефринурией обнаруживаются и при СД
    Exact
    [16, 22, 23]
    Suffix
    . Так, А. Pätäri и соавт. провели кросс-секционное исследование у больных с СД 1-го типа с определением уровня экскреции с мочой нефрина методом иммуноблоттинга [16]. Авторы выявили нефринурию у 30% больных с СД с нормоальбуминурией, у 17% – с МАУ, у 28% – с ПУ, тогда как в моче здоровых лиц нефрин не определялся.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    10836
    Prefix
    Подобные признаки подоцитопатии c нефринурией обнаруживаются и при СД [16, 22, 23]. Так, А. Pätäri и соавт. провели кросс-секционное исследование у больных с СД 1-го типа с определением уровня экскреции с мочой нефрина методом иммуноблоттинга
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Авторы выявили нефринурию у 30% больных с СД с нормоальбуминурией, у 17% – с МАУ, у 28% – с ПУ, тогда как в моче здоровых лиц нефрин не определялся. По данным В. Jim и соавт., нефринурия выявлялась у 100% больных с СД 2-го типа с ПУ и МАУ и у 54% больных с нормоальбуминурией [23].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    11129
    Prefix
    Авторы выявили нефринурию у 30% больных с СД с нормоальбуминурией, у 17% – с МАУ, у 28% – с ПУ, тогда как в моче здоровых лиц нефрин не определялся. По данным В. Jim и соавт., нефринурия выявлялась у 100% больных с СД 2-го типа с ПУ и МАУ и у 54% больных с нормоальбуминурией
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Результаты этих исследований позволили рассматривать повышенную нефринурию у больных с СД в качестве раннего маркера развития ДН. При изучении биоптатов почек у животных моделей и у больных с СД было выявлено уменьшение экспрессии нефрина в клубочках, установлена взаимосвязь этих нарушений со структурными изменениями ножковых отростков подоцитов [23–26].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    11490
    Prefix
    При изучении биоптатов почек у животных моделей и у больных с СД было выявлено уменьшение экспрессии нефрина в клубочках, установлена взаимосвязь этих нарушений со структурными изменениями ножковых отростков подоцитов
    Exact
    [23–26]
    Suffix
    . Подоцитарное повреждение сопровождается появлением в моче не только структурнофункциональных белков, но и самих подоцитов. В экспериментальных моделях поражения почек при СД 1-го и СД 2-го типов было показано, что уже на ранних стадиях ДН снижается экспрессия подоцитами α3ß1-интегринов (а в ГБМ α3ß1- интегриновых рецепторов) [27, 28], в результате чего подоциты теряют связь
    (check this in PDF content)

  19. Start
    11838
    Prefix
    В экспериментальных моделях поражения почек при СД 1-го и СД 2-го типов было показано, что уже на ранних стадиях ДН снижается экспрессия подоцитами α3ß1-интегринов (а в ГБМ α3ß1- интегриновых рецепторов)
    Exact
    [27, 28]
    Suffix
    , в результате чего подоциты теряют связь с ГБМ, слущиваются в мочевое пространство и экскретируются с мочой (подоцитурия). Увеличение подоцитурии коррелирует с ростом АУ, разитием ПУ.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    12184
    Prefix
    (а в ГБМ α3ß1- интегриновых рецепторов) [27, 28], в результате чего подоциты теряют связь с ГБМ, слущиваются в мочевое пространство и экскретируются с мочой (подоцитурия). Увеличение подоцитурии коррелирует с ростом АУ, разитием ПУ. По данным Т. Nakimura и соавт., подоциты в моче выявлялись у 53% больных с СД 2-го типа с МАУ и у 80% больных с СД 2-го типа с ПУ
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Отсоединившиеся от ГБМ подоциты вследствие нарушения клеточно-матриксных взаимосвязей, необходимых для сохранения их жизнеспособности, погибают. Хотя была продемонстрирована возможность слущивания в мочу еще жизнеспособных подоцитов [30].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    12443
    Prefix
    Отсоединившиеся от ГБМ подоциты вследствие нарушения клеточно-матриксных взаимосвязей, необходимых для сохранения их жизнеспособности, погибают. Хотя была продемонстрирована возможность слущивания в мочу еще жизнеспособных подоцитов
    Exact
    [30]
    Suffix
    . При длительном и/или выраженном воздействии повреждающего фактора происходит активация запрограммированной гибели подоцитов – апоптоз. Это еще один механизм потери подоцитов при ДН. Pегуляция выживаемости и смерти подоцитов зависит от баланса про- и антиапоптотических факторов [9].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    12729
    Prefix
    При длительном и/или выраженном воздействии повреждающего фактора происходит активация запрограммированной гибели подоцитов – апоптоз. Это еще один механизм потери подоцитов при ДН. Pегуляция выживаемости и смерти подоцитов зависит от баланса про- и антиапоптотических факторов
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Апоптоз в подоцитах активируют ангиотензин II (АТ-II), АТ1-рецептор, трансформирующий фактор роста β1 (ТGF-β1), Smad-7, активные кислородные радикалы, гипергликемия, отслоение от ГБМ, механическое растяжение, снижение ингибиторов активированных циклических киназ – p27 и p21, основной фактор роста фибробластов, апоптозиндуцирующий фактор.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    13408
    Prefix
    Антиапоптотическим действием обладают циклин-I, подоцитарные белки нефрин и CD2AP, внутриклеточный ингибитор апоптоза Bcl-2, сохранные клеточно-клеточные контакты, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста гепатоцитов, инсулиноподобный фактор, белок теплового шока 27 и др.
    Exact
    [9, 31]
    Suffix
    . В эксперименте на мышиных моделях ДН при СД 1-го и 2-го типов была продемонстрирована интенсивная экспрессия подоцитами маркеров апоптоза, коррелирующая с выраженностью АУ [32]. У 37% мышей с СД 1-го типа и у 27% мышей с СД 2-го типа активация апоптоза предшествовала потере подоцитов в клубочках.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    13605
    Prefix
    Bcl-2, сохранные клеточно-клеточные контакты, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста гепатоцитов, инсулиноподобный фактор, белок теплового шока 27 и др. [9, 31]. В эксперименте на мышиных моделях ДН при СД 1-го и 2-го типов была продемонстрирована интенсивная экспрессия подоцитами маркеров апоптоза, коррелирующая с выраженностью АУ
    Exact
    [32]
    Suffix
    . У 37% мышей с СД 1-го типа и у 27% мышей с СД 2-го типа активация апоптоза предшествовала потере подоцитов в клубочках. Роль апоптоза в механизмах развития ДН подтверждена сегодня в экспериментальных и клинических исследованиях [33].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    13894
    Prefix
    У 37% мышей с СД 1-го типа и у 27% мышей с СД 2-го типа активация апоптоза предшествовала потере подоцитов в клубочках. Роль апоптоза в механизмах развития ДН подтверждена сегодня в экспериментальных и клинических исследованиях
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Потере подоцитов способствует активация механизмов эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации (ЭМТ) [34]. В эксперименте на животных моделях и в культуре эпителиальных клеток показано, что под воздействием главного индуктора ЭМТ – ТGF-β1 подоциты утрачивают способность экспрессировать специфические подоцитарные белки (нефрин, подоцин, Р-кадгерин, ZO-1 и д
    (check this in PDF content)

  26. Start
    14011
    Prefix
    Роль апоптоза в механизмах развития ДН подтверждена сегодня в экспериментальных и клинических исследованиях [33]. Потере подоцитов способствует активация механизмов эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации (ЭМТ)
    Exact
    [34]
    Suffix
    . В эксперименте на животных моделях и в культуре эпителиальных клеток показано, что под воздействием главного индуктора ЭМТ – ТGF-β1 подоциты утрачивают способность экспрессировать специфические подоцитарные белки (нефрин, подоцин, Р-кадгерин, ZO-1 и др.), меняют эпителиальный фенотип и начинают экспрессировать маркеры мезенхимальных клеток (FSP-1, десмин, MMP-9
    (check this in PDF content)

  27. Start
    15548
    Prefix
    Синтез ряда белков клеточного цикла в зрелых подоцитах репрессирован, поэтому деление их ограничено. В частности, показана высокая экспрессия подоцитами ингибиторов клеточного цикла р57 и р27, и установлено, что гипергликемия дополнительно индуцирует синтез в подоцитах р27
    Exact
    [35, 36]
    Suffix
    . Для того, чтобы подоциты смогли пролиферировать, им необходимо дедифференцироваться в незрелые формы и только потом вступить в G1-фазу клеточного цикла, за которой последуют S-фаза синтеза ДНК, М-фаза митоза.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    16558
    Prefix
    По второму сценарию с дедифференцировкой, патологической пролиферацией и увеличением количества подоцитов протекает меньшая группа подоцитопатий – клеточный/коллапсириующий вариант фокально-сегментарного гломерулосклероза и мезангиокапиллярный гломерулонефрит с полулуниями. Одним из ответов подоцитов на действие повреждающих факторов является гипертрофия
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Биохимически этот процесс характеризуется вступлением подоцитов в G1-фазу клеточного цикла, сопровождающимся увеличением в клетке белка; однако под влиянием определенных обстоятельств подоциты останавливаются в G1/S-точке, за которой не следует свойственное S-фазе увеличение синтеза ДНК.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    17512
    Prefix
    Однако по истечении определенного времени гипертрофия становится малодаптивной, поскольку индуцирующие её механизмы одновременно активируют процессы апоптоза в гипертрофированных и прилежащих к ним подоцитах. Было продемонстрировано in vitro, что гипертрофию подоцитов вызывают высокие концентрации глюкозы
    Exact
    [37]
    Suffix
    . АТ-II индуцирует гипертрофию подоцитов и регулирует ее интенсивность посредством увеличения синтеза ингибиторов циклинзависимых киназ р21 и р27, что было подтверждено в работах in vitro и in vivo при диабете [37, 38].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    17727
    Prefix
    АТ-II индуцирует гипертрофию подоцитов и регулирует ее интенсивность посредством увеличения синтеза ингибиторов циклинзависимых киназ р21 и р27, что было подтверждено в работах in vitro и in vivo при диабете
    Exact
    [37, 38]
    Suffix
    . В условиях ограниченной способности подоцитов к пролиферации усиленная подоцитурия приводит к уменьшению количества подоцитов в клубочке – подоцитопении. Подоцитопения усугубляет нарушения гломерулярной проницаемости.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    18066
    Prefix
    В условиях ограниченной способности подоцитов к пролиферации усиленная подоцитурия приводит к уменьшению количества подоцитов в клубочке – подоцитопении. Подоцитопения усугубляет нарушения гломерулярной проницаемости. На месте потери подоцита ГБМ оголяется, сращивается с капсулой Шумлянского–Боумена
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Показано, что потери 20–40% подоцитов в клубочке сопровождаются образованием синехий с капсулой, при потере 40–60% подоцитов развивается гломерулосклероз, выраженное истощение подоцитов >60% приводит к необратимому дефекту гломерулярного фильтра с персистенцией высокой ПУ и к глобальному гломерулосклерозу с редукцией почечной функции [40].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    18417
    Prefix
    Показано, что потери 20–40% подоцитов в клубочке сопровождаются образованием синехий с капсулой, при потере 40–60% подоцитов развивается гломерулосклероз, выраженное истощение подоцитов >60% приводит к необратимому дефекту гломерулярного фильтра с персистенцией высокой ПУ и к глобальному гломерулосклерозу с редукцией почечной функции
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Накоплено большое число клинических данных, свидетельствующих о том, что число подоцитов в клубочке является важной детерминантой прогрессирования поражения почек у больных с СД. Так, Steffes и соавт. в продольном исследовании пациентов с СД 1-го типа убедительно продемонстрировали, что снижение числа подоцитов в клубочках прямо коррелирует с ростом ПУ, авторы показали возможность развития
    (check this in PDF content)

  33. Start
    18920
    Prefix
    Так, Steffes и соавт. в продольном исследовании пациентов с СД 1-го типа убедительно продемонстрировали, что снижение числа подоцитов в клубочках прямо коррелирует с ростом ПУ, авторы показали возможность развития подоцитопении даже при небольшой длительности СД
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Т. Meyer и соавт. в продольном исследовании популяции индейцев племени пима, страдающих СД 2-го типа, установили, что из всех морфологических характеристик число подоцитов в клубочке является наиболее достоверным предиктором прогрессирования ДН – ускоренный рост ПУ и снижение функции почек отмечались у больных с более выраженной подоцитопенией [42].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    19291
    Prefix
    Meyer и соавт. в продольном исследовании популяции индейцев племени пима, страдающих СД 2-го типа, установили, что из всех морфологических характеристик число подоцитов в клубочке является наиболее достоверным предиктором прогрессирования ДН – ускоренный рост ПУ и снижение функции почек отмечались у больных с более выраженной подоцитопенией
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Обследовав европейскую когорту больных с СД 2-го типа, М. Vestra и соавт. показали, что число подоцитов в клубочках почек у пациентов с нормоальбуминурией уменьшается при дальнейшем развитии у них ПУ [19].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    19500
    Prefix
    Обследовав европейскую когорту больных с СД 2-го типа, М. Vestra и соавт. показали, что число подоцитов в клубочках почек у пациентов с нормоальбуминурией уменьшается при дальнейшем развитии у них ПУ
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В кросссекционном исследовании биоптатов почек в популяции больных с СД 2-го типа К. White и соавт. установили достоверную взаимосвязь между ПУ и снижением плотности подоцитарного слоя и уменьшением числа подоцитов в клубочках [43].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    19751
    Prefix
    В кросссекционном исследовании биоптатов почек в популяции больных с СД 2-го типа К. White и соавт. установили достоверную взаимосвязь между ПУ и снижением плотности подоцитарного слоя и уменьшением числа подоцитов в клубочках
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Медиаторы подоцитарного повреждения при сахарном диабете, пути коррекции. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) К началу ХХI века было достоверно установлено, что компоненты РААС синтезируются локально в тканях различных органов, в том числе в почках.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    20744
    Prefix
    Установлено, что под воздействием повреждающих факторов они экспрессируют АТ1- и возможно АТ2-рецепторы, приобретая, таким образом, способность отвечать на действие циркулирующего АТ-II. Высокие концентрации глюкозы индуцируют синтез подоцитами АТ-II через активацию экспрессии ангиотензиногена
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Помимо гипергликемии, продукцию АТ-II подоцитами активируют TGF-β1, реактивные кислородные радикалы (РОС), механическое растяжение, компоненты протеинурии [44, 45]. Недавно получены данные об экспрессии подоцитами рецептора проренина, предполагающие прямое модулирующее действие этого компонента РААС на подоциты [46].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    20907
    Prefix
    Высокие концентрации глюкозы индуцируют синтез подоцитами АТ-II через активацию экспрессии ангиотензиногена [13]. Помимо гипергликемии, продукцию АТ-II подоцитами активируют TGF-β1, реактивные кислородные радикалы (РОС), механическое растяжение, компоненты протеинурии
    Exact
    [44, 45]
    Suffix
    . Недавно получены данные об экспрессии подоцитами рецептора проренина, предполагающие прямое модулирующее действие этого компонента РААС на подоциты [46]. Показана возможность рецептора проренина связываться с проренином и ренином.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    21074
    Prefix
    Помимо гипергликемии, продукцию АТ-II подоцитами активируют TGF-β1, реактивные кислородные радикалы (РОС), механическое растяжение, компоненты протеинурии [44, 45]. Недавно получены данные об экспрессии подоцитами рецептора проренина, предполагающие прямое модулирующее действие этого компонента РААС на подоциты
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Показана возможность рецептора проренина связываться с проренином и ренином. Эти данные раскрывают перспективы воздействия на подоцитарную дисфункцию с помощью ингибиторов ренина. Было также продемонстрировано, что прямой ингибитор ренина алискирен может подавлять продукцию подоцитами АТ-II Таблица Медиаторы повреждения подоцитов при сахарном диабете Повреждающий фактор Механизмы в
    (check this in PDF content)

  40. Start
    23398
    Prefix
    По-видимому, данным механизмом можно объяснить дополнительное нефропротективное действие прямых ингибиторов ренина в комбинации с БРА, которое наблюдали Н. Parving и соавт. при лечении больных с ДН при СД 2-го типа
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Подоциты экспрессируют минералокортикоидные рецепторы, необходимые для связи с еще одним компонентом РААС – альдостероном. Это подразумевает реализацию через данную связь его системных и плейотропных эффектов.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    23919
    Prefix
    Применение антагонистов альдостерона может быть еще одним из путей коррекции подоцитарных нарушений, что нуждается в дальнейшем изучении. АТ-II прямо или через TGF-β1 активирует процессы апоптоза подоцитов через Smadсигнальные пути и подавление ядерного фактора транскрипции NFB
    Exact
    [48, 49]
    Suffix
    . Выше указывалось, что подоциты являются конечно дифференцированными клетками, неспособными к клеточному делению, что обусловлено высокой активностью в них ингибиторов клеточного цикла р57 и р27.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    24231
    Prefix
    Выше указывалось, что подоциты являются конечно дифференцированными клетками, неспособными к клеточному делению, что обусловлено высокой активностью в них ингибиторов клеточного цикла р57 и р27. АТ-II, гипергликемия дополнительно активируют синтез в подоцитах ингибитора циклинкиназы р27
    Exact
    [35]
    Suffix
    , в результате чего подоциты из-за стойкой супрессии механизмов пролиферации не могут восполнить свои потери. Эти процессы способствую развитию подоцитопении. Под воздействием АТ-II подоцит продуцирует ряд провоспалительных цитокинов, участвуя, таким образом, в местной воспалительной реакции.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    25326
    Prefix
    В экспериментальных исследованиях на модели ДН у крыс со стрептозотоцин-индуцированным СД (модель СД 1-го типа) было показано, что подавление РААС с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангитензина (БРА) оказывало защитное действие на подоциты, восстанавливая нормальную экспрессию нефрина, предупреждая потерю подоцитов
    Exact
    [50, 51]
    Suffix
    . Подобные данные были получены и в клинических условиях – терапия ИАПФ больных с СД 2-го типа тормозила снижение экспрессии нефрина в подоцитах [25] и уменьшала выраженность подоцитурии [29]. Молекулярные механизмы АТ-II индуцированной супрессии нефрина, приводящие к потере подоцитов, до конца не расшифрованы.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    25480
    Prefix
    подавление РААС с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангитензина (БРА) оказывало защитное действие на подоциты, восстанавливая нормальную экспрессию нефрина, предупреждая потерю подоцитов [50, 51]. Подобные данные были получены и в клинических условиях – терапия ИАПФ больных с СД 2-го типа тормозила снижение экспрессии нефрина в подоцитах
    Exact
    [25]
    Suffix
    и уменьшала выраженность подоцитурии [29]. Молекулярные механизмы АТ-II индуцированной супрессии нефрина, приводящие к потере подоцитов, до конца не расшифрованы. Обсуждается роль процессов трансактивации рецептора эпидермального фактора роста с помощью АТ1- и АТ2-рецепторов подоцитов с вовлечением через эти сигнальные пути митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) [52].
    (check this in PDF content)

  45. Start
    25522
    Prefix
    фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангитензина (БРА) оказывало защитное действие на подоциты, восстанавливая нормальную экспрессию нефрина, предупреждая потерю подоцитов [50, 51]. Подобные данные были получены и в клинических условиях – терапия ИАПФ больных с СД 2-го типа тормозила снижение экспрессии нефрина в подоцитах [25] и уменьшала выраженность подоцитурии
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Молекулярные механизмы АТ-II индуцированной супрессии нефрина, приводящие к потере подоцитов, до конца не расшифрованы. Обсуждается роль процессов трансактивации рецептора эпидермального фактора роста с помощью АТ1- и АТ2-рецепторов подоцитов с вовлечением через эти сигнальные пути митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) [52].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    25864
    Prefix
    Обсуждается роль процессов трансактивации рецептора эпидермального фактора роста с помощью АТ1- и АТ2-рецепторов подоцитов с вовлечением через эти сигнальные пути митоген-активированной протеинкиназы (МАРК)
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Избирательной проницаемости гломерулярного фильтра способствует отрицательный заряд его структурных компонентов, в том числе подоцитов. Снижение продукции протеогликанов приводит к утрате зарядоселективности фильтрационного барьера и развитию ПУ (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  47. Start
    26354
    Prefix
    Исследования с использованием клеточной культуры подоцитов человека продемонстрировали значительное снижение в подоцитах после экспозиции с АТ-II отрицательно заряженного протеогликана агрина
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Эти результаты могут отчасти объяснять антипротеинурический эффект ИАПФ и БРА при ДН. АТ-II, связываясь с АТ1-рецепторами на подоцитах, индуцирует синтез ими VEGF медиатора, играющего важную роль в формировании сосудистых осложнений при СД, в том числе, в механизмах повышенной гломерулярной проницаемости у пациентов с ДН [54].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    26693
    Prefix
    АТ-II, связываясь с АТ1-рецепторами на подоцитах, индуцирует синтез ими VEGF медиатора, играющего важную роль в формировании сосудистых осложнений при СД, в том числе, в механизмах повышенной гломерулярной проницаемости у пациентов с ДН
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Через экспрессируемые подоцитами АТ2-рецепторы осуществляется стимуляция синтеза в подоцитах индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α), регулирующего синтез VEGF. АТ-II через активацию НАДФ-Н оксидазы способствует образованию свободных окисленных радикалов (СОР) [55], которые инициируют при ДН целый ряд патологических процессов в подоцитах (см. таблицу), приводящих в конечном и
    (check this in PDF content)

  49. Start
    26974
    Prefix
    Через экспрессируемые подоцитами АТ2-рецепторы осуществляется стимуляция синтеза в подоцитах индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α), регулирующего синтез VEGF. АТ-II через активацию НАДФ-Н оксидазы способствует образованию свободных окисленных радикалов (СОР)
    Exact
    [55]
    Suffix
    , которые инициируют при ДН целый ряд патологических процессов в подоцитах (см. таблицу), приводящих в конечном итоге к их потере [56]. Трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1). TGF-β1 играет важную роль в патогенезе ДН (см. таблицу, рисунок).
    (check this in PDF content)

  50. Start
    27108
    Prefix
    АТ-II через активацию НАДФ-Н оксидазы способствует образованию свободных окисленных радикалов (СОР) [55], которые инициируют при ДН целый ряд патологических процессов в подоцитах (см. таблицу), приводящих в конечном итоге к их потере
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1). TGF-β1 играет важную роль в патогенезе ДН (см. таблицу, рисунок). С помощью метода микропункций было подтверждено увеличение содержания этого профиброгенного цитокина в ткани почек крыс со стрептозотоциновым СД.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    27525
    Prefix
    С помощью метода микропункций было подтверждено увеличение содержания этого профиброгенного цитокина в ткани почек крыс со стрептозотоциновым СД. Гипергликемия, АТ-II, конечные продукты гликирования (КПГ), компоненты ПУ (преимущественно альбумин) активируют синтез подоцитами TGF-β1
    Exact
    [14, 57, 58]
    Suffix
    . Значительное повышение TGF-β1 в подоцитах индуцирует процессы их апоптоза, что способствует развитию подоцитурии и подоцитопении. TGF-β1 регулирует процессы апопотоза через Smad-сигнальные пути.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    28264
    Prefix
    экспрессируются на поверхности подоцитов при СД, происходит активация клеточного трансдуктора Smad3, который транслоцируется в ядро подоцита и стимулирует ряд проапоптотических сигнальных молекул. Кроме того, TGF-β1 через Smad3 активирует Smad7 сигнальный путь, который, в свою очередь, ингибирует NF-B, кодирующий синтез отдельных факторов клеточной выживаемости
    Exact
    [13, 14, 57–59]
    Suffix
    . Наконец, TGF-β1 активирует МАРК-р38, через которую запускаются ряд проапоптотических факторов. В итоге активируются каспазы, разрушающие ядерный материал подоцитов с последующей клеточной гибелью.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    28767
    Prefix
    TGF-β1 является ключевым медиатором ЭМТ, поскольку индуцирует все характерные для нее процессы, включая разрушение десмосом, клеточно-матриксное ремоделирование, образование стрессовых волокон (ремоделирование F-актина), активацию факторов прогениторных клеток
    Exact
    [57, 59]
    Suffix
    . В ряде исследований была показана важная роль TGF-β1 как профиброгенного цитокина и индуктора ЭМТ при целом ряде заболеваний почек, в том числе ДН [34]. В работе Li и соавт. продемонстрировано изменение фенотипа подоцитов под воздействием TGF-β1, характеризующееся снижением экспрессии ими основных белков щелевидной диафрагмы, увеличением экспрессии матриксных белков (к
    (check this in PDF content)

  54. Start
    28930
    Prefix
    индуцирует все характерные для нее процессы, включая разрушение десмосом, клеточно-матриксное ремоделирование, образование стрессовых волокон (ремоделирование F-актина), активацию факторов прогениторных клеток [57, 59]. В ряде исследований была показана важная роль TGF-β1 как профиброгенного цитокина и индуктора ЭМТ при целом ряде заболеваний почек, в том числе ДН
    Exact
    [34]
    Suffix
    . В работе Li и соавт. продемонстрировано изменение фенотипа подоцитов под воздействием TGF-β1, характеризующееся снижением экспрессии ими основных белков щелевидной диафрагмы, увеличением экспрессии матриксных белков (коллагена, фибронектина), матриксной металлопротеиназы 9, что сопровождалось ростом альбуминурии [60].
    (check this in PDF content)

  55. Start
    29279
    Prefix
    В работе Li и соавт. продемонстрировано изменение фенотипа подоцитов под воздействием TGF-β1, характеризующееся снижением экспрессии ими основных белков щелевидной диафрагмы, увеличением экспрессии матриксных белков (коллагена, фибронектина), матриксной металлопротеиназы 9, что сопровождалось ростом альбуминурии
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Yamaguchi, используя биоптаты почек и образцы мочи у больных с СД 2-го типа, обнаружил, что уровень FSP1 (маркера фибробластов) в подоцитах коррелировал с макроальбуминурией, отщеплением подоцитов от ГБМ и более выраженными склеротическими изменениями в клубочках [61].
    (check this in PDF content)

  56. Start
    29562
    Prefix
    Yamaguchi, используя биоптаты почек и образцы мочи у больных с СД 2-го типа, обнаружил, что уровень FSP1 (маркера фибробластов) в подоцитах коррелировал с макроальбуминурией, отщеплением подоцитов от ГБМ и более выраженными склеротическими изменениями в клубочках
    Exact
    [61]
    Suffix
    . TGF-β1 стимулирует экспрессию подоцитами α3(IV) коллагена, способствуя утолщению ГБМ и развитию гломерулосклероза. Этот цитокин также стимулирует экспрессию в подоцитах VEGF, который, аутокринно увеличивая свою активность, оказывает повреждающее действие в почках [13].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    29842
    Prefix
    TGF-β1 стимулирует экспрессию подоцитами α3(IV) коллагена, способствуя утолщению ГБМ и развитию гломерулосклероза. Этот цитокин также стимулирует экспрессию в подоцитах VEGF, который, аутокринно увеличивая свою активность, оказывает повреждающее действие в почках
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) VEGF хорошо известен как фактор выживаемости эндотелиальных клеток и основной регулятор ангиогенеза. В последние годы ему придается большое значение в развитии сосудистых осложнений СД, в том числе ДН [62].
    (check this in PDF content)

  58. Start
    30101
    Prefix
    Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) VEGF хорошо известен как фактор выживаемости эндотелиальных клеток и основной регулятор ангиогенеза. В последние годы ему придается большое значение в развитии сосудистых осложнений СД, в том числе ДН
    Exact
    [62]
    Suffix
    . В эксперименте на животных моделях ДН при СД 1-го и 2-го типов была показана четкая взаимосвязь повышенной экспрессии VEGF в почках с развитием ПУ, в то время как нейтрализация VEGF путем введения антител к этому фактору снижала экскрецию альбумина с мочой [13].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    30394
    Prefix
    В эксперименте на животных моделях ДН при СД 1-го и 2-го типов была показана четкая взаимосвязь повышенной экспрессии VEGF в почках с развитием ПУ, в то время как нейтрализация VEGF путем введения антител к этому фактору снижала экскрецию альбумина с мочой
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Эти данные свидетельствует об участии VEGF в механизмах повышения проницаемости гломерулярного фильтра. Наиболее выраженная экспрессия этого фактора при ДН наблюдалась именно в подоцитах [13].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    30593
    Prefix
    взаимосвязь повышенной экспрессии VEGF в почках с развитием ПУ, в то время как нейтрализация VEGF путем введения антител к этому фактору снижала экскрецию альбумина с мочой [13]. Эти данные свидетельствует об участии VEGF в механизмах повышения проницаемости гломерулярного фильтра. Наиболее выраженная экспрессия этого фактора при ДН наблюдалась именно в подоцитах
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Она выявлялась уже на ранних стадиях поражения почек и значимо снижалась в очагах гломерулосклероза, что, по-видимому, связано с развитием подоцитопении [13]. У экспериментальных животных и у больных с ДН также была выявлена повышенная экскреция VEGF с мочой [63, 64].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    30755
    Prefix
    Наиболее выраженная экспрессия этого фактора при ДН наблюдалась именно в подоцитах [13]. Она выявлялась уже на ранних стадиях поражения почек и значимо снижалась в очагах гломерулосклероза, что, по-видимому, связано с развитием подоцитопении
    Exact
    [13]
    Suffix
    . У экспериментальных животных и у больных с ДН также была выявлена повышенная экскреция VEGF с мочой [63, 64]. In vitro и in vivo было показано, что синтез VEGF в подоцитах активируют высокие концентрации глюкозы, АТ-II (через АТ1- и АТ2-рецепторы), TGF-β1, HIF-1α (через АТ-II и АТ2-рецепторы), конечные продукты гликирования, свободные окисленные радикалы [13].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    30861
    Prefix
    Она выявлялась уже на ранних стадиях поражения почек и значимо снижалась в очагах гломерулосклероза, что, по-видимому, связано с развитием подоцитопении [13]. У экспериментальных животных и у больных с ДН также была выявлена повышенная экскреция VEGF с мочой
    Exact
    [63, 64]
    Suffix
    . In vitro и in vivo было показано, что синтез VEGF в подоцитах активируют высокие концентрации глюкозы, АТ-II (через АТ1- и АТ2-рецепторы), TGF-β1, HIF-1α (через АТ-II и АТ2-рецепторы), конечные продукты гликирования, свободные окисленные радикалы [13].
    (check this in PDF content)

  63. Start
    31136
    Prefix
    In vitro и in vivo было показано, что синтез VEGF в подоцитах активируют высокие концентрации глюкозы, АТ-II (через АТ1- и АТ2-рецепторы), TGF-β1, HIF-1α (через АТ-II и АТ2-рецепторы), конечные продукты гликирования, свободные окисленные радикалы
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В физиологических условиях синтезируемый в подоцитах VEGF, соединяясь со своими рецепторами VEGFR2, вызывает аутокринную активацию сигнальных путей собственной выживаемости. Кроме того, VEGFR2 образует связь с нефрином и актином, а VEGF, соединяясь с комплексом VEGFR2-нефрин-актин, активирует его и регулирует таким образом размеры и форму подоцитов [13, 62].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    31522
    Prefix
    Кроме того, VEGFR2 образует связь с нефрином и актином, а VEGF, соединяясь с комплексом VEGFR2-нефрин-актин, активирует его и регулирует таким образом размеры и форму подоцитов
    Exact
    [13, 62]
    Suffix
    . Нефрин, кроме своей роли как основной структурно-функциональной единицы щелевой диафрагмы, оказывает антиапоптотический эффект и действует как аутокринный фактор выживаемости подоцита. В эксперименте установлено, что антиапоптотическое действие нефрина связано с его фосфорилированием под влиянием VEGF [62, 65].
    (check this in PDF content)

  65. Start
    31850
    Prefix
    Нефрин, кроме своей роли как основной структурно-функциональной единицы щелевой диафрагмы, оказывает антиапоптотический эффект и действует как аутокринный фактор выживаемости подоцита. В эксперименте установлено, что антиапоптотическое действие нефрина связано с его фосфорилированием под влиянием VEGF
    Exact
    [62, 65]
    Suffix
    . Фосфорилирование цитоплазматического домена нефрина с помощью VEGF обеспечивает, в свою очередь, фосфорилирование протективных антиапоптотических молекул (обсуждается активация протеина Bcl-2) и повышение жизнеспособности подоцитов.
    (check this in PDF content)

  66. Start
    32307
    Prefix
    Напротив, уменьшение фосфорилирования нефрина способствует его связыванию с b-аррестином-2, эндоцитозу сформированного комплекса, ослаблению сигнала и созданию условий для апоптоза подоцитов
    Exact
    [66]
    Suffix
    . При СД нарушается ауторегуляция VEGFсигнальных путей. Так, VEGF ингибирует образование нефрина в подоцитах, способствуя, таким образом, нарушению функции ножковых отростков (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  67. Start
    32570
    Prefix
    При СД нарушается ауторегуляция VEGFсигнальных путей. Так, VEGF ингибирует образование нефрина в подоцитах, способствуя, таким образом, нарушению функции ножковых отростков (см. таблицу). А снижение VEGF ослабляет выживаемость подоцитов
    Exact
    [62]
    Suffix
    , ускоряя развитие подоцитопении. Сегодня получены данные, свидетельствующие о том, что VEGF стимулирует продукцию подоцитами α3 цепи коллагена IV типа, эффект этот реализуется через VEGFR1-сигнальные пути [13].
    (check this in PDF content)

  68. Start
    32797
    Prefix
    А снижение VEGF ослабляет выживаемость подоцитов [62], ускоряя развитие подоцитопении. Сегодня получены данные, свидетельствующие о том, что VEGF стимулирует продукцию подоцитами α3 цепи коллагена IV типа, эффект этот реализуется через VEGFR1-сигнальные пути
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Продукция подоцитами коллагена способствует утолщению ГБМ и нарушению ее проницаемости, а также формированию очагов гломерулосклероза. Полагают также, что синтез подоцитами коллагена IV типа медиируют TGF-β1 и фактор роста соединительной ткани (CTGF), образование которых, в свою очередь, активирует VEGF [62].
    (check this in PDF content)

  69. Start
    33161
    Prefix
    Продукция подоцитами коллагена способствует утолщению ГБМ и нарушению ее проницаемости, а также формированию очагов гломерулосклероза. Полагают также, что синтез подоцитами коллагена IV типа медиируют TGF-β1 и фактор роста соединительной ткани (CTGF), образование которых, в свою очередь, активирует VEGF
    Exact
    [62]
    Suffix
    . В подтверждение существования такого механизма добавление к культуре мышиных подоцитов специфического ингибитора рецептора VEGF приводило к снижению на 50% TGF-β1-индуцированной продукции подоцитами α3-коллагена (IV) [13].
    (check this in PDF content)

  70. Start
    33396
    Prefix
    В подтверждение существования такого механизма добавление к культуре мышиных подоцитов специфического ингибитора рецептора VEGF приводило к снижению на 50% TGF-β1-индуцированной продукции подоцитами α3-коллагена (IV)
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Свободные окисленные радикалы. Гипергликемия, активация РААС инициируют оксидативный стресс и образование свободных окисленных радикалов (СОР) – О2–, Н2О2, NO, ONOO– [11]. Свободные радикалы – очень активные окислители, играющие важную роль в процессах клеточного метаболизма в физиологических условиях, а при образовании в избыточных концентрациях, в частности
    (check this in PDF content)

  71. Start
    33577
    Prefix
    такого механизма добавление к культуре мышиных подоцитов специфического ингибитора рецептора VEGF приводило к снижению на 50% TGF-β1-индуцированной продукции подоцитами α3-коллагена (IV) [13]. Свободные окисленные радикалы. Гипергликемия, активация РААС инициируют оксидативный стресс и образование свободных окисленных радикалов (СОР) – О2–, Н2О2, NO, ONOO–
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Свободные радикалы – очень активные окислители, играющие важную роль в процессах клеточного метаболизма в физиологических условиях, а при образовании в избыточных концентрациях, в частности при сахарном диабете, они дезорганизуют структуру клеток и, в конечном итоге, приводят к их гибели (см. таблицу).
    (check this in PDF content)

  72. Start
    34264
    Prefix
    В эксперименте на мышиных моделях ДН была продемонстрирована индукция в подоцитах под воздействием CОР процессов полимеризации актиновых волокон c последующим повреждением цитоскелета и слиянием ножковых отростков, активация механизмов отщепления подоцитов от БМК (воздействуя на α3ß1-интегрины) и их апоптоза
    Exact
    [11, 13]
    Suffix
    . Установлено, что образование СОР в подоцитах происходит при участии НАДФ-Н оксидазы. Так, у мышей со стрептозотоциновым СД выявлялись высокая экспрессия в ткани почки НАДФН-оксидазы и интенсивная почечная продукция СОР [11].
    (check this in PDF content)

  73. Start
    34508
    Prefix
    Установлено, что образование СОР в подоцитах происходит при участии НАДФ-Н оксидазы. Так, у мышей со стрептозотоциновым СД выявлялись высокая экспрессия в ткани почки НАДФН-оксидазы и интенсивная почечная продукция СОР
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В то же время, ингибирование активности НАДФ-Н-оксидазы с помощью апоцинина у мышей со стрептозотоциновым СД приводило к уменьшению признаков повреждения подоцитов и снижению альбуминурии [11].
    (check this in PDF content)

  74. Start
    34721
    Prefix
    В то же время, ингибирование активности НАДФ-Н-оксидазы с помощью апоцинина у мышей со стрептозотоциновым СД приводило к уменьшению признаков повреждения подоцитов и снижению альбуминурии
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В эксперименте на мышиной модели ДН при СД 1-го типа были продемонстрированы защитные свойства антиоксиданта супероксиддисмутазы, проявлявшиеся уменьшением образования СОР, восстановлением экспрессии подоцитами α3-интегринов, снижением альбуминурии [13].
    (check this in PDF content)

  75. Start
    34995
    Prefix
    В эксперименте на мышиной модели ДН при СД 1-го типа были продемонстрированы защитные свойства антиоксиданта супероксиддисмутазы, проявлявшиеся уменьшением образования СОР, восстановлением экспрессии подоцитами α3-интегринов, снижением альбуминурии
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Конечные продукты гликирования Конечные продукты гликирования (КПГ), образующиеся при неферментативной гликации и окислении белков, являются биомаркерами метаболического стресса. Накапливаясь в сосудах и различных структурах почек (мезангии, эндотелии, ГБМ, подоцитах), они оказывают токсическое действие, способствующие формированию ДН.
    (check this in PDF content)

  76. Start
    35925
    Prefix
    Так, in vitro в культуре подоцитов было продемонстрировано снижение экспрессии нефрина под воздействием гликированного альбумина, который проявлял свои эффекты при соединении с рецепторами КПГ. Это было подтверждено у экспериментальных животных и у пациентов с СД
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Установлено, что АТ-II через АТ2-рецепторы активирует экспрессию подоцитами рецепторов КПГ [11]. Эти сигнальные пути могут представлять интерес как потенциальный объект воздействия препаратов, блокирующих РААС, и с точки зрения новых аспектов нефропротекции при СД – уменьшение токсических эффектов КПГ.
    (check this in PDF content)

  77. Start
    36029
    Prefix
    , in vitro в культуре подоцитов было продемонстрировано снижение экспрессии нефрина под воздействием гликированного альбумина, который проявлял свои эффекты при соединении с рецепторами КПГ. Это было подтверждено у экспериментальных животных и у пациентов с СД [11]. Установлено, что АТ-II через АТ2-рецепторы активирует экспрессию подоцитами рецепторов КПГ
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Эти сигнальные пути могут представлять интерес как потенциальный объект воздействия препаратов, блокирующих РААС, и с точки зрения новых аспектов нефропротекции при СД – уменьшение токсических эффектов КПГ.
    (check this in PDF content)

  78. Start
    36385
    Prefix
    Эти сигнальные пути могут представлять интерес как потенциальный объект воздействия препаратов, блокирующих РААС, и с точки зрения новых аспектов нефропротекции при СД – уменьшение токсических эффектов КПГ. Повреждающее действие на подоциты КПГ реализуют также путем активации апоптоза через повышение синтеза ингибитора клеточного цикла р27
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В эксперименте у крыс линии Zuсker c ожирением и СД 2-го типа убедительно показано, что ингибиторы КПГ (KIOM-79, ALT-711, LR-90) тормозили прогрессирование ДН, в том числе путем подавления апоптоза [11].
    (check this in PDF content)

  79. Start
    36603
    Prefix
    В эксперименте у крыс линии Zuсker c ожирением и СД 2-го типа убедительно показано, что ингибиторы КПГ (KIOM-79, ALT-711, LR-90) тормозили прогрессирование ДН, в том числе путем подавления апоптоза
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Это направление терапевтического воздействия при СД представляется перспективным и нуждается в дальнейшем исследовании. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARγ) Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR) – группа ядерных рецепторов, функционирующих в качестве фактора транскрипции.
    (check this in PDF content)

  80. Start
    37383
    Prefix
    В частности, розиглитазон (агонист PPARγ) корригирует инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, гипергликемию. В ряде клинических исследований было продемонстрировано, что агонисты PPARγ снижают альбуминурию у пациентов с ДН
    Exact
    [67, 68]
    Suffix
    . Сегодня получены данные, объясняющие подобный эффект агонистов PPARγ , в том числе путем воздействия на подоциты. Так было показано, что препараты этой группы усиливают экспрессию подоцитами нефрина [69], обсуждается возможность прямого взаимодействия PPARγ, как транскрипционного фактора, с промотором гена нефрина.
    (check this in PDF content)

  81. Start
    37604
    Prefix
    Сегодня получены данные, объясняющие подобный эффект агонистов PPARγ , в том числе путем воздействия на подоциты. Так было показано, что препараты этой группы усиливают экспрессию подоцитами нефрина
    Exact
    [69]
    Suffix
    , обсуждается возможность прямого взаимодействия PPARγ, как транскрипционного фактора, с промотором гена нефрина. Подоциты являются инсулин-чувствительными клетками и способны переносить глюкозу с помощью GLUT1транспортёра.
    (check this in PDF content)

  82. Start
    37962
    Prefix
    Подоциты являются инсулин-чувствительными клетками и способны переносить глюкозу с помощью GLUT1транспортёра. Показано, что этот процесс зависит от продукции нефрина, который необходим для транслокации GLUT1 в подоциты
    Exact
    [70]
    Suffix
    . Помимо влияния на экспрессию нефрина, подтверждена способность агонистов PPARγ тормозить апоптоз подоцитов и оксидативный стресс [71]. Адипонектин Продуцируемый жировой тканью адипонектин является важным пептидным гормоном, регулирующим обмен глюкозы и катаболизм жиров.
    (check this in PDF content)

  83. Start
    38108
    Prefix
    Показано, что этот процесс зависит от продукции нефрина, который необходим для транслокации GLUT1 в подоциты [70]. Помимо влияния на экспрессию нефрина, подтверждена способность агонистов PPARγ тормозить апоптоз подоцитов и оксидативный стресс
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Адипонектин Продуцируемый жировой тканью адипонектин является важным пептидным гормоном, регулирующим обмен глюкозы и катаболизм жиров. Он выполняет защитную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие за счет снижения синтеза ряда провоспалительных цитокинов (TNF-α, MCP-1, PAI-1).
    (check this in PDF content)

  84. Start
    38625
    Prefix
    Он выполняет защитную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие за счет снижения синтеза ряда провоспалительных цитокинов (TNF-α, MCP-1, PAI-1). Недостаток выработки адипонектина имеет важное значение в развитии ряда органных поражений при ожирении, метаболическом синдроме, СД
    Exact
    [72–74]
    Suffix
    . Подоциты экспрессируют два вида рецепторов адипонектина AR1 и AR2, что позволяет рассматривать подоциты в качестве «мишени» воздействия этого гормона. P.G. Cammisotto и соавт. продемонстрировали, что стимуляция рецептора адипонектина в подоцитах приводит к активации аденозинмонофосфат (АМФ)-активированной протеинкиназы, которая контролирует оксидативный стресс и апоптоз
    (check this in PDF content)

  85. Start
    39038
    Prefix
    Cammisotto и соавт. продемонстрировали, что стимуляция рецептора адипонектина в подоцитах приводит к активации аденозинмонофосфат (АМФ)-активированной протеинкиназы, которая контролирует оксидативный стресс и апоптоз клеток
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В эксперименте показано, что у мышей, не способных синтезировать адипонектин, развивается тяжелая ПУ и подоцитарное повреждение, связанное со снижением в подоцитах АМФ-активируемой протеинкиназы, увеличением НАДФ-Н-оксидазы (ключевого фермента образования СОР), снижением белка ZO1 в подоцитах с разрушением их межклеточных контактов.
    (check this in PDF content)

  86. Start
    39677
    Prefix
    При электронной микроскопии ткани почек выявлялось слияние ножек подоцитов. В то же время, введение этим мышам рекомбинантного адипонектина сопровождалось восстановлением активности АМФ-активируемой протеинкиназы, снижением НАДФ-Н-оксидазы и уменьшением альбуминурии
    Exact
    [18, 75]
    Suffix
    . Lee и cоавт. продемонстрировали, что применение БРА у экспериментальных животных с СД 2-го типа сопровождалось уменьшением инсулинорезистентности, увеличением в жировой ткани числа малых дифференцированных адипоцитов – продуцентов адипонектина, а также ростом сывороточного уровня адипонектина и снижением провоспалительных цитокинов [76, 77].
    (check this in PDF content)

  87. Start
    40049
    Prefix
    Lee и cоавт. продемонстрировали, что применение БРА у экспериментальных животных с СД 2-го типа сопровождалось уменьшением инсулинорезистентности, увеличением в жировой ткани числа малых дифференцированных адипоцитов – продуцентов адипонектина, а также ростом сывороточного уровня адипонектина и снижением провоспалительных цитокинов
    Exact
    [76, 77]
    Suffix
    . Данные результаты характеризуют еще одну сторону протективного действия препаратов, блокирующих РАСС, и расширяют область их применения. Микро-РНК Микро-РНК – класс некодирующих одноцепочечных РНК, которые присоединяются к длинным молекулам РНК и не дают им транслироваться в белки, регулируя, таким образом, биологические функции организма.
    (check this in PDF content)

  88. Start
    41105
    Prefix
    Так, в эксперименте на моделях трансгенных мышей было продемонстрировано, что подавление в подоцитах активности микро-РНК приводило к развитию тяжелой протеинурии, сопровождающейся структурными изменениями щелевидной диафрагмы, снижением экспрессии в подоцитах нефрина и подоцина, слиянием ножковых отростков подоцитов, изменениями цитоскелета
    Exact
    [78, 79]
    Suffix
    . М. Каtо и соавт. показали, что уровень микроРНК-192 значительно выше у животных с СД 1-го и 2-го типов по сравнению со здоровыми особями. Повышенный уровень микро-РНК-192 прямо коррелировал с уровнем профиброгенного TGF-β1 и коллагена 1α2 [80].
    (check this in PDF content)

  89. Start
    41360
    Prefix
    Каtо и соавт. показали, что уровень микроРНК-192 значительно выше у животных с СД 1-го и 2-го типов по сравнению со здоровыми особями. Повышенный уровень микро-РНК-192 прямо коррелировал с уровнем профиброгенного TGF-β1 и коллагена 1α2
    Exact
    [80]
    Suffix
    . Дальнейшее изучение механизмов регуляции биологических процессов в почке при участии микро-РНК раскрывает возможности их использования в качестве биомаркеров повреждения почек, в том числе при СД.
    (check this in PDF content)