The 33 reference contexts in paper V. Dobronravov A., E. Bogdanova O., В. Добронравов А., Е. Богданова О. (2014) “Патогенез нарушений обмена фосфатов при хронической болезни почек: все ли так ясно, как кажется? // Pathogenesis of phosphate exchange disorders in CKD: is all as clear as seems to be?” / spz:neicon:nefr:y:2014:i:2:p:42-46

  1. Start
    2165
    Prefix
    (ХБП) приводит к дисбалансу гормональной регуляции кальцийфосфатного метаболизма и развитию минеральных и костных нарушений (МКН–ХБП): гиперфосфатемии, кальцификации сосудов и аорты, вторичному гиперпаратиреозу. Неорганический фосфат (Pi) является существенным компонентом клеточного метаболизма, а его ретенция отчетливо связана с увеличением рисков смерти в популяции
    Exact
    [1–3]
    Suffix
    . Экспериментальные и клинические модели снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) получили широкое распространение в изучении системных нарушений баланса Pi, поскольку почка представляет собой главные выходные «ворота» для Pi.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    2671
    Prefix
    В «классических» представлениях основными регуляторами фосфатного гомеостаза считали кальцитриол (1,25(OH)2D3) и паратиреоидный гормон (PTH), а ретенцию Pi при снижении СКФ – пусковым механизмом развития и прогрессирования минеральных нарушений
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . В соответствии с этим предполагали, что первичными стимулами, связанными с нарушением обмена Pi, являются: снижение продукции 1,25(OH)2D3, увеличение концентрации Pi и развитие гипокальциемии.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3272
    Prefix
    Последующее событие – развитие вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) – объясняли стимуляцией секреции PTH в результате гипокальциемии и активации кальций-чувствительных рецепторов (CaSR) в паращитовидных железах (ПЩЖ), ослаблением геномного контроля продукции PTH из-за дефицита образования кальцитриола в скомпрометированной почке, а также прямым воздействием Pi на ПЩЖ
    Exact
    [6, 7]
    Suffix
    . Вместе с тем, целый ряд существенных противоречий не вполне укладываются в классические представления о патогенезе нарушений обмена Pi и не позволяют логически объяснить его последовательность в модели дисфункции почек.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3623
    Prefix
    Вместе с тем, целый ряд существенных противоречий не вполне укладываются в классические представления о патогенезе нарушений обмена Pi и не позволяют логически объяснить его последовательность в модели дисфункции почек. Так, повышение PTH опережает развитие повышения концентрации Pi в циркуляции по мере снижения СКФ
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Кроме того, убедительно показано, что концентрации Pi и кальция в циркуляции остается в нормальных пределах, вплоть до существенного снижения СКФ [2, 8]. Также хорошо известно, что снижение уровня кальцитриола, продуцируемого тубулярным эпителием, наблюдается в отсутствие грубых морфологических изменений канальцев почки и, следовательно, имеет «функциональный» характер.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    3780
    Prefix
    Так, повышение PTH опережает развитие повышения концентрации Pi в циркуляции по мере снижения СКФ [1]. Кроме того, убедительно показано, что концентрации Pi и кальция в циркуляции остается в нормальных пределах, вплоть до существенного снижения СКФ
    Exact
    [2, 8]
    Suffix
    . Также хорошо известно, что снижение уровня кальцитриола, продуцируемого тубулярным эпителием, наблюдается в отсутствие грубых морфологических изменений канальцев почки и, следовательно, имеет «функциональный» характер.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4303
    Prefix
    Снижение кальцитриола в циркуляции также трудно объяснить в случаях уже имеющегося повышения PTH, так как последний увеличивает образование кальцитриола в результате повышения активности 25(OH)D3-1-альфа-гидроксилазы (Cyp27b1)
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Коррекция представлений о последствиях нарушения выделения Pi почками в первую очередь была связана с открытием новых фосфатрегулирующих факторов – фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и белка αKlotho [10–12].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4528
    Prefix
    Коррекция представлений о последствиях нарушения выделения Pi почками в первую очередь была связана с открытием новых фосфатрегулирующих факторов – фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и белка αKlotho
    Exact
    [10–12]
    Suffix
    . FGF23 преимущественно синтезируется клетками кости, является фосфотонином и его действие направлено на поддержание минерального метаболизма. С одной стороны, FGF23 стимулирует фосфатурию, регулируя экспрессию натрий-фосфатных транспортеров типа IIа и IIс (NPT2a, NPT2c) в проксимальном отделе нефрона, с другой – модулирует активность ферментов Cyp24a1 и Cyp27b1, приводя к усилению
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5111
    Prefix
    , регулируя экспрессию натрий-фосфатных транспортеров типа IIа и IIс (NPT2a, NPT2c) в проксимальном отделе нефрона, с другой – модулирует активность ферментов Cyp24a1 и Cyp27b1, приводя к усилению катаболизма и снижению анаболизма 1,25(OH)2D, ослаблению геномного контроля PTH. Эти эффекты биологического действия FGF23 стали считать основными в патогенезе ВГПТ при ХБП
    Exact
    [13, 14]
    Suffix
    . Органы-мишени для FGF23 определяются ко-экспрессией на мембране клеток его рецептора (FGFR) и ко-рецептора – трансмембранного белка αKlotho, способного связываться с FGFR и С-концевым участком FGF23, что приводит к конвертации канонических FGFR в высокоаффинные специфические [15, 16].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5413
    Prefix
    Органы-мишени для FGF23 определяются ко-экспрессией на мембране клеток его рецептора (FGFR) и ко-рецептора – трансмембранного белка αKlotho, способного связываться с FGFR и С-концевым участком FGF23, что приводит к конвертации канонических FGFR в высокоаффинные специфические
    Exact
    [15, 16]
    Suffix
    . Как известно, существуют две формы αKlotho, являющиеся результатом альтернативного сплайсинга – трансмембранная (130 кДа) и секретируемая (80 кДа). В циркуляции обнаруживается и третья изоформа αKlotho, являющаяся результатом протеолитического процессинга трансмембранной изоформы. αKlotho представляет собой альфа-глюкозидазу и участвует в FGF23независимой регуляции минераль
    (check this in PDF content)

  10. Start
    5994
    Prefix
    и третья изоформа αKlotho, являющаяся результатом протеолитического процессинга трансмембранной изоформы. αKlotho представляет собой альфа-глюкозидазу и участвует в FGF23независимой регуляции минерального метаболизма, благодаря способности модифицировать углеводный компонент некоторых ионных каналов (TRPV5, ROMK, Npt2a), влияя на их стабильность в клеточной мембране
    Exact
    [17]
    Suffix
    . αKlotho – ко-рецептор FGF23, критичен для реализации биологического действия FGF23, но также обладает рядом собственных свойств, независимых от FGF23. Известно, что αKlotho может независимо от FGF23 модулировать секрецию PTH: косвенно – через тубулярную реабсорбцию Са и CaSR [18] и прямо – через воздействие на Na+/K+ATФ-азную активность в ПЩЖ [19].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6294
    Prefix
    ионных каналов (TRPV5, ROMK, Npt2a), влияя на их стабильность в клеточной мембране [17]. αKlotho – ко-рецептор FGF23, критичен для реализации биологического действия FGF23, но также обладает рядом собственных свойств, независимых от FGF23. Известно, что αKlotho может независимо от FGF23 модулировать секрецию PTH: косвенно – через тубулярную реабсорбцию Са и CaSR
    Exact
    [18]
    Suffix
    и прямо – через воздействие на Na+/K+ATФ-азную активность в ПЩЖ [19]. Последний механизм, в отличие от прямого эффекта FGF23 на ПЩЖ, приводит к увеличению синтеза PTH. Например, у мышей с отсутствием αKlotho Na+/ K+-ATФазе-зависимой стимуляции PTH низким содержанием внеклеточного Ca практически не происходит в отличие от животных с нормальным уровнем αKlo
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6368
    Prefix
    Известно, что αKlotho может независимо от FGF23 модулировать секрецию PTH: косвенно – через тубулярную реабсорбцию Са и CaSR [18] и прямо – через воздействие на Na+/K+ATФ-азную активность в ПЩЖ
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Последний механизм, в отличие от прямого эффекта FGF23 на ПЩЖ, приводит к увеличению синтеза PTH. Например, у мышей с отсутствием αKlotho Na+/ K+-ATФазе-зависимой стимуляции PTH низким содержанием внеклеточного Ca практически не происходит в отличие от животных с нормальным уровнем αKlotho [20].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6697
    Prefix
    Например, у мышей с отсутствием αKlotho Na+/ K+-ATФазе-зависимой стимуляции PTH низким содержанием внеклеточного Ca практически не происходит в отличие от животных с нормальным уровнем αKlotho
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Установлено, что αKlotho оказывает независимое подавляющее действие на основной транспортер фосфатов в проксимальных канальцах [21]. В целом, αKlotho представляет собой не только ко-рецептор для реализации биологического эффекта FGF23 в органах-мишенях, но также дополнительный механизм его контррегуляции.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    6835
    Prefix
    Например, у мышей с отсутствием αKlotho Na+/ K+-ATФазе-зависимой стимуляции PTH низким содержанием внеклеточного Ca практически не происходит в отличие от животных с нормальным уровнем αKlotho [20]. Установлено, что αKlotho оказывает независимое подавляющее действие на основной транспортер фосфатов в проксимальных канальцах
    Exact
    [21]
    Suffix
    . В целом, αKlotho представляет собой не только ко-рецептор для реализации биологического эффекта FGF23 в органах-мишенях, но также дополнительный механизм его контррегуляции. Таким образом, современные представления о механизмах, связанных с дисрегуляцией обмена фосфатов при ХБП, носят явный «FGFцентрический» характер.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7536
    Prefix
    Однако следует отметить, что эти представления основаны, главным образом, на данных, полученных при анализе экспериментальных и клинических моделей развернутых стадий дисфункции почек (СКФ<60 мл/мин), для которых, помимо типичных изменений кальцийфосфатного обмена, характерно повышение FGF23 и РТН, снижение αKlotho и кальцитриола
    Exact
    [22–27]
    Suffix
    . Следует отметить, что изменения в системе FGF-23/Klotho имеют ряд важных почечных и системных последствий. Высокий уровень FGF23 связан с прогрессированием ХБП [28, 29] и смертностью больных на диализе [30].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    7716
    Prefix
    клинических моделей развернутых стадий дисфункции почек (СКФ<60 мл/мин), для которых, помимо типичных изменений кальцийфосфатного обмена, характерно повышение FGF23 и РТН, снижение αKlotho и кальцитриола [22–27]. Следует отметить, что изменения в системе FGF-23/Klotho имеют ряд важных почечных и системных последствий. Высокий уровень FGF23 связан с прогрессированием ХБП
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    и смертностью больных на диализе [30]. Последнее, вероятно, обусловлено связью FGF23 с кардиоваскулярными изменениями: нарушениями функции эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофией миокарда, сосудистой кальцификацией [31–36].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    7763
    Prefix
    Следует отметить, что изменения в системе FGF-23/Klotho имеют ряд важных почечных и системных последствий. Высокий уровень FGF23 связан с прогрессированием ХБП [28, 29] и смертностью больных на диализе
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Последнее, вероятно, обусловлено связью FGF23 с кардиоваскулярными изменениями: нарушениями функции эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофией миокарда, сосудистой кальцификацией [31–36].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    7966
    Prefix
    Последнее, вероятно, обусловлено связью FGF23 с кардиоваскулярными изменениями: нарушениями функции эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофией миокарда, сосудистой кальцификацией
    Exact
    [31–36]
    Suffix
    . Klotho также, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции [37, 38]. Очевидно, что патогенез нарушений обмена фосфата при ХБП не сводится только к развитию вторичного гиперпаратиреоза.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    8064
    Prefix
    Последнее, вероятно, обусловлено связью FGF23 с кардиоваскулярными изменениями: нарушениями функции эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофией миокарда, сосудистой кальцификацией [31–36]. Klotho также, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции
    Exact
    [37, 38]
    Suffix
    . Очевидно, что патогенез нарушений обмена фосфата при ХБП не сводится только к развитию вторичного гиперпаратиреоза. Ответ со стороны FGF23 предшествует увеличению продукции и секреции РТН, однако оба события происходят при СКФ<60 мл/мин [11].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    8325
    Prefix
    Очевидно, что патогенез нарушений обмена фосфата при ХБП не сводится только к развитию вторичного гиперпаратиреоза. Ответ со стороны FGF23 предшествует увеличению продукции и секреции РТН, однако оба события происходят при СКФ<60 мл/мин
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Следовательно, изолированные изменения FGF23 и/или Klotho могут иметь существенное клиническое значение, особенно на ранних стадиях повреждения почек. Вместе с тем, до последнего времени не были детально изучены взаимоотношения FGF23 и Klotho в период формирования системного дисбаланса фосфатов (Pi) при начальном снижении СКФ, понимание которых необходимо для оп
    (check this in PDF content)

  21. Start
    9572
    Prefix
    В пользу последней версии свидетельствуют недавно полученные данные о линейном снижении циркулирующей и почечной формы Klotho, начиная с ХБП 1 стадии, существенно опережающим повышение FGF23
    Exact
    [23, 39]
    Suffix
    . Также остается не вполне ясным, есть ли причинно-следственная связь между активацией FGF23 и фосфатурией? A priori считается, что система Klotho/FGF23 определяет увеличение мочевой экскреции фосфатов, тем самым, поддерживая нормальный уровень фосфатемии в условиях снижения СКФ.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    10060
    Prefix
    A priori считается, что система Klotho/FGF23 определяет увеличение мочевой экскреции фосфатов, тем самым, поддерживая нормальный уровень фосфатемии в условиях снижения СКФ. Вместе с тем, в ряде представленных на эту тему публикаций анализ ассоциаций между мочевой экскрецией Pi, Klotho и FGF23 при СКФ>60 мл/мин исследователи обошли стороной
    Exact
    [22, 23, 40–42]
    Suffix
    . Отчетливое повышение FGF23 выявляется при СКФ<60 мл/мин [22, 23], в то время как экскретируемая фракция Pi в моче при ХБП постоянно увеличивается, начиная с СКФ<120 мл/ мин (неопубликованные данные авторов).
    (check this in PDF content)

  23. Start
    10134
    Prefix
    Вместе с тем, в ряде представленных на эту тему публикаций анализ ассоциаций между мочевой экскрецией Pi, Klotho и FGF23 при СКФ>60 мл/мин исследователи обошли стороной [22, 23, 40–42]. Отчетливое повышение FGF23 выявляется при СКФ<60 мл/мин
    Exact
    [22, 23]
    Suffix
    , в то время как экскретируемая фракция Pi в моче при ХБП постоянно увеличивается, начиная с СКФ<120 мл/ мин (неопубликованные данные авторов). В одной из недавних работ также показано, что у больных с ХБП С1-С3 стадий уровень фракционной экскреции Pi продолжает увеличиваться по мере снижения СКФ при достоверном снижении мРНК αKlotho в почке, начиная от ХБП С2, несмотря н
    (check this in PDF content)

  24. Start
    10585
    Prefix
    В одной из недавних работ также показано, что у больных с ХБП С1-С3 стадий уровень фракционной экскреции Pi продолжает увеличиваться по мере снижения СКФ при достоверном снижении мРНК αKlotho в почке, начиная от ХБП С2, несмотря на отсутствие достоверных различий в уровне FGF23
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Кроме того, имеющиеся к настоящему времени данные позволяют предполагать, что FGF23 сам по себе не является острофазовым фосфотонином, а действует как стратегический регулятор стойкопозитивного баланса Pi [43].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    10798
    Prefix
    Кроме того, имеющиеся к настоящему времени данные позволяют предполагать, что FGF23 сам по себе не является острофазовым фосфотонином, а действует как стратегический регулятор стойкопозитивного баланса Pi
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Подобные доводы ставят под сомнение существенную роль почечных эффектов FGF23 и αKlotho в поддержании нейтрального баланса Pi на ранних стадиях ХБП. Вопрос о том, какими механизмами определяется начальное снижение реабсорбции Pi и увеличение его экскреции остается открытым и требует проведения дополнительных исследований.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    12022
    Prefix
    В результате увеличение концентрации в первичной моче, транспорта и внутриклеточного содержания Pi может приводить к модуляции Cyp24a1 и Cyp27b1, снижению образования кальцитриола и соответствующим нисходящим сигналам
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Внутриклеточный Pi может также модулировать VDR- и STAT-опосредованные геномные эффекты [44]. К последним относится снижение экспрессии гена αKlotho и образования натрий-фосфатных ко-транспортеров в тубулярном эпителии почки [45, 46].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    12121
    Prefix
    В результате увеличение концентрации в первичной моче, транспорта и внутриклеточного содержания Pi может приводить к модуляции Cyp24a1 и Cyp27b1, снижению образования кальцитриола и соответствующим нисходящим сигналам [5]. Внутриклеточный Pi может также модулировать VDR- и STAT-опосредованные геномные эффекты
    Exact
    [44]
    Suffix
    . К последним относится снижение экспрессии гена αKlotho и образования натрий-фосфатных ко-транспортеров в тубулярном эпителии почки [45, 46]. Кроме того, кальцитриол является регулятором еще одной группы факторов регуляции обмена Pi, центральное место среди которых занимает PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked) – цинк-металлоэндопептидаза, ре
    (check this in PDF content)

  28. Start
    12268
    Prefix
    Внутриклеточный Pi может также модулировать VDR- и STAT-опосредованные геномные эффекты [44]. К последним относится снижение экспрессии гена αKlotho и образования натрий-фосфатных ко-транспортеров в тубулярном эпителии почки
    Exact
    [45, 46]
    Suffix
    . Кроме того, кальцитриол является регулятором еще одной группы факторов регуляции обмена Pi, центральное место среди которых занимает PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked) – цинк-металлоэндопептидаза, результатом инактивации которой является повышение FGF23 [47].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    12578
    Prefix
    Кроме того, кальцитриол является регулятором еще одной группы факторов регуляции обмена Pi, центральное место среди которых занимает PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked) – цинк-металлоэндопептидаза, результатом инактивации которой является повышение FGF23
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Некоторые компоненты этой системы, филогенетически более древней, чем FGF23, могут быть кандидатами на роль первичных фосфотонических факторов, определяющих развитие фосфатурии в ответ на задержку Pi в эксперименте и клинике [48].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    12816
    Prefix
    Некоторые компоненты этой системы, филогенетически более древней, чем FGF23, могут быть кандидатами на роль первичных фосфотонических факторов, определяющих развитие фосфатурии в ответ на задержку Pi в эксперименте и клинике
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Субстратами/лигандами PHEX являются DMP1 (dentin matrix protein -1) и MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein с последовательностью ASARM). Интересно, что регулирующие факторы, в частности пептиды ASARM (аn acidic, serine- and aspartic acid-rich motif), образующиеся в результате протеолиза МЕРЕ, обладают и самостоятельным, и опосредованным увеличениями FGF23 фосфатурическим
    (check this in PDF content)

  31. Start
    13531
    Prefix
    В свою очередь, МЕРЕ, как и ген αKlotho, регулируется кальцитриолом – снижение последнего приводит к увеличению образования МЕРЕ. Подтверждение роли этих взаимодействий in vivo может привести к новой ревизии представлений о формировании нарушений фосфатного метаболизма при ХБП
    Exact
    [48, 49]
    Suffix
    . Наконец, вероятно, что оперативная и стратегическая регуляция почечной экскреции Pi на ранних стадиях ХБП осуществляется и другими транспортными системами. Одним из недавно идентифицированных транспортеров Pi в проксимальном эпителии является PiT-2, член семейства гена SLC20 [50].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    13888
    Prefix
    Наконец, вероятно, что оперативная и стратегическая регуляция почечной экскреции Pi на ранних стадиях ХБП осуществляется и другими транспортными системами. Одним из недавно идентифицированных транспортеров Pi в проксимальном эпителии является PiT-2, член семейства гена SLC20
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Таким образом, несмотря на существенный прогресс, который привнесло открытие FGF23 и Klotho в знания о развитии и прогрессировании нарушений фосфатного обмена при хроническом повреждении почек, многие вопросы остаются открытыми.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    14541
    Prefix
    , становится очевидным, что FGF23 и Klotho играют важную роль в прогрессировании МКН–ХБП, однако их роль в инициальных механизмах и взаимодействиях с другими фосфатрегулирующими системами, направленными на поддержание нейтрального баланса Pi, нуждается в пересмотре. На страницах этого выпуска журнала представлено оригинальное исследование, которое касается обсуждаемых парадигм
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Представленные данные, как и ряд других, открывают перспективы для новых исследований, которые могут привести к пересмотру текущих представлений о первичных механизмах, связанных с начальными этапами формирования дисбаланса фосфатов при ХБП.
    (check this in PDF content)