The 90 reference contexts in paper E. Desport ., F. Bridoux ., C. Sirac ., S. Delbes ., S. Bender ., B. Fernandez ., N. Quellard ., C. Lacombe ., JM. Goujon ., D. Lavergne ., J. Abraham ., G. Touchard ., JP Fermand, A. Jaccard ., Э. Диспор ., Ф. Бриду ., К. Сирак ., С. Дельб ., С. Бендер ., Б. Фернандес ., Н. Келлар ., К. Лакомб ., Ж-М. Гужон ., Д. Лаверн ., ДЖ. Абрахам ., Г. Тушар ., Ж. Ферман -П., А. Жаккар . (2014) “AL-амилоидоз // AL-amyloidosis” / spz:neicon:nefr:y:2014:i:4:p:36-50

  1. Start
    6545
    Prefix
    Таким образом, спектр поражений при AL-амилоидозе весьма широк: от малосимптомных локализованных форм, когда необходима только местная терапия, до наличия жизнеугрожающих симптомов при системном процессе, когда для продления жизни необходима агрессивная терапия
    Exact
    [1]
    Suffix
    . ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АL-АМИЛОИДОЗА Считается, что AL-амилоидоз встречается в 5–10 раз реже, чем множественная миелома, однако он остается наиболее распространенным типом системного амилоидоза в западных странах.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    11468
    Prefix
    PROGNOSIS: Survival in AL amyloidosis depends on the spectrum of organ involvement (amyloid heart disease being the main prognosis factor), the severity of individual organs involved and haematological response to treatment. Key words: AL amyloidosis, «Primary» amyloidosis. благодаря лучшему лечению хронических воспалительных заболеваний
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Среди пациентов с AL-амилоидозом преобладают мужчины. Средний возраст заболевших на момент установления диагноза составляет 65 лет. Доля больных моложе 50 лет – менее 10%. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Системный AL-амилоидоз При AL-амилоидозе в патологический процесс могут быть вовлечены все органы, кроме центральной нервной системы.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    12217
    Prefix
    Вовлеченность органа в патологический процесс при AL-амилоидозе в настоящее время определяется согласно критериям, которые были представлены в 2010 году Международным обществом по изучению амилоидоза в Риме (табл. 1)
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    . Почки вовлекаются в патологический процесс наиболее часто. На момент постановки диагноза клинические признаки поражения имеются у 2/3 пациентов. Если они отсутствуют изначально, то в течение всего времени наблюдения вероятность их развития крайне мала.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    12763
    Prefix
    Клиническим проявлением является выраженная протеинурия (преимущественно альбуминурия с наличием в моче моноклональных легких цепей Ig в большинстве случаев) с развитием нефротического синдрома и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в 20–45% случаев
    Exact
    [6–8]
    Suffix
    . В отличие от болезни отложения легких цепей (болезнь Randall) гематурия и артериальная гипертензия встречаются редко. Принято считать, что для амилоидной нефропатии характерно увеличение размеров почек, однако эти данные не нашли подтверждения при выполнении ультразвукового исследования [8].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    13071
    Prefix
    В отличие от болезни отложения легких цепей (болезнь Randall) гематурия и артериальная гипертензия встречаются редко. Принято считать, что для амилоидной нефропатии характерно увеличение размеров почек, однако эти данные не нашли подтверждения при выполнении ультразвукового исследования
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Диагностика амилоидоза почек основана на выявлении амилоида в биоптате и/или суточной протеинурии ≥ 0,5 г/ сут, преимущественно альбуминурии, в сочетании с амилоидом в биоптатах других тканей (при невозможности выполнении нефробиопсии) [3,4].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    13315
    Prefix
    Диагностика амилоидоза почек основана на выявлении амилоида в биоптате и/или суточной протеинурии ≥ 0,5 г/ сут, преимущественно альбуминурии, в сочетании с амилоидом в биоптатах других тканей (при невозможности выполнении нефробиопсии)
    Exact
    [3,4]
    Suffix
    . Поражение сердца отмечают у 90% пациентов. У 50% из них диастолическая сердечная недостаточность имеется уже на момент установления диагноза [9]. Наличие амилоидоза сердца является главным прогностическим критерием заболевания, поскольку 75% летальных исходов связаны с прогрессированием сердечной недостаточности или нарушениями ритма [10, 11].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    13470
    Prefix
    Диагностика амилоидоза почек основана на выявлении амилоида в биоптате и/или суточной протеинурии ≥ 0,5 г/ сут, преимущественно альбуминурии, в сочетании с амилоидом в биоптатах других тканей (при невозможности выполнении нефробиопсии) [3,4]. Поражение сердца отмечают у 90% пациентов. У 50% из них диастолическая сердечная недостаточность имеется уже на момент установления диагноза
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Наличие амилоидоза сердца является главным прогностическим критерием заболевания, поскольку 75% летальных исходов связаны с прогрессированием сердечной недостаточности или нарушениями ритма [10, 11].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    13675
    Prefix
    Наличие амилоидоза сердца является главным прогностическим критерием заболевания, поскольку 75% летальных исходов связаны с прогрессированием сердечной недостаточности или нарушениями ритма
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . В результате отложения амилоида происходит утолщение стенок предсердий и желудочков, что ведет к развитию рестриктивной кардиомиопатии, которая обуславливает развитие общей слабости, одышки, появление отеков нижних конечностей.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    14211
    Prefix
    Отложение амилоида в сердечной мышце может также вызывать нарушения проводимости, желудочковые или наджелудочковые аритмии. Иногда при поражении коронарных артерий заболевание может манифестировать проявлениями ишемической болезни сердца или острым инфарктом миокарда
    Exact
    [10–12]
    Suffix
    . У 20% пациентов с AL-амилоидозом в патологический процесс вовлечены периферические нервы. Клиническая картина представлена болезненной, медленно прогрессирующей сенсомоторной периферической полинейропатией, схожей с диабетиТаблица 1 Обновленные критерии вовлеченности органа в патологический процесс при AL-амилоидозе Вовлеченный органКритерии ПочкиПротеинурия ≥ 0,5 г/сут, преимущественно
    (check this in PDF content)

  10. Start
    15711
    Prefix
    при наличии симптомов ЛегкиеБиопсия при наличии симптомов Усиление интерстициального рисунка при рентгенографии Мягкие тканиМакроглоссия, артропатия, перемежающаяся хромота (предположительно сосудистая локализация амилоида), поражения кожи, лимфатических узлов (может быль локализованным), миопатия (по данным биопсии или при наличии псевдогипертрофии), синдром карпального канала Из Gertz et al.
    Exact
    [3,4]
    Suffix
    с разрешения автора. ческой. Также достаточно часто встречается синдром карпального канала. Автономная нейропатия изолированно или в сочетании с периферической нейропатией является особенно тяжелым осложнением, которое манифестирует гастропарезом, диареей или обстипацией, импотенцией, а также тяжелой ортостатической гипотензией.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    17463
    Prefix
    Вовлеченность печени в патологически процесс легко продемонстрировать при выполнении сцинтиграфии с йод-123-меченым сывороточным амилоидом P (123I-SAP), которая в настоящее время доступна не во всех странах. Помочь в диагностике амилоидоза печени может эластография (фиброскан) – неинвазивный метод для оценки выраженности фиброза
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В редких случаях проявлением амилоидоза печени может быть тяжелый холестатический гепатит, который быстро приводит к фатальному исходу при отсутствии эффективного лечения. Поражение селезенки является практически постоянным и обычно протекает бессимптомно.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    18364
    Prefix
    Быстро прогрессирующая дыхательная недостаточность может развиваться при вовлечении в процесс бронхиол и альвеол. Похоже, что наиболее часто это развивается у пациентов с наличием в сыворотке IgM парапротеина
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Изолированные легочные инфильтраты обычно связаны с локальными формами AL-амилоидоза. Описан широкий спектр поражений кожи, который представлен как наличием характерной периорбитальной гематомы, так и различными папулами, узелками, пятнами или, в исключительных случаях, волдырями, локализованными в основном на лице и туловище (см. рис. 1,B).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    19731
    Prefix
    Наконец, AL-амилоидоз связан с риском развития потенциально опасных геморрагических осложнений, обусловленных отложением амилоида в сосудистой стенке, иногда в сочетании с дефицитом факторов свертывания (в основном X фактора, реже V или IX)
    Exact
    [2, 6, 7, 15–17]
    Suffix
    . Локализованный AL-амилоидоз У некоторых больных AL-амилоидоз представляет собой локализованный процесс, связанный с отложением моноклональных LC, близких по своему синтезу к фокальному клону плазматических клеток.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    20253
    Prefix
    Основными органами, вовлеченными в патологический процесс при локализованном AL-амилоидозе, являются мочевой пузырь, мочевыделительные пути, трахеобронхиальное дерево, легкие, гортань, глазное яблоко и кожа
    Exact
    [15, 18, 19]
    Suffix
    (см. рис. 1,G,H). ЭТИОЛОГИЯ AL-амилоидоз развивается в результате внеклеточного отложения фибрилл, образованных моноклональными LC Ig, секретируемых небольшим клоном плазматических клеток.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    20600
    Prefix
    ЭТИОЛОГИЯ AL-амилоидоз развивается в результате внеклеточного отложения фибрилл, образованных моноклональными LC Ig, секретируемых небольшим клоном плазматических клеток. Инфильтрация костного мозга плазматическими клетками составляет в среднем около 7%
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    и наблюдается примерно у 70% пациентов, в то время как прогрессирование до симптоматической миеломы является исключительным. В редких случаях, когда AL-амилоидоз ассоциирован с болезнью Вальденстрема или неходжкинской В-клеточной лимфомой, часто обнаруживается парапротеин IgM [14].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    20914
    Prefix
    костного мозга плазматическими клетками составляет в среднем около 7% [20, 21] и наблюдается примерно у 70% пациентов, в то время как прогрессирование до симптоматической миеломы является исключительным. В редких случаях, когда AL-амилоидоз ассоциирован с болезнью Вальденстрема или неходжкинской В-клеточной лимфомой, часто обнаруживается парапротеин IgM
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Несмотря на небольшую пролиферацию опухолевых плазматических клеток, цитогенетические аномалии наблюдаются практически с той же частотой, что и при множественной миеломе. Так, t (11;14) транслокация встречается чаще, чем при множественной миеломе, что вероятно связано с секрецией избыточного количества свободных легких цепей (FLC) [22].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    21269
    Prefix
    Несмотря на небольшую пролиферацию опухолевых плазматических клеток, цитогенетические аномалии наблюдаются практически с той же частотой, что и при множественной миеломе. Так, t (11;14) транслокация встречается чаще, чем при множественной миеломе, что вероятно связано с секрецией избыточного количества свободных легких цепей (FLC)
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Моноклональный компонент обнаруживается в сыворотке и/или моче при иммунофиксации и/или иммуноэлектрофорезе у 80–90% пациентов. С использованием чувствительных методов, таких как нефелометрическое определение FLC, повышение их концентрации обнаруживают более чем у 90% пациентов с преобладание λ-изотипа [23].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    21600
    Prefix
    Моноклональный компонент обнаруживается в сыворотке и/или моче при иммунофиксации и/или иммуноэлектрофорезе у 80–90% пациентов. С использованием чувствительных методов, таких как нефелометрическое определение FLC, повышение их концентрации обнаруживают более чем у 90% пациентов с преобладание λ-изотипа
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Ключевым событием в развитии AL-амилоидоза является изменение вторичной или третичной структуры аномальных свободных легких цепей, что позволяет получить одну – две различные стабильные конформации.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    22611
    Prefix
    Амилоидные фибриллы образованы кластерами из 2–6 протофиламентов, переплетенных вместе. Во всех случаях кластеры перпендикулярны оси протофиламентов β-складчатого слоя и генерируют материал, который специфически окрашивается конго красным или тиофлавином
    Exact
    [1, 24, 25]
    Suffix
    . Не все LC являются амилоидогенными. Показано, что первичная структура LC, способных образовывать амилоид, включает преимущественно λ-изотип (в 2–4 раза чаще, чем κ) и связана с тропностью V участка свободных легких цепей к различным органам.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    23026
    Prefix
    Показано, что первичная структура LC, способных образовывать амилоид, включает преимущественно λ-изотип (в 2–4 раза чаще, чем κ) и связана с тропностью V участка свободных легких цепей к различным органам. Например, подгруппа VλVI экспрессируется исключительно в амилоидогенных иммуноглобулинах и представляет 41% амилоидогенных λ-цепей
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Экспрессия гена IGVL1-44 в пять раз увеличивает вероятность значимого поражения сердца, [27], тогда как κ, свободные легкие цепи, более часто встречаются при поражении печени [28, 29]. Отложение амилоида в разных органах определяет широту клинических проявлений.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    23121
    Prefix
    Например, подгруппа VλVI экспрессируется исключительно в амилоидогенных иммуноглобулинах и представляет 41% амилоидогенных λ-цепей [26]. Экспрессия гена IGVL1-44 в пять раз увеличивает вероятность значимого поражения сердца,
    Exact
    [27]
    Suffix
    , тогда как κ, свободные легкие цепи, более часто встречаются при поражении печени [28, 29]. Отложение амилоида в разных органах определяет широту клинических проявлений. Считается, что дисфункция органа вызвана механическим эффектом депозитов, как это показано на примере утолщение стенок сердца при его поражении.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    23214
    Prefix
    Например, подгруппа VλVI экспрессируется исключительно в амилоидогенных иммуноглобулинах и представляет 41% амилоидогенных λ-цепей [26]. Экспрессия гена IGVL1-44 в пять раз увеличивает вероятность значимого поражения сердца, [27], тогда как κ, свободные легкие цепи, более часто встречаются при поражении печени
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . Отложение амилоида в разных органах определяет широту клинических проявлений. Считается, что дисфункция органа вызвана механическим эффектом депозитов, как это показано на примере утолщение стенок сердца при его поражении.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    23881
    Prefix
    Так, у пациентов с тяжелым поражением сердца, которые быстро достигали гематологической ремиссии в результате химиотерапии, наблюдалось впечатляющее уменьшение симптомов. Это сопровождалось быстрым снижением уровня NТ-proBNP – чувствительного маркера поражения сердца
    Exact
    [30]
    Suffix
    , в то время как сердечные депозиты оставались неизменными при эхокардиографии. Амилоидные легкие цепи, выделенные у пациентов с амилоидной кардиомиопатией, вызывают оксидативный стресс, клеточную дисфункцию и апоптоз в изолированных кардиомиоцитах через активацию р38 митоген активируемую протеинкиназу (МАРК) [31, 32].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    24219
    Prefix
    Амилоидные легкие цепи, выделенные у пациентов с амилоидной кардиомиопатией, вызывают оксидативный стресс, клеточную дисфункцию и апоптоз в изолированных кардиомиоцитах через активацию р38 митоген активируемую протеинкиназу (МАРК)
    Exact
    [31, 32]
    Suffix
    . ДИАГНОСТИКА Диагностика AL-амилоидоза Диагностика амилоидоза основана на данных морфологического исследования – наличия при световой микроскопии конго-рот позитивных внеклеточных масс, которые при микроскопии в поляризованном свете дают яблочно-зеленое свечение.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    24734
    Prefix
    Окрашивание конго красным может быть ложноотрицательным при толщине срезов менее 5 мкм. Всякий раз, когда это возможно, на начальном этапе следует выполнять неинвазивную биопсию подкожной жировой клетчатки
    Exact
    [33, 34]
    Suffix
    или малых слюнных желез [35]. В случае отсутствия отложения амилоида при этих биопсиях, а также при невозможности провести его типирование, следует рассматривать возможность выполнения биопсии пораженного органа (почек, печени, органов желудочно-кишечного тракта, эндомиокарда).
    (check this in PDF content)

  26. Start
    24770
    Prefix
    Окрашивание конго красным может быть ложноотрицательным при толщине срезов менее 5 мкм. Всякий раз, когда это возможно, на начальном этапе следует выполнять неинвазивную биопсию подкожной жировой клетчатки [33, 34] или малых слюнных желез
    Exact
    [35]
    Suffix
    . В случае отсутствия отложения амилоида при этих биопсиях, а также при невозможности провести его типирование, следует рассматривать возможность выполнения биопсии пораженного органа (почек, печени, органов желудочно-кишечного тракта, эндомиокарда).
    (check this in PDF content)

  27. Start
    25240
    Prefix
    а также при невозможности провести его типирование, следует рассматривать возможность выполнения биопсии пораженного органа (почек, печени, органов желудочно-кишечного тракта, эндомиокарда). Когда нефробиопсия проводится у пациента с вовлечением в патологический процесс почек, то отложение легких цепей амилоида обнаруживается более чем в 80% случаев
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Депозиты преобладают в мезангии и вдоль гломерулярной базальной мембраны, а также часто встречаются в Рис. 1, A-F. Системный AL-амилоидоз. A – макроглоссия с отпечатками зубов по его краям; B – билатеральная периорбитальная пурпура; C – псевдоатлетическая внешность, вторичная по отношению к диффузной инфильтрации мышечной ткани амилоидом; D – гепатомегалия; E – диффу
    (check this in PDF content)

  28. Start
    27002
    Prefix
    Гломерулярные депозиты амилоида, окрашенные анти-λ антителами, меченными золотом (G), но не анти-κ (H). интерстиции и сосудах, однако в этих случаях они редко бывают изолированными (рис. 2, A–E). При электронной микроскопии возможно подтвердить отложение амилоида, который представляет собой хаотически расположенные фибриллы от 7 до 10 нм в диаметре
    Exact
    [37–39]
    Suffix
    (см. рис. 2,F). Сохранение позитивного окрашивания конго красным после обработки препаратов перманганатом калия позволяет предположить наличие AL-амилоидоза, но не служит его доказательством.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    27435
    Prefix
    Кроме того, наличие в сыворотке парапротеина также не является достаточным для установления диагноза, так как среди пациентов старше 50 лет часто встречаются моноклональные гаммапатии неопределенного значения
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Во всех случаях, когда это возможно, должны быть предприняты все усилия для определения состава амилоида. Типирование проводится во время выполнения иммуногистохимического исследования на парафинных срезах или при иммунофлюоресценции на замороженных срезах, и определяется наличием положительной реакции с анти-λ или анти-κ антителами (см. рис. 2,С–Е).
    (check this in PDF content)

  30. Start
    28038
    Prefix
    Иммунофлюоресценция является более чувствительной как для диагностики AL-амилоидоза, так и для его типирования по сравнении с иммуногистохимией (от 65 до 85% по сравнению с 38 до 87% соответственно)
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Однако из-за локального протеолиза LC в амилоиде частично или полностью утрачивают домен, распознаваемый большинством коммерческих антител. Таким образом, компетентная иммуногистохимическая диагностика AL-амилоидоза требует выявления большого числа антител к λ и κ легким цепям, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью [37, 38].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    28392
    Prefix
    Таким образом, компетентная иммуногистохимическая диагностика AL-амилоидоза требует выявления большого числа антител к λ и κ легким цепям, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью
    Exact
    [37, 38]
    Suffix
    . В специализированных центрах для идентификации амилоида может быть использована иммуноэлектронная микроскопия (см. рис. 2,G,H) или масс-спектрометрический протеомный анализ депозитов после лазерной диссекции парафиновых образцов.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    28944
    Prefix
    Этот новый метод благодаря высокой чувствительности и специфичности позволяет в большинстве случаев выполнить типирование амилоида. Хотя в настоящее время он используется только в специализированных центрах, но его появление может уменьшить процент нетипируемого амилоида в ближайшем будущем
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Диагностика амилоидоза сердца Диагностика амилоидоза сердца зависит от совокупности данных электрокардиографии и ультразвукового исследования. ЭКГ-признаки включают в себя снижение вольтажа (QRS <0,5 см) в стандартных отведениях и наличие зубца Q в грудных отведениях, особенно в сочетании с признаками гипертрофии.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    29760
    Prefix
    Толщина межжелудочковой перегородки в диастолу более 15 мм указывает на наличие амилоидоза сердца, медиана выживаемости при котором только 6 мес в отсутствии терапии. Другими прогностическими параметрами также являются величина фракции выброса левого желудочка и дилатация левого предсердия
    Exact
    [6, 7, 10–12]
    Suffix
    . Применение новых методов, а именно цветовой допплеровской эхокардиографии, позволяет выявлять дисфункцию левого желудочка на ранних стадиях [43]. Магнитнорезонансная томография сердца с использованием гадолиния позволяет диагностировать поражение сердца при нормальной толщине межжелудочковой перегородки [44].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    29926
    Prefix
    Другими прогностическими параметрами также являются величина фракции выброса левого желудочка и дилатация левого предсердия [6, 7, 10–12]. Применение новых методов, а именно цветовой допплеровской эхокардиографии, позволяет выявлять дисфункцию левого желудочка на ранних стадиях
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Магнитнорезонансная томография сердца с использованием гадолиния позволяет диагностировать поражение сердца при нормальной толщине межжелудочковой перегородки [44]. Тропонины T и I, предсердный или мозговой натрийуретический пептиды (BNP или NT-proBNP) [30, 45], а в последнее время и высокочувствительный сердечный тропонин T [46, 47] являются как маркерами диастоли
    (check this in PDF content)

  35. Start
    30093
    Prefix
    Применение новых методов, а именно цветовой допплеровской эхокардиографии, позволяет выявлять дисфункцию левого желудочка на ранних стадиях [43]. Магнитнорезонансная томография сердца с использованием гадолиния позволяет диагностировать поражение сердца при нормальной толщине межжелудочковой перегородки
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Тропонины T и I, предсердный или мозговой натрийуретический пептиды (BNP или NT-proBNP) [30, 45], а в последнее время и высокочувствительный сердечный тропонин T [46, 47] являются как маркерами диастолической дисфункции, так и прогностическими факторами при AL-амилоидозе.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    30194
    Prefix
    Магнитнорезонансная томография сердца с использованием гадолиния позволяет диагностировать поражение сердца при нормальной толщине межжелудочковой перегородки [44]. Тропонины T и I, предсердный или мозговой натрийуретический пептиды (BNP или NT-proBNP)
    Exact
    [30, 45]
    Suffix
    , а в последнее время и высокочувствительный сердечный тропонин T [46, 47] являются как маркерами диастолической дисфункции, так и прогностическими факторами при AL-амилоидозе. Недавно была предложена оценка прогноза в зависимости от сывороточной концентрации тропонина T и NT-proBNP.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    30279
    Prefix
    Магнитнорезонансная томография сердца с использованием гадолиния позволяет диагностировать поражение сердца при нормальной толщине межжелудочковой перегородки [44]. Тропонины T и I, предсердный или мозговой натрийуретический пептиды (BNP или NT-proBNP) [30, 45], а в последнее время и высокочувствительный сердечный тропонин T
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    являются как маркерами диастолической дисфункции, так и прогностическими факторами при AL-амилоидозе. Недавно была предложена оценка прогноза в зависимости от сывороточной концентрации тропонина T и NT-proBNP.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    30736
    Prefix
    Выделяют три стадии: нормальный уровень тропонина T и NT-proBNP (стадия 1), увеличение одного из маркеров (стадия 2) или обоих (стадия 3) при пороговых значения NT-proBNP 332 нг/л и тропонина Т 0,035 мкг/л
    Exact
    [45]
    Suffix
    . ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Системный AL-амилоидоз следует дифференцировать от других форм амилоидоза, обусловленных наличием других белков-предшественников с неустойчивой третичной структурой, ведущей к образованию фибрилл.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    31562
    Prefix
    При семейных формах амилоидоза происходит мутация в гене, кодирующего синтез амилоидогенного белка. Хотя наследование всех форм является аутосомно-доминантным, семейного анамнеза часто не хватает в связи с неполной пенетрантностью мутации
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Таким образом, при отсутствии окрашивания антителами к LC при иммунофлюоресценции и иммуногистохимии необходимо убедиться в отсутствии специфических предшественников семейных форм амилоидоза (т.е. лизоцима, аполипопротеина А1, А2, фибриногена, гелсолина и транстиретина).
    (check this in PDF content)

  40. Start
    32797
    Prefix
    В отличие от AL-амилоидоза артериальная гипертензия и микрогематурия встречаются гораздо чаще, в то время как внепочечные проявления заболевания крайне редки. Кроме того, болезнь отложения легких цепей в 30–60% случаев ассоциирована с наличием множественной миеломы. Моноклональный Ig обнаруживается в сыворотке и/или моче у 90% пациентов
    Exact
    [49, 50]
    Suffix
    . Диагностика болезни отложения легких цепей проводится обычно после выполнения нефробиопсии. Повреждение канальцев постоянно и характеризуется наличием конго-негативных, Шифф-позитивных депозитов вдоль базальной мембраны в сочетании с выраженным интерстициальным фиброзом и в 2/3 случаев с нодулярным гломерулосклерозом.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    33505
    Prefix
    При исследовании обнаруживаются линейные непрерывные депозиты вдоль базальной мембраны канальцев и, в большинстве случаев, вдоль гломерулярной базальной мембраны и вдоль артериол. В сравнении с AL-амилоидозом легкие κ-цепи встречаются в 2–3 раза чаще, чем λ
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Электронная микроскопия показывает гранулярные, неорганизованные электронно-плотные депозиты с линейным типом отложения вдоль базальных мембран канальцев, клубочков, артериол [39, 49, 50].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    33696
    Prefix
    В сравнении с AL-амилоидозом легкие κ-цепи встречаются в 2–3 раза чаще, чем λ [51]. Электронная микроскопия показывает гранулярные, неорганизованные электронно-плотные депозиты с линейным типом отложения вдоль базальных мембран канальцев, клубочков, артериол
    Exact
    [39, 49, 50]
    Suffix
    . ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ, ВКЛЮЧАЯ ТЕРАПИЮ Специфическая терапия В основе лечения системного AL-амилоидоза лежит химиотерапия, направленная на подавление клона плазматических клеток, секретирующих амилоидогенные легкие цепи.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    34154
    Prefix
    AL-амилоидоз развивается в результате дисбаланса между образованием депозитов и их клиренсом. Уменьшение или прекращение продукции амилоидогенных белков в результате лечения мобилизует катаболизм депозитов в тканях
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Степень снижения продукции моноклональных протеинов, необходимая для регрессии депозитов в тканях, зависит от индивидуальных факторов, а также от степени вовлеченности органов в патологический процесс: уменьшение депозитов в печени будет очевидным через 3–4 мес, даже если нет полного прекращения синтеза свободных легких цепей, в то время как регрессия амилоида в миокарде займет неск
    (check this in PDF content)

  44. Start
    35343
    Prefix
    ремиссии: частичной ремиссии, которая в настоящее время определяется как ≥50%, уменьшение разницы между «вовлеченными» и «невовлеченными» свободными легкими цепями (dFLC); очень хорошей частичной ремиссии – dFLC менее 40 мг/л и полной ремиссии (СR) – отсутствие М-градиента при иммунофиксации, нормальная концентрация свободных легких цепей и отношение κ/λ (табл. 2)
    Exact
    [3–5]
    Suffix
    (Прим. переводчика: «вовлеченные» легкие цепи – это концентрация κ или λ-легких цепей в зависимости от типа моноклональной секреции (каппа или лямбда соответственно). Поликлональные легкие цепи при этом считаются «невовлеченными» (т.е. κ-свободные легкие цепи при секретируемом клоне λ-свободных легких цепей, и наоборот).
    (check this in PDF content)

  45. Start
    36069
    Prefix
    Таблица 2 Обновленные критерии гематологической (иммунохимической) ремиссии Гематологическая ремиссииКритерии Полная ремиссия (CR)Отсутствие М-градиента при иммунофиксации в сыворотке и моче, нормальная концентрация свободных легких цепей и отношение κ:λ Очень хорошая частичная ремиссия (VGPR)dFLC < 40 мг/л Частичная ремиссия (PR)Снижение dFLC ≥ 50% Нет ремиссии (NR)Остальные Из Gertz et al.
    Exact
    [3,4]
    Suffix
    с разрешения авторов. Еще 15 лет назад общая выживаемость при AL-амилоидозе была крайне низкой. Это продемонстрировано в двух рандомизированных исследованиях, показавших, что средняя общая выживаемость при терапии мелфаланом с преднизолоном (МР) составила 18 мес в сравнении с 12 – без терапии или при лечении одним колхицином [52, 53].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    36486
    Prefix
    Это продемонстрировано в двух рандомизированных исследованиях, показавших, что средняя общая выживаемость при терапии мелфаланом с преднизолоном (МР) составила 18 мес в сравнении с 12 – без терапии или при лечении одним колхицином
    Exact
    [52, 53]
    Suffix
    . С тех пор прогноз заболевания изменился. Это связано с появлением новых лечебных стратегий, эффективно подавляющих секрецию предшественников амилоида. В табл. 3 и 4 показаны результаты высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HDM/SCT) и традиционных методов лечения АL-амилоидоза [54–67].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    36876
    Prefix
    В табл. 3 и 4 показаны результаты высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HDM/SCT) и традиционных методов лечения АL-амилоидоза
    Exact
    [54–67]
    Suffix
    . Высокодозная химиотерапия мелфаланом с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HDM/SCT) Возможность применения и эффективность HDM/SCT при системном AL-амилоидозе была впервые продемонстрирована Ray Comenzo и его коллегами [68, 69].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    37153
    Prefix
    Высокодозная химиотерапия мелфаланом с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HDM/SCT) Возможность применения и эффективность HDM/SCT при системном AL-амилоидозе была впервые продемонстрирована Ray Comenzo и его коллегами
    Exact
    [68, 69]
    Suffix
    . Протокол лечения включал забор стволовых клеток после мобилизации инъекциями фактора роста G-CSF-типа, курс высокодозной химиотерапии мелфаланом – от 100 до 200 мг/м2 в зависимости от возраста и стадии заболевания.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    37579
    Prefix
    В исследовательских центрах этот протокол привел к гематологической ремиссии более чем в 60% случаев, в том числе в 40% – к полной ремиссии. Медиана выживаемости составила около 4,5 лет
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Однако из-за высокой токсичности HDM/SCT показана только некоторым пациентам. Связанная с лечением смертность (TRM) составляет около 10% даже в самых крупных центрах при тщательном отборе пациентов.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    37997
    Prefix
    В недавнем обзоре у 421 пациентов, отобранных произвольно, получавших HDM/ SCT, TRM составила 11,4% для всех старше 15 лет, в течение последних 5 лет – 5,3%, при строгих критериях отбора и опытном ведении
    Exact
    [57]
    Suffix
    . В то время, как необходимость консолидации и поддерживающей терапии после HDM/SCT с целью улучшения качества и продолжительности гематологической Таблица 3 Результаты основных многоцентровых и одноцентровых исследований HDM/SCT при AL-амилоидозе Авторы (ссылки)Год публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR+CR) CR, %TRM, %Медиана выживаемости (года) Одноцентровые исследования Skinner et al.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    38390
    Prefix
    В то время, как необходимость консолидации и поддерживающей терапии после HDM/SCT с целью улучшения качества и продолжительности гематологической Таблица 3 Результаты основных многоцентровых и одноцентровых исследований HDM/SCT при AL-амилоидозе Авторы (ссылки)Год публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR+CR) CR, %TRM, %Медиана выживаемости (года) Одноцентровые исследования Skinner et al.
    Exact
    [54]
    Suffix
    2004/312Нет данных40 **134,6** Sanchorawala et al. [55]2007/80Нет данных37**184,75** Schonland et al. [56] 2010/5874*46*17> 8* Cibeira et al. [57]2011/421Нет данных34**11,46,3** Madan et al. [58]2012/18766**30**154,5** Многоцентровые исследования Vesole et al. [59]2003/10732**16**273,9** Goodman et al. [60]2006/9266**35**235,3** Jaccard et al. [21]2007/5036*22*261,8* * Пациенты после включения в п
    (check this in PDF content)

  52. Start
    38444
    Prefix
    терапии после HDM/SCT с целью улучшения качества и продолжительности гематологической Таблица 3 Результаты основных многоцентровых и одноцентровых исследований HDM/SCT при AL-амилоидозе Авторы (ссылки)Год публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR+CR) CR, %TRM, %Медиана выживаемости (года) Одноцентровые исследования Skinner et al. [54]2004/312Нет данных40 **134,6** Sanchorawala et al.
    Exact
    [55]
    Suffix
    2007/80Нет данных37**184,75** Schonland et al. [56] 2010/5874*46*17> 8* Cibeira et al. [57]2011/421Нет данных34**11,46,3** Madan et al. [58]2012/18766**30**154,5** Многоцентровые исследования Vesole et al. [59]2003/10732**16**273,9** Goodman et al. [60]2006/9266**35**235,3** Jaccard et al. [21]2007/5036*22*261,8* * Пациенты после включения в программу интенсивной терапии.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    38494
    Prefix
    и продолжительности гематологической Таблица 3 Результаты основных многоцентровых и одноцентровых исследований HDM/SCT при AL-амилоидозе Авторы (ссылки)Год публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR+CR) CR, %TRM, %Медиана выживаемости (года) Одноцентровые исследования Skinner et al. [54]2004/312Нет данных40 **134,6** Sanchorawala et al. [55]2007/80Нет данных37**184,75** Schonland et al.
    Exact
    [56]
    Suffix
    2010/5874*46*17> 8* Cibeira et al. [57]2011/421Нет данных34**11,46,3** Madan et al. [58]2012/18766**30**154,5** Многоцентровые исследования Vesole et al. [59]2003/10732**16**273,9** Goodman et al. [60]2006/9266**35**235,3** Jaccard et al. [21]2007/5036*22*261,8* * Пациенты после включения в программу интенсивной терапии.
    (check this in PDF content)

  54. Start
    38533
    Prefix
    Таблица 3 Результаты основных многоцентровых и одноцентровых исследований HDM/SCT при AL-амилоидозе Авторы (ссылки)Год публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR+CR) CR, %TRM, %Медиана выживаемости (года) Одноцентровые исследования Skinner et al. [54]2004/312Нет данных40 **134,6** Sanchorawala et al. [55]2007/80Нет данных37**184,75** Schonland et al. [56] 2010/5874*46*17> 8* Cibeira et al.
    Exact
    [57]
    Suffix
    2011/421Нет данных34**11,46,3** Madan et al. [58]2012/18766**30**154,5** Многоцентровые исследования Vesole et al. [59]2003/10732**16**273,9** Goodman et al. [60]2006/9266**35**235,3** Jaccard et al. [21]2007/5036*22*261,8* * Пациенты после включения в программу интенсивной терапии.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    38581
    Prefix
    одноцентровых исследований HDM/SCT при AL-амилоидозе Авторы (ссылки)Год публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR+CR) CR, %TRM, %Медиана выживаемости (года) Одноцентровые исследования Skinner et al. [54]2004/312Нет данных40 **134,6** Sanchorawala et al. [55]2007/80Нет данных37**184,75** Schonland et al. [56] 2010/5874*46*17> 8* Cibeira et al. [57]2011/421Нет данных34**11,46,3** Madan et al.
    Exact
    [58]
    Suffix
    2012/18766**30**154,5** Многоцентровые исследования Vesole et al. [59]2003/10732**16**273,9** Goodman et al. [60]2006/9266**35**235,3** Jaccard et al. [21]2007/5036*22*261,8* * Пациенты после включения в программу интенсивной терапии.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    38649
    Prefix
    Год публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR+CR) CR, %TRM, %Медиана выживаемости (года) Одноцентровые исследования Skinner et al. [54]2004/312Нет данных40 **134,6** Sanchorawala et al. [55]2007/80Нет данных37**184,75** Schonland et al. [56] 2010/5874*46*17> 8* Cibeira et al. [57]2011/421Нет данных34**11,46,3** Madan et al. [58]2012/18766**30**154,5** Многоцентровые исследования Vesole et al.
    Exact
    [59]
    Suffix
    2003/10732**16**273,9** Goodman et al. [60]2006/9266**35**235,3** Jaccard et al. [21]2007/5036*22*261,8* * Пациенты после включения в программу интенсивной терапии. ** Пациенты после проведения интенсивной терапии.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    38691
    Prefix
    PR+CR) CR, %TRM, %Медиана выживаемости (года) Одноцентровые исследования Skinner et al. [54]2004/312Нет данных40 **134,6** Sanchorawala et al. [55]2007/80Нет данных37**184,75** Schonland et al. [56] 2010/5874*46*17> 8* Cibeira et al. [57]2011/421Нет данных34**11,46,3** Madan et al. [58]2012/18766**30**154,5** Многоцентровые исследования Vesole et al. [59]2003/10732**16**273,9** Goodman et al.
    Exact
    [60]
    Suffix
    2006/9266**35**235,3** Jaccard et al. [21]2007/5036*22*261,8* * Пациенты после включения в программу интенсивной терапии. ** Пациенты после проведения интенсивной терапии. TRM – смертность, связанная с лечением.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    38732
    Prefix
    года) Одноцентровые исследования Skinner et al. [54]2004/312Нет данных40 **134,6** Sanchorawala et al. [55]2007/80Нет данных37**184,75** Schonland et al. [56] 2010/5874*46*17> 8* Cibeira et al. [57]2011/421Нет данных34**11,46,3** Madan et al. [58]2012/18766**30**154,5** Многоцентровые исследования Vesole et al. [59]2003/10732**16**273,9** Goodman et al. [60]2006/9266**35**235,3** Jaccard et al.
    Exact
    [21]
    Suffix
    2007/5036*22*261,8* * Пациенты после включения в программу интенсивной терапии. ** Пациенты после проведения интенсивной терапии. TRM – смертность, связанная с лечением. Таблица 4 Результаты основных исследований с применением традиционного лечения AL-амилоидоза Автор (ссылка)Протокол терапииГод публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR + CR) CR, % TRM, %Медиана выживаемости (года) Pall
    (check this in PDF content)

  59. Start
    39137
    Prefix
    Таблица 4 Результаты основных исследований с применением традиционного лечения AL-амилоидоза Автор (ссылка)Протокол терапииГод публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR + CR) CR, % TRM, %Медиана выживаемости (года) Palladini et al.
    Exact
    [61]
    Suffix
    M-Dex2004/46673345,1 Jaccard et al. [21]M-Dex2007/50683124,6 Wechalekar et al. [62] CTD2007/75742143,4 Moreau et al. [63]M-Dex–Леналидомид2010/265823080% в течение 2 лет Kastridis et al. [64] Бортезомиб ± дексаметазон2010/947125076% в течение 1 года Reece et al. [65]Бортезомиб2011/336624680% в течение 1 года Mickael et al. [66]CyBorD2012/179471070% в течение 21 месяца Venner et al. [67]CVD2012/
    (check this in PDF content)

  60. Start
    39177
    Prefix
    Таблица 4 Результаты основных исследований с применением традиционного лечения AL-амилоидоза Автор (ссылка)Протокол терапииГод публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR + CR) CR, % TRM, %Медиана выживаемости (года) Palladini et al. [61] M-Dex2004/46673345,1 Jaccard et al.
    Exact
    [21]
    Suffix
    M-Dex2007/50683124,6 Wechalekar et al. [62] CTD2007/75742143,4 Moreau et al. [63]M-Dex–Леналидомид2010/265823080% в течение 2 лет Kastridis et al. [64] Бортезомиб ± дексаметазон2010/947125076% в течение 1 года Reece et al. [65]Бортезомиб2011/336624680% в течение 1 года Mickael et al. [66]CyBorD2012/179471070% в течение 21 месяца Venner et al. [67]CVD2012/438141097% в течение 2 лет Примечание.
    (check this in PDF content)

  61. Start
    39219
    Prefix
    Таблица 4 Результаты основных исследований с применением традиционного лечения AL-амилоидоза Автор (ссылка)Протокол терапииГод публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR + CR) CR, % TRM, %Медиана выживаемости (года) Palladini et al. [61] M-Dex2004/46673345,1 Jaccard et al. [21]M-Dex2007/50683124,6 Wechalekar et al.
    Exact
    [62]
    Suffix
    CTD2007/75742143,4 Moreau et al. [63]M-Dex–Леналидомид2010/265823080% в течение 2 лет Kastridis et al. [64] Бортезомиб ± дексаметазон2010/947125076% в течение 1 года Reece et al. [65]Бортезомиб2011/336624680% в течение 1 года Mickael et al. [66]CyBorD2012/179471070% в течение 21 месяца Venner et al. [67]CVD2012/438141097% в течение 2 лет Примечание.
    (check this in PDF content)

  62. Start
    39258
    Prefix
    Таблица 4 Результаты основных исследований с применением традиционного лечения AL-амилоидоза Автор (ссылка)Протокол терапииГод публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR + CR) CR, % TRM, %Медиана выживаемости (года) Palladini et al. [61] M-Dex2004/46673345,1 Jaccard et al. [21]M-Dex2007/50683124,6 Wechalekar et al. [62] CTD2007/75742143,4 Moreau et al.
    Exact
    [63]
    Suffix
    M-Dex–Леналидомид2010/265823080% в течение 2 лет Kastridis et al. [64] Бортезомиб ± дексаметазон2010/947125076% в течение 1 года Reece et al. [65]Бортезомиб2011/336624680% в течение 1 года Mickael et al. [66]CyBorD2012/179471070% в течение 21 месяца Venner et al. [67]CVD2012/438141097% в течение 2 лет Примечание.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    39327
    Prefix
    с применением традиционного лечения AL-амилоидоза Автор (ссылка)Протокол терапииГод публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR + CR) CR, % TRM, %Медиана выживаемости (года) Palladini et al. [61] M-Dex2004/46673345,1 Jaccard et al. [21]M-Dex2007/50683124,6 Wechalekar et al. [62] CTD2007/75742143,4 Moreau et al. [63]M-Dex–Леналидомид2010/265823080% в течение 2 лет Kastridis et al.
    Exact
    [64]
    Suffix
    Бортезомиб ± дексаметазон2010/947125076% в течение 1 года Reece et al. [65]Бортезомиб2011/336624680% в течение 1 года Mickael et al. [66]CyBorD2012/179471070% в течение 21 месяца Venner et al. [67]CVD2012/438141097% в течение 2 лет Примечание.
    (check this in PDF content)

  64. Start
    39402
    Prefix
    терапииГод публикации и No пациентов Ремиссия, % (PR + CR) CR, % TRM, %Медиана выживаемости (года) Palladini et al. [61] M-Dex2004/46673345,1 Jaccard et al. [21]M-Dex2007/50683124,6 Wechalekar et al. [62] CTD2007/75742143,4 Moreau et al. [63]M-Dex–Леналидомид2010/265823080% в течение 2 лет Kastridis et al. [64] Бортезомиб ± дексаметазон2010/947125076% в течение 1 года Reece et al.
    Exact
    [65]
    Suffix
    Бортезомиб2011/336624680% в течение 1 года Mickael et al. [66]CyBorD2012/179471070% в течение 21 месяца Venner et al. [67]CVD2012/438141097% в течение 2 лет Примечание. M-Dex: мелфалан + дексаметазон; CTD: циклофосфамид + талидомид + дексаметазон; CyВorD и CVD: циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон. ремиссии еще предстоит установить; недавнее исследование II фазы консолидацией бортезомибом с
    (check this in PDF content)

  65. Start
    39463
    Prefix
    CR) CR, % TRM, %Медиана выживаемости (года) Palladini et al. [61] M-Dex2004/46673345,1 Jaccard et al. [21]M-Dex2007/50683124,6 Wechalekar et al. [62] CTD2007/75742143,4 Moreau et al. [63]M-Dex–Леналидомид2010/265823080% в течение 2 лет Kastridis et al. [64] Бортезомиб ± дексаметазон2010/947125076% в течение 1 года Reece et al. [65]Бортезомиб2011/336624680% в течение 1 года Mickael et al.
    Exact
    [66]
    Suffix
    CyBorD2012/179471070% в течение 21 месяца Venner et al. [67]CVD2012/438141097% в течение 2 лет Примечание. M-Dex: мелфалан + дексаметазон; CTD: циклофосфамид + талидомид + дексаметазон; CyВorD и CVD: циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон. ремиссии еще предстоит установить; недавнее исследование II фазы консолидацией бортезомибом с дексаметазоном после риск-адаптированной HDM/ SCT показало в
    (check this in PDF content)

  66. Start
    39522
    Prefix
    et al. [61] M-Dex2004/46673345,1 Jaccard et al. [21]M-Dex2007/50683124,6 Wechalekar et al. [62] CTD2007/75742143,4 Moreau et al. [63]M-Dex–Леналидомид2010/265823080% в течение 2 лет Kastridis et al. [64] Бортезомиб ± дексаметазон2010/947125076% в течение 1 года Reece et al. [65]Бортезомиб2011/336624680% в течение 1 года Mickael et al. [66]CyBorD2012/179471070% в течение 21 месяца Venner et al.
    Exact
    [67]
    Suffix
    CVD2012/438141097% в течение 2 лет Примечание. M-Dex: мелфалан + дексаметазон; CTD: циклофосфамид + талидомид + дексаметазон; CyВorD и CVD: циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон. ремиссии еще предстоит установить; недавнее исследование II фазы консолидацией бортезомибом с дексаметазоном после риск-адаптированной HDM/ SCT показало высокие и убедительные значения полного ответа (59 и 28%
    (check this in PDF content)

  67. Start
    40014
    Prefix
    M-Dex: мелфалан + дексаметазон; CTD: циклофосфамид + талидомид + дексаметазон; CyВorD и CVD: циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон. ремиссии еще предстоит установить; недавнее исследование II фазы консолидацией бортезомибом с дексаметазоном после риск-адаптированной HDM/ SCT показало высокие и убедительные значения полного ответа (59 и 28% соответственно) с хорошей переносимостью
    Exact
    [70]
    Suffix
    . Однако, несмотря на то, что более чем 50 исследований за последние 10 лет подтвердили эффективность HDM/SCT при AL-амилоидозе, эта терапия показана ограниченному числу пациентов: как правило, моложе 65 лет с вовлечением в патологический процесс не более 2 органов и в отсутствии амилоидоза сердца.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    40463
    Prefix
    50 исследований за последние 10 лет подтвердили эффективность HDM/SCT при AL-амилоидозе, эта терапия показана ограниченному числу пациентов: как правило, моложе 65 лет с вовлечением в патологический процесс не более 2 органов и в отсутствии амилоидоза сердца. В то время как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является благоприятным прогностическим фактором для выживаемости
    Exact
    [71]
    Suffix
    , ее место, как терапии первой линии при системном AL-амилоидозе, сомнительно. Традиционная химиотерапия Эффективность высокодозной терапии дексаметазоном, включая гематологическую ремиссию и увеличение выживаемости, продемонстрирована параллельно в нескольких исследованиях.
    (check this in PDF content)

  69. Start
    40926
    Prefix
    Традиционная химиотерапия Эффективность высокодозной терапии дексаметазоном, включая гематологическую ремиссию и увеличение выживаемости, продемонстрирована параллельно в нескольких исследованиях. Неожиданную эффективность, близкую к HDM/ SCT, показали протоколы с применением схем винкристин-адриамицин-дексаметазон (VAD) и мелфалан-дексаметазон (M-Dex)
    Exact
    [21,61]
    Suffix
    . M-Dex включает мелфалан в дозе 10 мг/м2/сут и дексаметазон 40 мг/сут в течение 4 дней в месяц. Дозы препаратов должны быть скорректированы с учетом СКФ и возраста. Применение M-Dex более эффективно, чем классический вариант сочетания мелфалана с преднизолоном: частота гематологической ремиссии от 58 до 67%, включая полную – от 13 до 33%, и клинической – 50% [21,61,72].
    (check this in PDF content)

  70. Start
    41300
    Prefix
    Применение M-Dex более эффективно, чем классический вариант сочетания мелфалана с преднизолоном: частота гематологической ремиссии от 58 до 67%, включая полную – от 13 до 33%, и клинической – 50%
    Exact
    [21,61,72]
    Suffix
    . Благодаря низкой токсичности – TRM от 2 до 7% – протоколы химиотерапии на основании дексаметазона могут применяться даже у пациентов с прогрессией заболевания. В 2007 году многоцентровое проспективное исследование, проведенное во Франции, показало, что в сравнении с HDM/SCT, химиотерапия M-Dex имела схожую эффективность с меньшей токсичностью, в результате чего возросла выживаемость.
    (check this in PDF content)

  71. Start
    42709
    Prefix
    Разница в общей выживаемости у пациентов с высоким и низким риском заболевания не была достоверной. Кроме того, анализ результатов терапии у пациентов, выживших по крайней мере через шесть месяцев после начала терапии, показал отсутствие значимых различий выживаемости между группами
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Таким образом, место HDM/SCT, как первой линии терапии при системном AL-амилоидозе, в настоящее время остается спорным. В то время как она все еще широко применяется в США у молодых пациентов без тяжелой патологии, в большинстве стран Европы, за исключением Германии, ей нет места.
    (check this in PDF content)

  72. Start
    43674
    Prefix
    У пациентов с гематологической ремиссией (в среднем через 2–4 цикла) лечение, как правило, поддерживается в течение 3 дополнительных циклов, чтобы увеличить продолжительность ремиссии. Не следует продлевать терапию М–Dex более чем на 9–12 мес, так как возрастает риск вторичной миелодисплазии или острого нелимфобластного лейкоза
    Exact
    [73]
    Suffix
    . У пациентов с сопутствующей лимфоплазматической пролиферацией (как правило, связанной с IgM-моноклональной гаммапатией) схемы лечения идентичны тем, которые используются при болезни Вальденстрема, т.е. флударабинциклофосфамид-ритуксимаб, циклофосфамиддексаметазон-ритуксимаб или бортезомибдексаметазон-ритуксимаб.
    (check this in PDF content)

  73. Start
    44062
    Prefix
    У пациентов с сопутствующей лимфоплазматической пролиферацией (как правило, связанной с IgM-моноклональной гаммапатией) схемы лечения идентичны тем, которые используются при болезни Вальденстрема, т.е. флударабинциклофосфамид-ритуксимаб, циклофосфамиддексаметазон-ритуксимаб или бортезомибдексаметазон-ритуксимаб. HDM/SCT, по-видимому, также эффективна
    Exact
    [14,74]
    Suffix
    . Так как регрессия амилоида в тканях происходит медленно, для наблюдения за лечением и оценки его эффективности полагаются на последовательные определения концентрации моноклональных иммуноглобулинов сыворотки.
    (check this in PDF content)

  74. Start
    44884
    Prefix
    Измерение уровня NT-proBNP в сыворотке у пациентов с вовлечением в патологический процесс сердца важно, так как снижение его концентрации на 30% после 3 циклов химиотерапии является предиктором благоприятного исхода
    Exact
    [30, 45, 46]
    Suffix
    . Новые препараты Отсутствие гематологического ответа при стандартной терапии значительно ухудшает прогноз и требует изменения схемы лечения, особенно у пациентов с более тяжелыми вариантами заболевания (например при поражении сердца).
    (check this in PDF content)

  75. Start
    45374
    Prefix
    Несколько предварительных исследований показали обнадеживающие результаты с применением новых препаратов, используемых при лечении миеломы, таких как талидомид, леналидомид и ингибитор протеасом – бортезомиб
    Exact
    [62–67, 75–80]
    Suffix
    . Эти препараты в сочетании с дексаметазоном индуцируют быструю гематологическую ремиссию у большинства пациентов даже с рефрактерным или рецидивирующим течением заболевания. Эффективность лечения циклофосфамидом, талидомидом и дексаметазоном показывает схожие результаты с применением M-Dex [62], в то время как комбинация М-Dex с леналидомидом немного увеличивает частоту
    (check this in PDF content)

  76. Start
    45699
    Prefix
    Эти препараты в сочетании с дексаметазоном индуцируют быструю гематологическую ремиссию у большинства пациентов даже с рефрактерным или рецидивирующим течением заболевания. Эффективность лечения циклофосфамидом, талидомидом и дексаметазоном показывает схожие результаты с применением M-Dex
    Exact
    [62]
    Suffix
    , в то время как комбинация М-Dex с леналидомидом немного увеличивает частоту гематологической ремиссии [63]. Поразительно, что включение в терапию бортезомиба, приводит к ремиссии в 70–90% случаев, в том числе полной – около 40%.
    (check this in PDF content)

  77. Start
    45811
    Prefix
    Эффективность лечения циклофосфамидом, талидомидом и дексаметазоном показывает схожие результаты с применением M-Dex [62], в то время как комбинация М-Dex с леналидомидом немного увеличивает частоту гематологической ремиссии
    Exact
    [63]
    Suffix
    . Поразительно, что включение в терапию бортезомиба, приводит к ремиссии в 70–90% случаев, в том числе полной – около 40%. Кроме того, бортезомиб в сочетании с дексаметазоном показал высокую эффективность при лечении пациентов с ранее рефрактерной болезнью.
    (check this in PDF content)

  78. Start
    46206
    Prefix
    Кроме того, бортезомиб в сочетании с дексаметазоном показал высокую эффективность при лечении пациентов с ранее рефрактерной болезнью. Эта высокая частота гематологической ремиссии достигается при управляемой токсичности и в течение относительно короткого времени
    Exact
    [64–67, 77–80]
    Suffix
    . В недавнем исследовании II фазы М-Dex в сочетании с бортезомибом индуцировал гематологическую ремиссию в 94% случаев, в том числе полную – в 60% [80]. Эта комбинация в ближайшее время будет включена в сравнение с M-Dex в международное рандомизированное исследование.
    (check this in PDF content)

  79. Start
    46371
    Prefix
    Эта высокая частота гематологической ремиссии достигается при управляемой токсичности и в течение относительно короткого времени [64–67, 77–80]. В недавнем исследовании II фазы М-Dex в сочетании с бортезомибом индуцировал гематологическую ремиссию в 94% случаев, в том числе полную – в 60%
    Exact
    [80]
    Suffix
    . Эта комбинация в ближайшее время будет включена в сравнение с M-Dex в международное рандомизированное исследование. Сочетание бортезомиба с циклофосфамидом и дексаметазоном также хорошо переносится и обеспечивает высокую частоту ремиссий [74, 75].
    (check this in PDF content)

  80. Start
    46622
    Prefix
    Эта комбинация в ближайшее время будет включена в сравнение с M-Dex в международное рандомизированное исследование. Сочетание бортезомиба с циклофосфамидом и дексаметазоном также хорошо переносится и обеспечивает высокую частоту ремиссий
    Exact
    [74, 75]
    Suffix
    . Бортезомиб должен использоваться с осторожностью у пациентов с прогрессирующим амилоидозом сердца, у которых может иногда развивать резкое снижение фракции выброса левого желудочка. Тем не менее, благодаря хорошей переносимости и эффективности по сравнению с аутологичной SCT и М-Dex, протоколы терапии, основанные на бортезомибе, вероятно в ближайшем будущем станут первой лини
    (check this in PDF content)

  81. Start
    47503
    Prefix
    Пациентам с жизнеугрожающими симптомами, обусловленными местной обструкцией (а именно верхних дыхательных путей), показана местная лучевая терапия для элиминации клона, продуцирующего легкие цепи
    Exact
    [18, 19, 81]
    Suffix
    . Симптоматическая терапия Помимо специфического гематологического лечения, пациентам необходима симптоматическая терапия. Большинство препаратов, применяемых при лечении сердечной недостаточности (в том числе β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), неэффективны и даже опасны у пациентов с амилоидозом сердца.
    (check this in PDF content)

  82. Start
    48373
    Prefix
    При наличии брадикардии или нарушения проводимости может быть имплантирован электрокардиостимулятор. Наконец, пациенту с амилоидной кардиомиопатией может быть выполнена трансплантация сердца
    Exact
    [10–12, 82, 83]
    Suffix
    . Мониторирование течения амилоидной нефропатии основано на определении концентрации креатинина, мочевины, общего белка, альбумина в Таблица 5 Критерии улучшения структуры и функции органов при лечении AL-амилоидоза ОрганКритерии СердцеУменьшение толщины межжелудочковой перегородки на 2 мм, увеличение фракции выброса на 20%, снижение на 2 функциональных класса проявлений сердечной недостаточ
    (check this in PDF content)

  83. Start
    49285
    Prefix
    -proBNP у пациентов с расчетной СКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м2 ПочкиСнижение на 50% (по крайней мере, на 0,5 г/сут) суточной протеинурии (до лечения протеинурия должна быть > 0,5 г/сут) в отсутствие снижения СКФ ≥ 25% или увеличения креатинина сыворотки ≥ 0,5 мг/дл ПеченьУменьшение концентрации щелочной фосфатазы на 50%, уменьшение размера печени при ультразвуковом исследовании на 2 см Из Gertz et al.
    Exact
    [3,4]
    Suffix
    с разрешения авторов. сыворотке, а также суточной протеинурии. У пациентов с нефротическим синдромом для предотвращения гиперволемии применяются петлевые диуретики (часто в высоких дозах) или их сочетание с другими группами диуретиков.
    (check this in PDF content)

  84. Start
    49862
    Prefix
    Нефротический синдром может сохраняться у пациентов с терминальной стадией ХБП, что требует вмешательства для прекращения диуреза. Так, в недавнем исследовании 13% из 752 пациентов с начальной расчетной СКФ > 15 мл/мин достигли терминальной стадии ХБП в среднем через 26,8 мес
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Пациентам с терминальной стадией ХБП показан хронический диализ. При этом выживаемость пациентов на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставима. Трансплантация почки может быть выполнена только тем пациентам, которые достигли стойкой гематологической ремиссии по крайней мере в течение одного года [82] .
    (check this in PDF content)

  85. Start
    50197
    Prefix
    При этом выживаемость пациентов на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставима. Трансплантация почки может быть выполнена только тем пациентам, которые достигли стойкой гематологической ремиссии по крайней мере в течение одного года
    Exact
    [82]
    Suffix
    . Для лечения автономной нейропатии, которая является причиной тяжелой ортостатической гипотензии, в настоящее время существует очень немного эффективных методов. Рекомендован компрессионный трикотаж в сочетании с приемом мидодрина по 2,5 мг 3 раза в день с постепенным увеличением дозы до 30 мг/сут.
    (check this in PDF content)

  86. Start
    50650
    Prefix
    Рекомендован компрессионный трикотаж в сочетании с приемом мидодрина по 2,5 мг 3 раза в день с постепенным увеличением дозы до 30 мг/сут. Может применяться также флюдрокортизон, прием которого часто плохо переносится из-за задержки жидкости в организме
    Exact
    [86]
    Suffix
    . ПРОГНОЗ Выживаемость при AL-амилоидозе зависит от гематологического ответа на проводимую терапию, количества и степени поражения органов, вовлеченных в патологический процесс, а также от наличия амилоидоза сердца.
    (check this in PDF content)

  87. Start
    51033
    Prefix
    ПРОГНОЗ Выживаемость при AL-амилоидозе зависит от гематологического ответа на проводимую терапию, количества и степени поражения органов, вовлеченных в патологический процесс, а также от наличия амилоидоза сердца. На прогноз не влияет степень пролиферации плазматических клеток. Однако наличие опухолевого клона плазматических клеток негативно влияет на выживаемость
    Exact
    [87]
    Suffix
    , а инфильтрация костного мозга плазматическими клетками более 10% связана с худшим прогнозом [88]. AL-амилоидоз является тяжелым заболеванием и приводит к летальному исходу, когда лечение откладывается.
    (check this in PDF content)

  88. Start
    51135
    Prefix
    На прогноз не влияет степень пролиферации плазматических клеток. Однако наличие опухолевого клона плазматических клеток негативно влияет на выживаемость [87], а инфильтрация костного мозга плазматическими клетками более 10% связана с худшим прогнозом
    Exact
    [88]
    Suffix
    . AL-амилоидоз является тяжелым заболеванием и приводит к летальному исходу, когда лечение откладывается. Новые лечебные протоколы приводят к гематологической ремиссии у большинства пациентов, медиана выживаемости составляет более 5 лет.
    (check this in PDF content)

  89. Start
    52210
    Prefix
    Сывороточный амилоид P (SAP) является важным компонентом всех амилоидных фибрилл, стабилизирует их и делает устойчивыми к протеолизу. Недавно была синтезирована молекула, способная быстро уменьшать уровень SAP – СРНРС
    Exact
    [89]
    Suffix
    . Применение этой молекулы со специфическими антителами к SAP в экспериментальной модели системного амилоидоза у мышей показало впечатляющие результаты по устранению амилоидных отложений в тканях путем привлечения фагоцитов [90].
    (check this in PDF content)

  90. Start
    52444
    Prefix
    Применение этой молекулы со специфическими антителами к SAP в экспериментальной модели системного амилоидоза у мышей показало впечатляющие результаты по устранению амилоидных отложений в тканях путем привлечения фагоцитов
    Exact
    [90]
    Suffix
    . В ближайшее время планируется проведение исследования, которое бы оценило эффективность этого метода лечения AL-амилоидоза у людей.
    (check this in PDF content)