The 21 reference contexts in paper VA Dobronravov , E. Bogdanova O., N. Semenova YU., O. Beresneva N., M. Parastaeva M., O. Galkina V., I. Zubina M., E. Zueva E., G. Ivanova T., I. Kaukov G., IL. Kovalenko ., L. Kotenko V., G. Nuftullina M., V. Sipovsky G., VA Zinserling , A. Smirnov V., В. Добронравов А., Е. Богданова О., Н. Семенова Ю., О. Береснева Н., М. Парастаева М., О. Галкина В., И. Зубина М., Е. Зуева Е., Г. Иванова Т., И. Каюков Г., Т. Коваленко Л., Л. Котенко В., Г. Нутфуллина М., В. Сиповский Г., В. Цинзерлинг А., А. Смирнов В. (2014) “Почечная экспрессия белка aKlotho, фактор роста фибробластов 23 и паратиреоидный гормон при экспериментальном моделировании ранних стадий хронического повреждения почек // Renal aKlotho expression, fibroblast growth factor 23 and parathyroid hormone in experimental modeling of early stages of chronic kidney injury” / spz:neicon:nefr:y:2014:i:2:p:72-78

  1. Start
    4537
    Prefix
    ВВЕДЕНИЕ Неорганический фосфат является существенным компонентом клеточного метаболизма, а его повышение отчетливо связано с увеличением рисков смерти у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Согласно современным представлениям, основными регуляторами кальцийфосфатного метаболизма считаются РТН, кальцитриол и FGF23, биологическое действие которого осуществляется в присутствии трансмембранного белка αKlotho [2–6].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4769
    Prefix
    Согласно современным представлениям, основными регуляторами кальцийфосфатного метаболизма считаются РТН, кальцитриол и FGF23, биологическое действие которого осуществляется в присутствии трансмембранного белка αKlotho
    Exact
    [2–6]
    Suffix
    . Нарушение сигнального пути FGF23/αKlotho закономерно происходит при прогрессировании ХБП и проявляется в снижении экспрессии белка αKlotho в почке и повышении FGF23 в циркуляции [7–9].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4968
    Prefix
    , основными регуляторами кальцийфосфатного метаболизма считаются РТН, кальцитриол и FGF23, биологическое действие которого осуществляется в присутствии трансмембранного белка αKlotho [2–6]. Нарушение сигнального пути FGF23/αKlotho закономерно происходит при прогрессировании ХБП и проявляется в снижении экспрессии белка αKlotho в почке и повышении FGF23 в циркуляции
    Exact
    [7–9]
    Suffix
    . Установлено, что рост концентрации FGF23 является первичным событием по отношению к РТН, существенно опережая повышение последнего [10]. Есть предположения, что повышение уровня FGF23 при ХБП возникает или а) в ответ на ретенцию Pi, связанную с нарушением его экскреции, или б) в связи со снижением экспрессии αKlotho в канальцах почки, приводящим к формированию резистентности орг
    (check this in PDF content)

  4. Start
    5114
    Prefix
    Нарушение сигнального пути FGF23/αKlotho закономерно происходит при прогрессировании ХБП и проявляется в снижении экспрессии белка αKlotho в почке и повышении FGF23 в циркуляции [7–9]. Установлено, что рост концентрации FGF23 является первичным событием по отношению к РТН, существенно опережая повышение последнего
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Есть предположения, что повышение уровня FGF23 при ХБП возникает или а) в ответ на ретенцию Pi, связанную с нарушением его экскреции, или б) в связи со снижением экспрессии αKlotho в канальцах почки, приводящим к формированию резистентности органа к воздействию FGF23 [9, 11].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5395
    Prefix
    Есть предположения, что повышение уровня FGF23 при ХБП возникает или а) в ответ на ретенцию Pi, связанную с нарушением его экскреции, или б) в связи со снижением экспрессии αKlotho в канальцах почки, приводящим к формированию резистентности органа к воздействию FGF23
    Exact
    [9, 11]
    Suffix
    . Настоящее исследование предпринято с целью проверки гипотезы о первичном снижении экспрессии белка αKlotho в почке в ответ на повреждение с последующим нарушением экскреции Pi и повышением FGF23.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5966
    Prefix
    МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Экспериментальное моделирование Исследование выполнено на взрослых самцах крыс линии SHR (питомник «Колтуши» РАН) с массой тела 190–230 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. Для создания экспериментальной дисфункции почек применяли модели 3/4 нефрэктомии (NE)
    Exact
    [12]
    Suffix
    или 5/6 NE [13, 14]. В работе было использовано три модели хронического повреждения почек, каждую из которых подразделяли в зависимости от сроков проведения эксперимента (таблица). Модели хронического повреждения почек и сроки эксперимента* Сроки воздействия Описание модели1 мес2 мес SHR, контроль n=9 [SHR(1)]n=9 [SHR(2)] SHR, нефрэктомия 3/4n=9 [3/4NE(1)]n=9 [3/4NE(2)] SHR, нефрэктомия 5/6n=
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5982
    Prefix
    Животных содержали в стандартных условиях вивария Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. Для создания экспериментальной дисфункции почек применяли модели 3/4 нефрэктомии (NE) [12] или 5/6 NE
    Exact
    [13, 14]
    Suffix
    . В работе было использовано три модели хронического повреждения почек, каждую из которых подразделяли в зависимости от сроков проведения эксперимента (таблица). Модели хронического повреждения почек и сроки эксперимента* Сроки воздействия Описание модели1 мес2 мес SHR, контроль n=9 [SHR(1)]n=9 [SHR(2)] SHR, нефрэктомия 3/4n=9 [3/4NE(1)]n=9 [3/4NE(2)] SHR, нефрэктомия 5/6n=9 [5/6NE(1)]n=9 [5/6N
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6315
    Prefix
    В работе было использовано три модели хронического повреждения почек, каждую из которых подразделяли в зависимости от сроков проведения эксперимента (таблица). Модели хронического повреждения почек и сроки эксперимента* Сроки воздействия Описание модели1 мес2 мес SHR, контроль n=9 [SHR(1)]n=9 [SHR(2)] SHR, нефрэктомия 3/4n=9
    Exact
    [3/4NE(1)]
    Suffix
    n=9 [3/4NE(2)] SHR, нефрэктомия 5/6n=9 [5/6NE(1)]n=9 [5/6NE(2)] * В скобках указано сокращенное обозначение группы, далее используемое в тексте. В ходе эксперимента животных содержали на стандартном лабораторном пищевом рационе с содержанием фосфатов 0,8% и свободном доступе к воде.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6329
    Prefix
    В работе было использовано три модели хронического повреждения почек, каждую из которых подразделяли в зависимости от сроков проведения эксперимента (таблица). Модели хронического повреждения почек и сроки эксперимента* Сроки воздействия Описание модели1 мес2 мес SHR, контроль n=9 [SHR(1)]n=9 [SHR(2)] SHR, нефрэктомия 3/4n=9 [3/4NE(1)]n=9
    Exact
    [3/4NE(2)]
    Suffix
    SHR, нефрэктомия 5/6n=9 [5/6NE(1)]n=9 [5/6NE(2)] * В скобках указано сокращенное обозначение группы, далее используемое в тексте. В ходе эксперимента животных содержали на стандартном лабораторном пищевом рационе с содержанием фосфатов 0,8% и свободном доступе к воде.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6363
    Prefix
    Модели хронического повреждения почек и сроки эксперимента* Сроки воздействия Описание модели1 мес2 мес SHR, контроль n=9 [SHR(1)]n=9 [SHR(2)] SHR, нефрэктомия 3/4n=9 [3/4NE(1)]n=9 [3/4NE(2)] SHR, нефрэктомия 5/6n=9
    Exact
    [5/6NE(1)]
    Suffix
    n=9 [5/6NE(2)] * В скобках указано сокращенное обозначение группы, далее используемое в тексте. В ходе эксперимента животных содержали на стандартном лабораторном пищевом рационе с содержанием фосфатов 0,8% и свободном доступе к воде.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6377
    Prefix
    Модели хронического повреждения почек и сроки эксперимента* Сроки воздействия Описание модели1 мес2 мес SHR, контроль n=9 [SHR(1)]n=9 [SHR(2)] SHR, нефрэктомия 3/4n=9 [3/4NE(1)]n=9 [3/4NE(2)] SHR, нефрэктомия 5/6n=9 [5/6NE(1)]n=9
    Exact
    [5/6NE(2)]
    Suffix
    * В скобках указано сокращенное обозначение группы, далее используемое в тексте. В ходе эксперимента животных содержали на стандартном лабораторном пищевом рационе с содержанием фосфатов 0,8% и свободном доступе к воде.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    16661
    Prefix
    роста фибробластов 23 (FGF23) и интактный паратиреоидный гормон (РТН) в циркуляции в группах экспериментальных животных [a – p=0,008 в сравнении с SHR(2); b – p=0,02 в сравнении с SHR(1); другие межгрупповые различия недостоверны]. отражают почечные фосфотонические эффекты, предположительно возникающие в ответ на ретенцию Pi вследствие начального снижения клубочковой фильтрации
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В соответствии с современными представлениями основным фосфотонином, начинающим противодействовать системной ретенции Pi, считается FGF23. Хорошо известно, что повышение FGF23 происходит по мере снижения функции почек, становится отчетливым при достаточно выраженной дисфункции почек (СКФ<60 мл/мин) [15–18], предшествует реакции со стороны РТН [10].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    16973
    Prefix
    В соответствии с современными представлениями основным фосфотонином, начинающим противодействовать системной ретенции Pi, считается FGF23. Хорошо известно, что повышение FGF23 происходит по мере снижения функции почек, становится отчетливым при достаточно выраженной дисфункции почек (СКФ<60 мл/мин)
    Exact
    [15–18]
    Suffix
    , предшествует реакции со стороны РТН [10]. FGF23 при прогрессировании ХБП стимулирует фосфатурию, снижая экспрессию натрий-фосфатных транспортеров, Npt2a, Npt2с в проксимальных канальцах почки.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    17019
    Prefix
    Хорошо известно, что повышение FGF23 происходит по мере снижения функции почек, становится отчетливым при достаточно выраженной дисфункции почек (СКФ<60 мл/мин) [15–18], предшествует реакции со стороны РТН
    Exact
    [10]
    Suffix
    . FGF23 при прогрессировании ХБП стимулирует фосфатурию, снижая экспрессию натрий-фосфатных транспортеров, Npt2a, Npt2с в проксимальных канальцах почки. С другой стороны – FGF23 в результате модуляции активности энзимов Cyp24a1 и Cyp27b1 приводит к системному снижению кальцитриола и, в свою очередь, к ослаблению геномного контроля РТН и повышению его концентрации в крови [7,
    (check this in PDF content)

  15. Start
    17412
    Prefix
    С другой стороны – FGF23 в результате модуляции активности энзимов Cyp24a1 и Cyp27b1 приводит к системному снижению кальцитриола и, в свою очередь, к ослаблению геномного контроля РТН и повышению его концентрации в крови
    Exact
    [7, 19]
    Suffix
    . Известно также о значительном снижении образования αKlotho (ко-рецептора FGF23, определяющего его фосфотонический эффект) в почках при выраженных стадиях ХБП [20–23]. До сих пор открытым остается вопрос о том, что именно является причиной роста концентрации FGF23 в циркуляции на ранних стадиях ХБП.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    17586
    Prefix
    стороны – FGF23 в результате модуляции активности энзимов Cyp24a1 и Cyp27b1 приводит к системному снижению кальцитриола и, в свою очередь, к ослаблению геномного контроля РТН и повышению его концентрации в крови [7, 19]. Известно также о значительном снижении образования αKlotho (ко-рецептора FGF23, определяющего его фосфотонический эффект) в почках при выраженных стадиях ХБП
    Exact
    [20–23]
    Suffix
    . До сих пор открытым остается вопрос о том, что именно является причиной роста концентрации FGF23 в циркуляции на ранних стадиях ХБП. Существуют две основные (но не единственные) гипотезы: а) причиной увеличения образования FGF23 является первичная ретенция фосфатов при снижении количества функционирующих нефронов; б) рост FGF23 связан с развитием резистентности по
    (check this in PDF content)

  17. Start
    18955
    Prefix
    моделях NE, однако интересно, что нам удалось документировать достоверное снижение αKlotho даже у ложнооперированных животных, у которых фактором повреждения почек на протяжении 2 мес была только системная артериальная гипертензия [группа SHR(2) vs SHR(1)]. Подобные данные могут указывать на αKlotho как на маркер ренального повреждения и фактор, связанный с его прогрессированием
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Полученные данные определенно указывают на первичность изменений экспрессии протеина αKlotho, однако не подтверждают гипотезу о причинно-следственной связи между снижением αKlotho и последующим ростом FGF23, как результата формирования резистентности почки к действию последнего.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    19763
    Prefix
    αKlotho (продукт реакции коричневого цвета) в почке в контрольных и экспериментальных группах: A – SHR, 1 мес; Б – SHR, ¾ нефрэктомия, 1 мес; В – SHR, 5/6 нефрэктомия, 1 мес; Г – SHR, 2 мес; Д – SHR, ¾ нефрэктомия, 2 мес; Е – SHR, 5/6 нефрэктомия, 2 мес (ув. х40). Результаты представляемого исследования в целом подтвердили другие наблюдения о снижении αKlotho в почке при ее повреждении
    Exact
    [20, 23, 24]
    Suffix
    и впервые указали на возможность редукции αKlotho на самых ранних стадиях ХБП в эксперименте. В отличие от результатов других исследований полученные данные также позволили сопоставить динамику αKlotho, FGF23 и РТН.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    20019
    Prefix
    Результаты представляемого исследования в целом подтвердили другие наблюдения о снижении αKlotho в почке при ее повреждении [20, 23, 24] и впервые указали на возможность редукции αKlotho на самых ранних стадиях ХБП в эксперименте. В отличие от результатов других исследований полученные данные также позволили сопоставить динамику αKlotho, FGF23 и РТН. Ранее M.S. Moe и соавт.
    Exact
    [24]
    Suffix
    получили данные о повышении системной концентрации FGF23 и снижении экспрессии мРНК αKlotho в почках при хроническом повреждении, но дизайн исследования не позволял определить, какое из событий происходило первым.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    20272
    Prefix
    Moe и соавт. [24] получили данные о повышении системной концентрации FGF23 и снижении экспрессии мРНК αKlotho в почках при хроническом повреждении, но дизайн исследования не позволял определить, какое из событий происходило первым. Недавно, D. Spichtig и соавт.
    Exact
    [25]
    Suffix
    опубликовали данные о росте концентрации FGF23 параллельно с ростом концентрации РТН, предшествовавшем достоверному снижению экспрессии мРНК αKlotho в почке. В цитируемых работах специфической моделью хронического повреждения были крысы линии Cy/+ с кистозными изменениями почек, а вопрос о сопоставимости применяемых разными авторами моделей ХБП остается открытым.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    21888
    Prefix
    Следует предполагать возможность существования иных, пока малоизвестных механизмов регуляции обмена Рi на ранних стадиях хронической дисфункции почек. Кандидатом на роль первичных фосфотонических факторов, определяющих развитие фосфатурии в эксперименте и клинике, может быть система PHEX-DMP1-MEPE
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Известно, что ее регулирующие факторы, в частности пептиды ASARM, образующиеся в результате протеолиза МЕРЕ, обладают и самостоятельными, и опосредованными увеличением FGF23 фосфатурическими эффектами.
    (check this in PDF content)